Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Этанол, его токсические эффекты и пути метаболизма 11
1.2. Механизмы повреждения печени при этаноловои интоксикации 13
1.3 Фосфолипиды как морфологический субстрат повреждающего действия этанола 18 -
1.4. Цитокиновые реакции и роль отдельных цитокинов в развитии АБП 19
1.4.1. Роль ФНО-а в патогенезе АБП .' 19
1.4.2. ИЛ-6, его биологические функции и роль в иммунном ответе при АБП 21
1.3.3. Значение ИЛ-8 в развитии АБП, его биологические функции 23
1.5. Процессы перекисного окисления липидов и их роль в повреждении мембран при АБП 24
1.6.Классификация алкогольной болезни печени 26 -
1.7.Влияние отдельных видов терапии на патогенез повреждения при алкогольной болезни печени 29
Глава 2. Клиническая характеристика больных 39
Глава 3. Методы исследования 59
3.1. Определение показателей цитокинов периферической крови 60
3.2 Определение показателей фосфолипидов и малонового диальдегида периферической крови 63
3.3.. Морфологическое исследование печени 64
3.4. Статистическая обработка материала 65
Глава 4. Показатели активности воспалительного процесса пралкогольной болезни печени (собственные данные) 66
4.1. Провоспалительные цитокины у больных с АБП 66
4.2. Показатели фосфолипидов при АБП 80 ^
4.2.1. Взаимосвязь между уровнями сывороточных фосфолипидов и провоспалительными цитокинами 85
4.3. Содержание малонового диальдегида в крови при АБП 86
4.3.1. Взаимосвязь между показателями активности ПОЛ и другими показателями воспаления 92
4.3.2. Взаимосвязь между уровнем ПОЛ и показателями фосфолипидов периферической крови 93
4.4. Динамика показателей воспаления, ПОЛ и фосфолипидов на фоне лечения больных АБП 95
4.4.1. Динамика показателей воспаления, ПОЛ и фосфолипидов при различных видах терапии у больных с АБП 107
4.5. Использование показателей содержания в крови провосполительных цитокинов, МДА и сывороточных фосфолипидов в качестве прогностического критерия при ОАГ
Обсуждение 118
Выводы 13 Г
Практические рекомендации 133
Список литературы 134
- Этанол, его токсические эффекты и пути метаболизма
- Процессы перекисного окисления липидов и их роль в повреждении мембран при АБП
- Определение показателей фосфолипидов и малонового диальдегида периферической крови
- Взаимосвязь между уровнями сывороточных фосфолипидов и провоспалительными цитокинами
Введение к работе
Актуальность исследования
Связь употребления алкоголя с развитием патологии печени впервые установлена М. Baillie в 1793, но и на сегодняшний день проблема развития поражении органов-,. и систем, связанная с чрезмерным потреблением алкоголем имеет важное медико-социальное значение. Широко известно, что именно печень является главным органом-мишенью, который страдает при злоупотреблении алкоголем, а ее поражение - алкогольная болезнь печени - . является одной из самых частых причин инвалидизации данной категории пациентов. Высокая встречаемость алкогольной болезни печени в современной популяции обусловлена как особенностями национальной культуры, так и активной пропагандой, так называемого «пивного» алкоголизма. Это приводит к «омоложению» этой патологии и увеличению количество заболевших. Уровень потребления алкоголя в России составляет 13—14 л на человека в год и стоит на одном из первых мест в мире [31]. Отсюда закономерная корреляция, наблюдаемая в течение последних 20 лет потребления алкоголя с уровнем смертности от цирроза печени. Данная проблема актуальна не только в нашей стране, в некоторых регионах США цирроз печени, связанный с чрезмерным потребление алкоголя занимает 4-е место среди наиболее распространенных причин смерти населения в возрасте 25-64- лет [34, 52]. Потеря днеш временной нетрудоспособности и заболеваемость по внутренним болезням алкогольного генеза составляет не менее 30%, поэтому своевременная; диагностика и лечение, этих больных является проблемой государственного масштаба [31, 37].
Крайне важной проблемой является выявление основных патогенетических аспектов в развитии алкогольной болезни печени. Существовавшие ранее представления об алкогольной болезни печени, как о процессе связанным только с непосредственным повреждающим действием
этанола не выдержали испытания временем. На сегодняшний момент, представление о развитии алкогольного поражения печени изменилось. Кроме прямого гепатотоксического действия этанола, большое значение придается его роли как индуктора иммунного воспаления в ткани печени [35, 37, 65, 69], в основе которого лежит активация цитокиновои системы и выработки собственных антител к печеночным клеткам. Важное значение имеют и процессы перикисного окисления липидов, которые на всех стадиях алкогольной болезни печени являются весьма значимым фактором повреждения мембран печеночных клеток. Считается, что именно напряженность окислительных процессов играет важную роль в запуске цитокинового каскада у больных с алкогольной болезнью печени [35]. Все эти процессы неминуемо приводят к повреждению мембран гепатоцитов, основным компонентом которых являются фосфолипиды.
Однако, несмотря на наличие исследований по этой проблеме, проблема взаимосвязи основных процессов при алкогольной болезни печени, не достаточно ясна. Так, научный интерес представляет изучение преобладания тех или иных механизмов при различных клинических формах алкогольной болезни печени, возможность их регресса под воздействием адекватно подобранной терапии.
Несмотря, на значительное разнообразие на фармацевтическом рынке препаратов для патогенетической и симптоматической терапии алкогольной болезни печени, их целенаправленное влияние на процессы иммунного воспаления не достаточно определены. Особое значение имеет выбор методов терапии при тяжелых формах алкогольной болезни печени, где интенсивность иммунно-воспалительных реакций приводит к необходимости назначения как глюкокортикоидов, так и гепатопротектеров [72, 119].
С учетом сказанного, изучение состояния иммунного повреждения ткани печени, напряженности ПОЛ и содержания фосфолипидов, как показателей целостности мембран гепатоцитов при алкогольной болезни
печени имеет несомненное научно-практическое значение. Такое исследование позволит определить возможные связи с особенностями этиопатогенеза при различных стадиях алкогольной болезни печени, а также определить значение полученных данных в прогнозировании течения заболевания. Изучение влияния различных видов терапии на основные изучаемые показатели позволит вывить наиболее эффективные методы лечения больных с алкогольной болезнью печени.
Цель исследования
Определить клинико-диагностическое значение показателей воспаления и повреждения при различных формах алкогольной болезни печени для дифференцированного подхода к медикаментозной терапии.
Основные задачи исследования:
1. Определить состояние процессов перекисного окисления липидов,
содержание в крови ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а, а также уровень сывороточных
фосфолипидов у больных с различными формами алкогольной болезни
печени.
2. Выявить взаимосвязь содержания малонового диальдегида,
фосфолипидов, провоспалительных цитокинов с биохимическими
показателями активности и функциональным состоянием печени при АБП.
Изучить изменение показателей перекисного окисления липидов, провоспалительных цитокинов, фосфолипидов крови у больных АБП в динамике комплексной терапии.
Выявить изменения изучаемых показателей у больных с жировым гепатозом и хроническим гепатитом минимальной активности в динамике монотерапии различными гепатопротекторами.
5. На основании полученных данных определить новые прогностические критерии выживаемости у больных острым алкогольным гепатитом.
Научная новизна работы
Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное изучение показателей основных провоспалительных цитокинов, продуктов ПОЛ и содержания фосфолипидов сыворотки крови у больных с различными клиническими формами алкогольной болезни печени. Показано, что повышение содержания цитокинов, как маркеров иммунного ответа, происходит с утяжелением клинической формы алкогольной болезни печени, что свидетельствует о развития иммунного воспаления при алкогольной болезни печени. Доказана обратная связь между напряженностью процессов ПОЛ и содержанием фосфолипидов крови и прямая зависимость между МДА и ИЛ-6 у больных острым алкогольным гепатитом и циррозом печени, а также прямая- связь между МДА и ФНО-а у всех больных алкогольной болезнью печени. Показано, что при декомпенсации цирроза печени, происходит истощение уровня перокисдации липидов на фоне максимально низких значений сывороточных фосфолипидов. Впервые показана возможность прогнозирования выживаемости больных с острым алкогольным гепатитом по показателям провоспалительных цитокинов, МДА и сывороточных фосфолипидов. Впервые проведен анализ содержания провоспалительных цитокинов, МДА и фосфолипидов сыворотки крови в динамике лечения у всех категории больных с алкогольной болезнью печени. Выявлено снижение показателей продукции цитокинов, напряженности процессов перекисного окисления липидов и повышение содержания сывороточных ФЛ у всех пациентов с АБП в динамике проведенной комплексной терапии. Впервые проведен анализ содержания ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а, МДА и фосфолипидов сыворотки крови при применении в виде
монотерапии основных групп фармакологических препаратов, применяемых
для лечения* АБП у пациентов с жировым тепатозом и хроническим,
гепатитом: минимальной активности; Продемонстрировано,,
дифференцированное влияние изученных гепатопротекторов^ на показатели воспаления и содержание сывороточных фософлипидов, что* доказывает необходимость индивидуального подхода к терапии больных с алкогольной' болезнью печени.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Наличие повышения у больных с АБИ содержания ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и МДА и снижение концентрации фосфолипидов в сыворотке крови;
Увеличение продукции провоспалительных цитокинов: и интенсивности процессов ПОЛ параллельно снижению насыщенности крови фосфолипидами в зависимости от тяжести клинической формы АБП;
Наличие положительного влияния комплексной терапии на уровни провоспалительных цитокинов, МДА и фосфолипидов крови при АБП;
Возможность прогнозирования выживаемости больных ОАГ на основании содержания; в крови фосфолипидов, ИЛтб, ИЛ-8, ФНО-а и МДА.
Научно-практическая значимость работы
Выявленные изменения содержания ИЛ-6, ИЛ-8^ ФНО-а, МДА и фосфолипидов крови*у больных с АБИ в зависимости от клинической;формы заболевания: и активности воспалительного \ процесса в ткани печени, могут служить дополнительными, диагностическими критериями; позволяющими
УТОЧНИТЬ ТЯЖеСТЬ ПаТОЛОГИЧеСКОГО Процесса И ПрОГНОЗ ДЛЯ ЖИЗНИ;
Доказанная связь у больных с ОАГ между показателями провоспалительных цитокинов, МДА, фосфолипидов сыворотки крови и дискриминантнойі
функции Maddrey позволили определить прогностические критерии выживаемости у этой категории больных. Сниженное содержание фосфолипидов в крови у пациентов с АБП может быть использовано для оценки целостности мембран печеночных клеток, что наряду с показателями ПОЛ, позволит оценить выраженность патологического процесса в печени. Продемонстрированные динамические изменения ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а, МДА и фосфолипидов крови у пациентов со всеми стадиями АБП на фоне проводимой комплексной терапии позволяют использовать их как дополнительные критерии оценки эффективности патогенетической терапии. Выявленное дифференцированное влияние разных гепатопротекторов на показатели воспаления и сывороточные фосфолипиды позволит индивидуально обосновать назначение этих препаратов у больных жировым гепатозом и ХГ минимальной активности.
Практическое использование полученных результатов
Разработанные методы диагностики и прогнозирования результатов лечения алкогольной болезни печени на основе изучения показателей основных провосполительных цитокинов, МДА и фосфолипидов крови внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП» г. Ставрополя. Полученные в результате диссертационного исследования данные используются в лекциях и на практических занятиях по гастроэнтерологии со студентами лечебного факультета и клиническими ординаторами на кафедре внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии.
Материалы диссертации изложены в 7 печатных работах и доложены на: Одиннадцатой российской гастроэнтерологической неделе (2005 г., Москва); Одиннадцатой российской конференции "Гепатология сегодня" (2006 г., Москва); Двенадцатой российской гастроэнтерологической неделе
(2006 г., Москва); 8-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро 2006» (2006 г., г. Санкт-Петербург); на ежегодной конференции гастроэнтерологов ЮФО (2006 г., Ростов-на-Дону).
Этанол, его токсические эффекты и пути метаболизма
О вреде чрезмерного употребления алкоголя известно человечеству с давних времен. Так, еще в России XVI века принимались законы, направленные на ограничение употребления алкоголя. В средние века проблему пьянства решали с помощью изгнания бесов, молитв и ритуальных действий, не считая психотическое состояние человека болезнью. Но и до сих пор алкоголизм, и одно из наиболее частых его осложнении — алкогольная болезнь печени являются важной медико-социальной проблемой. Это обусловлено как высокой частотой встречаемости в современной популяции, так и огромными экономическими затратами, направленными на преодоления последствии злоупотребления алкоголя и борьбы с осложнения АБП [32, 102]. Трудно представить, что в начале XXI века из 10 злоупотребляющих алкоголем треть умирает [146]. Основной причиной смерти, связанной с алкоголизмом, является именно АБП 52,7% [52]. При этом следует учитывать, что средняя продолжительность жизни таких больных сокращается до 50 лет, то есть более 60% мужчин, злоупотребляющих алкоголем, не доживают до пенсионного возраста [22]. На программы реабилитации лиц, злоупотребляющих алкоголем, из государственного бюджета и частных фондов в США за 2004 год было израсходовано более 1,8 млрд. долларов [82].
Известно, что повреждение печени при злоупотреблении алкоголем, основано на иммунных процессах воспаления, развивающимися в ответ на действие продуктов расщепления этилового спирта.
Хорошо известно, что в печени имеются 3 основные системы, метаболизирующие алкоголь: основная дегидрогеназная с образованием главного токсического продукта — ацетальдегида, микросомальная (цитохром-зависимая), индуцируемая при приеме этанола в токсических дозах, идущая с поглощением энергии и приводящая к образованию свободных радикалов и усилению ПОЛ, и каталазная, имеющая минимальное значение (Рис. 1).
Ведущими из этих механизмов распада этанола признан алкогольдегидрогеназный путь. Вклад алкогольдегидрогеназ в окисление этанола составляет 75-85%; микросомальный и каталазный пути окисления являются минорными и включаются в метаболизм алкоголя как адаптивные [6, 32, 36]. 1) Этанол + НАД" — Ацетальдегид + НАДН + bt 2) Ацетальдегид + НАД" + СоА- Ацетил-СоА + НАДН + Н АДГ является цитозольным ферментом и окисляет этанол в печени до ацетальдегида. Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи печеночного митохондриального фермента альдегидегидрогеназы подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА. В обоих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид, который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД-Н [4]. Печеночная фракция АДГ - цитоплазматическая, она также метаболизирует этанол при его концентрации менее 10 ммоль/л. Система микросомального этанолового окисления включается при более высоких концентрациях этанола (более 10 ммоль/л) [6, 45].
Бытует мнение, что риск развития, АБП пропорционален дозе и продолжительности употребления алкоголя, в пересчете на чистый этанол. Ежедневное употребление 40-80 г и более этанола на протяжении 4-6 лет значительно увеличивает риск развития АБП для мужской популяции. Для женской части популяции риск развития АБП возрастает уже при употреблении чистого этанола в дозе 20-35 мл [102]. Интересен тот факт, что развитие АБП не зависит от вида употребляемых алкогольных напитков, а зависит от дозы чистого этанола, содержащегося в них и частоты их употребления. Продолжительное ежедневное употребление алкоголя более опасно, чем периодический прием. Риск развития АБП снижается, если, по-крайней мере, 2 раза в неделю воздерживаться от употребления алкоголя [52]. Демонстрацией этому служит тот факт, что жировой гепатоз подвергается обратному развитию при воздержании от употребления алкоголя [150]. При этом следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печенш частота выявления у них цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 1/3 изменения печени вообще отсутствуют [60] і
Процессы перекисного окисления липидов и их роль в повреждении мембран при АБП
Одним из самых мощных эффектов продуктов метаболизма этанола является увеличение содержание свободных радикалов и соответственно усиление процессов ПОЛ. Мишенью перекисного окисления липидов являются мембраны гепатоцитов. Именно на них возлагается структурная функция, стимуляция активных ферментных систем, участие в процессах молекулярного транспорта, процессы деления и дифференцировки клетки [13]. Повреждения плазматической мембраны являются этапом некротического механизма гибели клеток. Повреждения липидного бислоя мембран, сопряженные с изменениями ее вязкости, как правило, связаны с активацией перекисного окисления липидов [15].
В условиях здорового организма фосфолипиды подвергаются расщеплению под воздействием фосфолипаз, которые действуют на различные связи в молекуле фосфотидилхолина [20]. Но под воздействием этанола картина меняется. Алкоголь - слабо поляризованный растворитель, поэтому происходит растворение фосфатидилхолина и других фосфолипидов мембран, инактивируя, таким образом, содержащиеся в мембранах протеины, і активность которых зависит от липидов, и физически ослабляя мембраны вплоть до разрыва [22, 53]. Параллельно существует и опосредованный путь деградации мембран через усиление активности ПОЛ и выработку провоспалительных цитокинов. В опытах на мышах было показано, что повышение содержания ИЛ-6 и ФНО-а сопряжены с уменьшением содержания фосфолипидов и повышением содержания триглицеридов в ткани печени и сыворотки крови [67]. В опытах in vitro доказана взаимосвязь активности ПОЛ и продукции цитокинов. Так, имеются достоверные данные о снижения уровня ФНО-а при добовлении экзогенного аденозилметионина, одного из факторов антиоксидантной защиты, [99, 117].
Основными альдегидными продуктами, стимулирующими процессы ПОЛ при АБП, являются малоновый диальдегид и 4-гидроксиенолдиальдегид. Их воздействие осуществляется не только через процессы повреждения мембран, но и через истощение основных антиоксидантных систем: метионина, глютатиона, катал азы, систему токоферола и аскорбиновой кислоты [65, 88, 131]. Действие антиоксидантов являются разнонаправленными на свободные радикалы и ПОЛ, и в норме обеспечивают мощный антиоксидантный барьер [25, 83, 142]. Поэтому эффективной терапией АБП является терапия, сочетающая в себе не только воздействие на фосфолипиды мембран, но и направленная на восстановление антиоксидантных систем [154].
Токсические дозы алкоголя индуцируют цитохром Р4502Е1, следствием этого процесса является рост окислительных реакций с ростом продукции свободных радикалов [100, 101, 107]. Как правило, этот процесс запускает еще на стадии жирового гепатоза, однако его роль достаточно мала при прогрессировании процессов некроза [105]. Кроме того, здесь с участием цитохрома Р4502Е1 образуются гидроксиэтиловые радикалы, образуя аутоантиген с цитохромом Р4502Е1. Свободные радикалы могут оказывать непосредственное цитотоксическое влияние на гепатоциты путем активации Fas-зависимого апоптоза. И, опять же, под влиянием свободных радикалов усиливается ПОЛ с увеличением продукции перекисей [65].
Существуют данные о значении в патогенезе АБП и НАДФ-оксидазы, которая является дополнительным источником свободных радикалов [92]. Интересным является и тот факт, что процессы ПОЛ не являются решающими при ранних стадиях АБП, например ЖГ, они более выраженными на поздних стадиях [151].
Нельзя забывать и о влиянии продуктов метаболизма алкоголя на формирование эндотоксинов в кишечнике (например, индоловых соединений), которые в свою очередь опосредованно приводят к гипоксии гепатоцитов и активации в них процессов ПОЛ.
Определение показателей фосфолипидов и малонового диальдегида периферической крови
Забор крови производился у больных из кубитальной вены в утренние часы, натощак (период полной абстиненции не менее 24 часов). Повторное исследование проводили через 1 месяц после начала лечения. Пробирки центрифугировали 15 минут в центрифуге с плавающим ротором со скоростью 3000 оборотов в минуту при комнатной температуре, замораживали и хранили при температуре ниже -25С. Непосредственно перед исследованием образцы сыворотки размораживались.
В исследование было включено 99 человек с различными стадиями АБП и 20 здоровых добровольцев, средний возраст которых составил 30,6+2,8. Концентрацию фосфолипидов в сыворотке крови изучали при помощи стандартных наборов для определения фосфолипидов («Spinreact», Испания). В основе определения фосфолипидов лежит метод Триндера, базирующийся на колориметрическом определении продуктов реакции пероксида водорода с 4-аминофеназоном в присутствии 2,4-дихлорфенолсульфата. Фосфолипиды анализируемых образцов подвергались гидролизу при помощи фосфолипазы до получения холина, последний под воздействием холиноксидазы расщеплялся до бетаина и перекиси водорода. После инкубации проб с реагентами при 37С в течении 5 минут, измеряли оптическую плотность на фотоэлектроколориметре КФК-3 с длиной волны 490-550 нм. Для каждой исследуемой пробы вычисляли величину А/А0, где А-значение оптической плотности пробы, а А0-значение оптической плотности стандарта. Затем находили произведение полученной величины и стандартного содержания фосфолипидов (около 3,87 ммоль/л). Чувствительность метода составила 0,0129 ммоль/л. У здоровых добровольцев содержание ФЛ в крови составило 3,03+0,1952 ммоль/л.
Конечным продуктом ПОЛ является малоновый диальдегид (МДА), определяемый в сыворотке крови по методике И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили [44]. Метод определения малонового диальдегида, основан на реакции между малоновым диальдегидом и тиобарбитуровой кислотой, которая при высокой температуре и кислом значении рН протекает с образованием окрашенного триметинового комплекса. После инкубации проб в течении 15 минут на водяной бане, пробы центрифугировали при 3000 об/мин в течении 15 минут. Оптическую плотность измеряли на фотоэлектрофотометре КФК-3 при длине волны 532 нм. Оптическая плотность образца была прямо пропорциональна содержанию МДА. У здоровых добровольцев показатели малонового диальдегида составляли 1,064+0,077нмоль/л.
Морфологическое исследование печени.
Для уточнения стадии-АБП производилось исследование печеночных биоптатов и вычислялся индекс гистологической активности (Knodell R.G. и соавт.) по балльной оценке: выраженность интральбулярного воспаления, наличие фокальных некрозов и интенсивность воспалительной инфильтрации портальных трактов. Кроме того, изучение индекса фиброза по Sciot J. и Desmet V.J
Полученные результаты были статистически обработаны с помощью компьютерных программ «Microsoft Excel» и «Biostat». Вычислялись: t v" критерий Стьюдента, коэффициент корреляции, парный t критерий Стьюдента и в ряде случаев критерий Стьюдента с поправкой Ньюмена- " Кейлса (при необходимости оценить характер изменения изучаемых показателей при сравнении больше двух групп). Для сравнения качественных -признаков использовался критерии %. Для вычисления прогностического критерия тяжести у больных с ОАГ использовался дискриминантный анализ.
Таким образом, комплекс проведенных исследований был выполнен в достаточном объеме для осуществления задач и решения вопросов4, поставленных диссертацией.
Выражаю благодарность сотрудникам гастроэнтерологического отделения СККЦ СВМП (зав. отделением Гаврилова Л.Б.) за содействие в выполнении клинической части работы.
Взаимосвязь между уровнями сывороточных фосфолипидов и провоспалительными цитокинами
Тенденция к снижению показателей МДА наблюдалась во всех группах лечения больных (рис. 4.19). Наименьшее значения МДА после лечения наблюдались у пациентов, получавших лечение витамином Е и пентоксифиллином (р 0,001). В тоже время, после 1 месяца лечения препаратами эссенциале и берлитионом содержание МДА в крови оставались достаточно высокими.
Таким образом, мы установили, что монотерапия больных ЖГ и хроническим алкогольным гепатитом при применении берлитиона приводила к снижению в крови МДА (но не изучаемых цитокинов) и повышению содержания сывороточных фосфолипидов. Применение витамина Е снижало показатели ИЛ-6, ИЛ-8 и МДА, но не вызызвало увеличения насыщенности крови фосфолипидами. В результате монотерапии эссенциале Н у больных. АБП снижались в крови ФНО-а и ИЛ-6 ( но не ИЛ-8), ожидаемо повышался уровень сывороточых фосфолипидов и не изменялся уровень интенсивности ПОЛ. В тоже время, применение пентоксифиллина приводило к снижению всех показателей воспаления и повышению уровня фосфолипидов крови, то есть действие этого препарата оказалось наиболее разносторонним.
Для оценки выживаемости больных с ОАГ широко используется, в том числе и в нашей работе, дискриминантная функции Maddrey (DF). Исходя из ее значения, на прогноз течения и выживаемость больных с ОАГ влияют такие показатели, как уровень сывороточного билирубина и протромбиновое время пациента. Однако эта величина отражает лишь состояние синтетической функции печени. Кроме того, возможны погрешности в подсчете, например, при высоком уровне билирубина из-за нарушения выведения последнего из организма (например, при снижении диуреза у больных с ОАГ).
При остром алкогольном гепатите, как известно из литературы и как показано в нашей работе, не последнюю роль имеет и воспалительный компонент. Поэтому мы решили выявить связь между дискриминантной функцей Maddrey и показателями иммунного воспаления и процессами ПОЛ. После проведенного дискриминантного анализа была получена следующая формула: DF воспаления- 0,009хфНО-а - 0,308хИЛ-6 + 0,0015 ИЛ-8 - 0,568хфЛ -5,017хМДА, Где ФНО-а - содержание ФНО-а в сыворотке крови пациента, пг/мл; ИЛ-6 - содержание ИЛ-6 в сыворотке крови пациента, пг/мл; ИЛ-8 - содержание ИЛ-8 в сыворотке крови пациента, пг/мл; ФЛ - содержание фосфолипидов в сыворотке крови пациента, ммоль/л; МДА - содержание МДА в крови пациента, нмоль/мл. Было выявлено, что при DF воспаления больше -25,62, прогноз для жизни пациента можно считать благоприятным, если же данный показатель меньше указанной величины, тогда прогноз для жизни больного сомнителен. Уместным будет вспомнить больного, клинический пример из истории болезни, которого приведен на стр. 70. Как следует из данного клинического примера, показатель дискриминантной функции Maddrey был равен 104,58, что сочеталось с высокими показателями сывороточных цитокинов. Показатели ФЛ сыворотки крови были 0,25 ммоль/л, а МДА 2,92 нмоль/мл. Надо отметить, что и содержание МДА было самым высоким в группе пациентов с ОАГ. При расчете DF воспаления нами был получен результат 37,888, что говорит о неблагоприятном прогнозе для жизни больного и согласуется с результатом, полученным при подсчете дискриминантной функции Maddrey.
