Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современный взгляд на патогенез хронического панкреатита 10-34
1.2. Современный взгляд на цитокиновый статус 34-47
Глава 2. Общие сведения о больных и методах обследования
2.1. Общая характеристика больных 48-49
2.2 Методы обследования больных 49-53
Глава 3. Клиническая характеристика больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарной этиологии
3.1. Особенности клинических проявлений хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии у больных, госпитализируемых в гастроэнтерологический стационар 54-64
3.2. Клинические примеры 64-78
Глава 4. Прогностическое значение определение уровней цитокинов с различными функциональными свойствами для оценки тяжести обострения хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии, а также на фоне лечения 79-93
Глава 5. Прогностическое значение определения уровней ферритина как возможного маркёра выраженности воспаления в различные сроки течения хронического панкреатита (в период обострения, на фоне проведённой терапии) 94-98
Обсуждение 99-102
Заключение 103 -105
- Современный взгляд на цитокиновый статус
- Методы обследования больных
- Особенности клинических проявлений хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии у больных, госпитализируемых в гастроэнтерологический стационар
- Прогностическое значение определения уровней ферритина как возможного маркёра выраженности воспаления в различные сроки течения хронического панкреатита (в период обострения, на фоне проведённой терапии)
Современный взгляд на цитокиновый статус
Несмотря на многообразие причин хронического рецидивирующего панкреатита, его патогенез сводится к повышению давления в протоковой системе поджелудочной железы, рефлюксу в вирсунгов проток желчи и (или) дуоденального содержимого [120]. В результате происходит внутриорганная активация ферментов с проникновением их из протока в ткань поджелудочной железы и развитием ее аутолиза [18,22,48]. Необходимым условием этого процесса является "поломка" механизмов самозащиты поджелудочной железы (продукция слизи протоковыми клетками, их "паркетообразное" расположение, дефицит внутритканевых ингибиторов протеаз), так как на неповрежденную ткань ферменты не действуют [28, 43]. При некрозе ацинарных клеток синтезированные в них ферменты в избытке поступают в кровь, активируют кининовую систему, фагоцитоз, систему комплемента, способствуют выбросу медиаторов тучными клетками (гистамина, серотонина), нарушают равновесие между коагуляцией и фибринолизом, микроциркуляцию, морфофункциональные свойства эритроцитов [11]. Активируется перекисное окисление липидов, накапливаются его продукты, происходит депрессия антиоксидантной защиты, что, в свою очередь, способствует усугублению ферментно-ингибиторного дисбаланса (ФИД), включаясь в порочный круг патогенеза панкреатита [50]. В развитии и течении хронического панкреатита существенная роль принадлежит функциональной активности иммунной системы, реализуемой Т- и В лимфоцитами, в частности цитокинам-медиаторам, осуществляющим межклеточные взаимодействия [45,85].
Провоспалительными цитокинами являются интерлейкины (ИЛ) 1,6, 8, ТНФ (тумор-некротизирующий фактор), фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ). Их антагонисты, т. е. противовоспалительные медиаторы: интерлейкин 4, 10, антагонист рецепторов интерлейкина 1 и др. При дисбалансе про- и антивоспалительных медиаторов в сторону первых воспаление, в т. ч. при панкреатите, усиливается [81]. Этот дисбаланс увеличивает риск осложнений панкреатита, т. к. медиаторы воспаления оказывают и местные, и системные эффекты [29]. Определение сывороточного уровня ИЛ-6 в первые 24 ч. после дебюта панкреатита имеет большое значение для прогноза летальности. При раннем повышении концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови с высокой степенью достоверности можно прогнозировать мультиорганную дисфункцию [61]. ИЛ-6 и ИЛ-8 могут быть отнесены к группе вторичных цитокинов, т. к. их секреция контролируется первичными медиаторами воспаления, к которым относятся ИЛ-1 и ТНФ-а. Длительное их присутствие в системной циркуляции при панкреатите ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом. Все экспериментальные модели панкреатита свидетельствуют о тесной ассоциации ТНФ-а и ИЛ-1 с местной и системной тканевой деструкцией.
Основными их органами-мишенями являются гипоталамус, печень, костный мозг. Кроме того, прямо действуя на жировую ткань и мышцы, провоспалительные цитокины способствуют мобилизации из них, соответственно, жирных кислот и аминокислот. А также обуславливают выход нейтрофилов из сосудистого- русла и костномозгового депо, через зависимое от этих цитокинов повышение в крови глюкокортикоидов и адреналина. Одновременно ИЛ-1 и ФНО потенцируют секрецию ИЛ-6 в макрофагах и некоторых других «воспалительных» клетках. Далее провоспалительные цитокины запускают секрецию острофазных белков в печени, например, С-реактивного белка. Действие острофазных белков направлено не только на укрепление барьерных функций очага воспаления, но и на предотвращение системных осложнений, связанных с действием флогогенных факторов во внутрисосудистой среде.
При хроническом панкреатите первостепенное значение приобретают не системные воспалительные эффекты, а местные процессы. Деструкция панкреатической ткани ведет к изменению ее антигенных свойств, что служит триггерным механизмом запуска иммунных процессов. Следует подчеркнуть, что данные процессы нельзя отнести к аутоиммунным, так как мишенью иммунного ответа служат первично измененные в антигенном отношении ткани [116].
Фиброгенез в значительной степени обусловлен активацией звездчатых панкреатических клеток [136]. Данная субпопуляция резидентных тканевых макрофагов синтезирует и секретирует трансформирующий фактор роста ТФР-(Х, который, в свою очередь, стимулирует синтез коллагена и фибронектина миофибробластами.
Несколько обособленное место в цепи взаимодействия медиаторов воспаления занимает ФАТ-фактор активации тромбоцитов [39]. Помимо индукции дегрануляции тромбоцитов и лейкоцитов он обладает выраженным вазодилатирующим эффектом, который в значительной мере обусловливает дисфункцию местного и системного кровообращения, ведущую к коллапсу и усугубляющую мультиорганную недостаточность.
Методы обследования больных
Для решения поставленных задач нами было обследовано 163 больных хроническим панкреатитом (ХП), 101 мужчина и 62 женщины без сопутствующих заболеваний в возрасте от 30 до 65 лет, средний возраст составил 47±5.6 лет. Из них 87 (53,4%) больных с хроническим алкогольным панкреатитом: 77 (88,5%) мужчин и 10 (11,5%) женщин; 76 (46,6%) больных хроническим билиарным панкреатитом, среди которых 62 (81,6%) женщины и 14 (18,4%) мужчин.
Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, из них 11 мужчин, 9 женщин, в возрасте 25-39 лет, средний возраст- 32,3±5,7 лет.
Минимальная продолжительность злоупотребления алкоголем к моменту появления первых симптомов - 2 года, максимальная - 30 лет. Отмечалось два варианта начальных проявлений хронического алкогольного панкреатита. У части больных в большинстве случаев (54 больных - 62%) наблюдалось внезапное начало в виде резких, интенсивных болей в верхней половине живота, рвоты.
У остальных больных (33 больных - 38%) на протяжении нескольких лет на фоне злоупотребления алкоголем отмечались тупые боли в эпигастральной области, диспептические расстройства, которые предшествовали первому приступу. На этой стадии заболевания больные обычно не обращались за медицинской помощью.
Характерной особенностью алкогольного панкреатита является высокая частота осложнений, в нашем исследовании до 51,2 % (43 больных). Для решения поставленных задач по определению клинико-диагностического значения содержания интерлеикинов в сыворотке крови у больных хроническим панкреатитом алкогольной и билиарной этиологии в работе были использованы следующие методы.
Клиническое обследование включало детальный расспрос больных для выяснения жалоб: данных анамнеза настоящего заболевания: о ранее имевшихся симптомах и признаках хронического панкреатита, о частоте предыдущих обострений, о количестве госпитализаций в стационар по поводу обострения настоящего заболевания; данных анамнеза жизни: о продолжительности, количестве и виде потребляемого алкоголя, данных наследственности: наличие у родственников желчно-каменной болезни, сахарного диабета, кист поджелудочной железы; данных физикального осмотра; данных лабораторных методов исследования: общий анализ крови, общий анализ кала, анализ мочи на диастазу, сахар суточной мочи, биохимический анализ крови; данных инструментальных методов обследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, эзофагогастродуоденоскопия, при необходимости проведение компьютерная томография органов брюшной полости.
Интерлейкины ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-у и ФНО-ос, а также ферритин в сыворотке крови определялись иммуноферментным методом с использованием тест-систем ТОО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург). Определение цитокинов и ферритина производили до начала лечения и после лечения (цитокины исследовались в лаборатории ЦНИИГ к. м. н. Т.И. Серовой).
Твердофазный иммуноферментный метод: при данном методе применяется пероксидаза хрена в качестве индикаторного фермента. Один тип антител иммобилизуется на внутренних поверхностях ячеек планшетов для микротитрования. Другой тип моноклональных антител к независимому эпитопу молекулы интерлейкина находятся в наборе в виде коньюгата с биотином. Индикаторным компонентом является коньюгат пероксидазы хрена со стрептавидином, имеющим очень высокое сродство к биотину. После инкубации и промывок в ячейки вносят коньюгат пероксидазы со стрептавидином, вновь инкубируют, промывают, вносят субстрат и измеряют активность связанной пероксидазы с использованием автоматического фотометра для микропланшетов.
Диагноз хронического алкогольного панкреатита устанавливался на основании: жалоб: выраженные боли различной локализации, чаще в эпигастрии и левом подреберье, рвота, снижение веса, выраженное нарушение стула: диарея, чередование запоров с поносами. данных анамнеза настоящего заболевания: о ранее имевшихся симптомах и признаках хронического панкреатита, о частоте предыдущих обострений, о связи обострений с злоупотреблением алкоголя, о количестве госпитализаций в стационар по поводу обострения настоящего заболевания, о длительности заболевания, об операциях по поводу основного заболевания, его осложнений. данных анамнеза жизни: о продолжительности, количестве и виде потребляемого алкоголя, данных наследственности: наличие у родственников хронического панкреатита, сахарного диабета, кист поджелудочной железы, и т. д.. данных физикального осмотра: дефицит массы тела, наличие болезненности при пальпации в эпигастрии, левом подреберье. данных лабораторных методов исследования: в общем анализе крови: повышение лейкоцитов, ускорение скорости оседания эритроцитов; в биохимическом анализе крови: повышение цифр амилазы, липазы, глюкозы. В анализе мочи на диастазу - повышение диастазы. данных инструментальных методов исследования: по ультразвуковому исследованию органов брюшной полости Г671: увеличение в размерах поджелудочной железы: головки, тела либо хвоста, изменение формы железы; расширение, нечеткость контуров главного панкреатического протока, наличия в нём кальцинатов, наличие кальцинатов, кист, псевдокист, кальцификатов в ткани поджелудочной железы, выраженное повышение эхогенности ткани железы, её неоднородность. По рентгенологическим данным верхних отделов желудочно-кишечного тракта: косвенные признаки увеличения головки поджелудочной железы: оттеснение большой кривизны тела желудка, инверсия петли 12-п кишки; у части больных данные компьютерной томографии органов брюшной полости: увеличение в размерах головки, тела или хвоста поджелудочной железы, наличие кальцинатов, кальцификатов в ткани, в главном панкреатическом протоке, наличие кист, псевдокист железы.
Особенности клинических проявлений хронического панкреатита алкогольной и билиарной этиологии у больных, госпитализируемых в гастроэнтерологический стационар
Ниже представлены 4 наглядных клинических примера больных с хроническим алкогольным и билиарным панкреатитами.
Больной Васин Р.А., 1967 г.р., № ИБ 622, поступивший в отделение патологии поджелудочной железы 28.01.2003 года.
Диагноз: хронический панкреатит, псевдотуморозная форма, алкогольной этиологии; псевдокиста поджелудочной железы, кальциноз поджелудочной железы; сахарный диабет средней степени тяжести.
Больной предъявлял жалобы на ноющие боли в правом подреберье, иррадиирующие в поясницу, правую лопатку, возникающие через 15-20 мин. после еды, а также в ночное время (в 5-6 ч. утра). А также похудание за 1 год на 20 кг.
Из анамнеза настоящего заболевания известно, что 9 лет назад впервые возникла острая, резкая боль в верхней половине живота, многократная рвота. По СМП был доставлен в хирургическое отделение ГКБ №23 с диагнозом острый панкреатит. Данному приступу предшествовало злоупотребление алкоголем. Проводилась консервативная терапия. После выписки из стационара боли не беспокоили в течение года. Через год приступ повторился- госпитализирован по СМП в ГКБ №23 с диагнозом: обострение хронического панкреатита . Частота повторных госпитализаций в стационары в среднем 1 раз в 2 года. Последняя госпитализация в ГКБ № 68 в марте 2002 г. с диагнозом: Сахарный диабет инсулинозависимый, средней степени тяжести, впервые выявленный. Хронический панкреатит в стадии обострения. Постоянно получает инсулин базал подкожно 12 ед. утром, 10 ед.вечером + инсулин актропид 6 ед. утром, 6 ед. в обед, 6 ед. вечером. Настоящее ухудшение состояния в течении последних 2 месяцев, когда стали беспокоить постоянные ноющие боли, порой интенсивные, в правом подреберье, иррадиирующие в поясницу, правую лопатку, через 20 мин. после еды и в 5-6 ч. утра, полностью не купирующиеся приемом анальгетиков.
Анамнез жизни: Родился в Москве. Трудовой анамнез - работает программистом. Наследственность - не отягощена. Перенесенные заболевания: ОРВИ в детском возрасте, дизентерия, пневмония. Операции: не было. Диетанамнез: диету соблюдает. Аллергические реакции: нет. Вредные привычки: курит по 1 пачке сигарет в день; в студенческие годы: злоупотреблял алкоголем: водкой, вином в течении 5-6 лет. Точное количество алкоголя указать не может. В настоящее время алкоголем не злоупотребляет. ,
Данные физикального обследования: Состояние удовлетворительное. Телосложение правильное. Пониженного питания. Вес — 65 кг, рост - 175 см. Кожные покровы и» видимые слизистые обычной окраски, умеренной влажности. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Периферические отеки не выявлены. Органы дыхания и кровообращения: без патологии. АД= 110/70 мм рт ст. 4CC=PS=75 уд. в мин. Органы пищеварения: язык влажный, обложен белым налетом, живот при осмотре обычной формы, при пальпации мягкий, болезненный в эпигастрии, в левом подреберье. Печень, селезенка не пальпируются. Стул оформленный, регулярный, без патологических примесей; мочеиспускание свободное, безболезненное.
Результаты обследований:
Общий анализ крови: гемоглобин - 151 г/л; эритроциты - 4,88 - 10 6/ммЗ.; тромбоциты - 214 - 10 3/ммЗ.; лейкоциты - 8,1- 10 3/ммЗ.; эозинофилы: 1 %, палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 70%, лимфоциты - 22%, моноциты - 6%; СОЭ - 5 мм/час. Биохимический анализ крови: общий белок - 71,4 г/л; общий билирубин - 8,8 мкмоль/л; глюкоза - 8,6 ммоль/л; холестерин - 5,3 ммоль/л; АЛТ - 31,1 МЕ/л; ACT - 41,1 МЕ/л; ЩФ - 313,8 МЕ/л; ГГТП - 28 г/л; амилаза -81,2 МЕ/л; липаза - 154 МЕ/л. Гликемический профиль: 9 ч 30 мин - 7,1 ммоль/л; 14 ч 00 мин -8,8ммоль/л; 16 ч 00 мин - 12,0 ммоль/л; 20 ч 00 мин - 12,4 ммоль/л.
Вирусные маркёры: HBsAg - отрицательный; AT к HCV -отрицательный. Общий анализ мочи, кала - без патологии. Сахар суточной мочи: суточное количество - 1,5 л; удельный вес -1023; сахар - 23 ммоль/л. ЭКГ: полувертикальное положение ЭОС, ЧСС - 90 ударов в минуту, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. ЭГДС: хронический гастродуоденит в фазе обострения. Рентгенологическое исследование верхних отделов ЖКТ: кальциноз ПЖ, косвенные признаки хронического панкреатита, по-видимому -диффузно-сегментарная форма. Рентген исследованных органов грудной клетки: патологии не выявлено.
УЗИ: Ткань печени однородна, эхогенность умеренно диффузно повышена. Желчные протоки не расширены, желчный пузырь дилатирован 10,1x3,5 см, стенки тонкие, камней нет. Холедох - 6 мм. Поджелудочная железа увеличена в размерах (4,3-2,1-2,4 см), имеет чёткие неровные контуры, ткань её неоднородна, содержит множество кальцинатов. Размеры 3,6x3,1 см. Вирсунгов проток деформирован, расширен: 5,2 мм. Селезенка, почки - без особенностей.
Прогностическое значение определения уровней ферритина как возможного маркёра выраженности воспаления в различные сроки течения хронического панкреатита (в период обострения, на фоне проведённой терапии)
20 больных хроническим алкогольным панкреатитом в период обострения и с наличием кист поджелудочной железы получали сандостатин в течение 5 дней по 0,1 мг подкожно 2 раза в день, в 11 утра и в 20 часов. Из них 13 больных хроническим панкреатитом алкогольной этиологии в стадии обострения и 7 больных с хроническим панкреатитом с наличием кист поджелудочной железы. Среди них 2 женщины и 18 мужчин, средний возраст 45± 5,3 лет. Помимо сандостатина больным проводилось стандартное лечение хронического панкреатита, включающее прием ферментных препаратов, спазмолитиков, обезболивающих, ингибиторов протонной помпы, Н-2 блокаторов, антацидов и т. д. У всех больных был выраженный болевой синдром, рвота отмечалась у 16 больных (80%). У 10 больных (50%), был дефицит массы тела.
Характеристика препарата: 1 мл раствора для инъекций содержит 100 мкг октреотида в форме свободного пептида (активное вещество), а также неактивные ингредиенты: молочная кислота, маннитол, натрия гидрокарбонат, вода для инъекций.
Сандостатин - синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе. Терапию считали эффективной при следующих условиях: - исчезновение или уменьшение клинических симптомов: болевого синдрома, тошноты, рвоты. - положительная эхографическая динамика (уменьшение в размерах головки, кист поджелудочной железы) и динамика лабораторных показателей: снижение в 2 раза или нормализация лейкоцитов, СОЭ в общем анализе крови, в биохимическом анализе крови: снижение или нормализация амилазы, липазы; снижение или нормализация диастазы мочи; цитокинов в сыворотке крови.
Терапию считали неэффективной при следующих показателях: - отсутствие динамики эхографических (уменьшения в размерах головки, кист поджелудочной железы) и лабораторных показателей (уменьшения значений лейкоцитов, СОЭ, амилазы, липазы) вне зависимости от динамики клинической симптоматики. - трицательная эхографическая динамика вне зависимости от динамики клинической симптоматики.
На фоне или после завершения курса лечения сандостатином у больных с хроническим алкогольным панкреатитом в стадии обострения, а также с наличием кист был отмечен положительный клинический эффект в 100 % случаев. После проведенного курса терапии болевой синдром полностью купировался у 16 больных из 20 (80%), а 4 больных (20%) отмечено уменьшение интенсивности и продолжительности болевого синдрома.
У 18 больных (90 %) отмечалась положительная динамика биохимических показателей (снижение цифр амилазы, липазы) и общего анализа крови: снижение числа лейкоцитов, СОЭ.
Проведение контрольного УЗИ органов брюшной полости показало, что у 6 больных (85,7%) имело место уменьшение кисты в размерах. Лечение сандостатином сопровождалось у всех 20 больных снижением уровней ИЛ 96
1(3 с 812,6±99,5 до 414,3±55,5; ИЛ-4 с 152,7±17,6 до 93,4±13,7; ФНОа с 162,9±18,7 до 103,6±14,3; ИЛ-8 с 394,7±46,9 до 95,2±13,5; ИНФ-у с 517,3±69,3 до 225,7±35,6 пг/мл; Р 0,05), но при сравнении с контрольной группой их уровень оставался повышенным (таблица №5.1, рисунок 5.1). До лечения содержание ферритина составило 1264,7±133,4 нг/мл, после лечения - 732,9±83,6 нг/мл (таблица №5.2, рисунок 5.2).
