Введение к работе
Актуальность темы
Человеческий организм существует в органической связи с микроорганизмами, населяющими его слизистые оболочки, полости, органы и ткани, образуя единый биоценоз. При этом наибольшее значение имеет микрофлора кишечника, являющаяся сложнейшей экосистемой, состоящей из 10,о-1012 живых микробов 500 различных видов и подвидов [Бондаренко В.М., Грачева Н.М.,2003; Арутюнов Г.П. и со-авт.,2004; Shanahan F.,2005].
Известно, что в организме человека практически постоянно происходит образование антител к антигенам микробного биоценоза, причем наличие сывороточных противомикробных антител (СПА) к различным видам и серотипам микроорганизмов предполагает, что в этом процессе участвуют многие виды бактерий [Blum Н. Е. et al., 1997]. Изучение СПА показало, что их появление связано с проникновением (транслокацией) микроорганизмов и их антигенов, токсинов через кишечную стенку, и что они являются маркерами состояния антимикробного гуморального иммунитета [Лиходед В.Г. и соавт., 1999].
Клиническое и патогенетическое значение СПА остается неясным. Они обнаруживаются в различных количествах и у здоровых лиц, и при воспалительных заболеваниях кишечника, и при ряде заболеваний внутренних органов [Яковлев М.Ю., 1993; Лиходед В.Г. и соавт., 1999; Аниховская И.А., 2001]. Имеются отдельные сообщения о выявлении циркулирующих антител против бактериальных антигенов при хронических диффузных заболеваниях печени [Созинов А.В. и соавт., 2001; Умерова А.Р., 2004].
Из литературы хорошо известно о частом выявлении гастро- и энтеропатии при хронических гепатитах и циррозах печени, то есть о вовлечении в патогенез кишечной трубки [Подымова СД, 1998; Шерлок Ш, Дули Дж., 2002]. Проникновение различных токсических веществ, в том числе микробной природы, из кишечника в портальный кровоток, является важным патогенетическим механизмом ХДЗП, обусловливающим, прежде всего, развитие порто- системной энцефалопатии. Характерными для ХДЗП, особенно для цирроза печени, являются синдром избыточного микробного роста, а также связанный с ним синдром эндотоксинемии [Ивашкин В.Т., 2002; Валышев А.В., 1997; Шерлок Ш, Дули Дж., 2002].
С практической точки зрения требует изучения вопрос - является ли образование СПА при ХДЗП лишь эпифеноменом, или данные антитела непосредственно включены в их патогенез, учитывая сложность и многокомпонентность последнего.
БИБЛИОТЕКА . з
Представляется важным исследовать наличие связи СПА с кли-нико-лабораторными проявлениями хронических гепатитов и циррозов печени, осуществить поиск возможных корреляций между содержанием рашичных СПА и циркулирующими иммунными комплексами, ре-іу.іяторньїми цитокинами и другими факторами, участие которых в ряле звеньев патогенеза ХДЗП считается доказанным. Необходимо установи і ь клинико-диагностическое значение в гепатологии определения спектра СПА как показателей, отражающих состояние антимикробного гуморального иммунитета, и выделить из их числа наиболее диагностически значимые. Все это явилось основанием для проведения насюящего исследования.
Цель исследования
Усовершенствование диагностики нарушений антимикробного ^морального иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени на основе изучения концентрации сывороточных антител к липо-полисахаридам основных микроорганизмов кишечного биоценоза.
Задачи исследования
1. Определить концентрацию сывороточных противомикробных антител к липополисахаридам микроорганизмов кишечного биоценоза (Protaeus, E.coli, Bacteroides, Klebsiella, Candida) у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.
-
Выяви іь наличие ассоциациативных связей СПА с особенностями клиники, отдельными симптомами и синдромами, лабораторными и инструментальными показателями при хронических іепатитах и циррозах печени.
-
Провести поиск корреляционной зависимости между антителами к микроорганизмам коли-протейной ассоциации и регуляторними цитокинами (ФНО-а, ИЛ-ір, ИЛ-4, ИЛ-6).
-
Оценить диагностическое значение определения спектра и уровней отдельных СПА при ХДЗП.
Научная новизна исследования
Впервые определены спектры и концентрации сывороточных противомикробных антител (СПА) к основным микроорганизмам кишечною биоценоза у больных ХДЗП. Охарактеризованы клинико-лабораторные ассоциации между СПА и особенностями течения ХДЗП. отдельными симптомами и синдромами заболевания. Введено понятие «коли-протейной ассоциации» как фактора патогенеза ХДЗП и установлено важное значение E.coli в развитии эндотоксемии при
ХДЗП. Впервые проведены сопоставления между СП А коли-протейной ассоциации и рядом цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6) у больных ХДЗП и высказано предположение о роли антигена E.coli как одного из пусковых механизмов цитокинового каскада.
Практическая значимость работы
Обосновано значение определения концентрации СПА методом ИФА как дополнительного диагностического теста для оценки состояния гуморального противомикробного иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени.
Исследование уровня СПА к E.coli наряду с определением анти-эндотоксиновых антител при ХГ и ЦП может быть использовано в практической медицине в качестве лабораторных маркеров синдрома эндотоксемии. Выявление в сыворотке крови нормальных или сниженных концентраций АКА является позитивным, а повышенных значений АКА - неблагоприятным прогностическим признаком при ХГ и ЦП.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У абсолютного большинства больных хроническим гепатитом и циррозом печени повышена концентрация сывороточных проти-вомикробных антител к антигенам E.coli и Protaeus spp.. Это позволяет говорить о «коли- протейной ассоциации» как факторе, оказывающем влияние на некоторые звенья патогенеза ХДЗП. Концентрации СПА к Streptococcus, Bacteroides, Klebsiella, Candida достоверно не отличалась от показателей здоровых лиц.
-
Содержание антител к E.coli в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени находится в прямой, средней степени силы корреляционной зависимости с уровнем антиэндотоксино-вых антител. При этом повышенные уровни АКА ассоциированы с клиническими проявлениями эндогенной интоксикации (выраженная астения, синдром холестаза, нарушение синтетической функции печени и др.). Это позволяет предполагать, что E.coli может быть одним из ведущих источников эндотоксемии при ХДЗП. Уровень АПА не коррелирует с величиной АЭА, не связан с клинико- лабораторными проявлениями синдрома эндогенной интоксикации
-
Нормальная и пониженная концентрация АКА в сыворотке крови ассоциирована с низкой активностью ХГ и ЦП, близкими к норме клиническими параметрами (отсутствие желтухи, холестаза и т.п.), а также лабораторными, биохимическими и иммунологическими
покаіателями Повышение концентрации АКА ассоциируется с кирчиюй этиологией и высокой активностью ХГ и ЦП, повышением ряда клинико-биохимических параметров
-
І Іри ХГ и ЦП имеется достоверная зависимость между нарастанием в крови концентраций АКА и циркулирующих иммунных комплексов. '>гого не наблюдалось в отношении АПА.
-
Для показателя АКА обнаружены прямые корреляционные связи с основными регуляторными цитокинами: ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-4, И J1-6 Подобные корреляционные связи цитокинов с показателем АИА практически отсуїствовали.
Внедрение в практику
І Іо іученньїе при выполнении работы результаты внедрены в пракіик\ гастрознтеролої ического отделения Александро-Мариинс-кой об мстной клинической больницы №1 г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии.
Апробация работы и публикации
Основные положения и материалы диссертации докладывались на 11 и III Астраханских областных научно-практических конференциях «Лекарство и здоровье человека», 2003, 2004; на 10-й Российской I асгро)нтерологической Неделе, Москва, 2004; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2004; Российской конференции «Вирусный гепатит «В» - диагностика, лечение и профилактика. Москва, 2004; III Конференции гастроэнтерологов Южного федеральною округа, Ростов, 2004; на 6-м и 7-м Славяно-Балтийском научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-2004, 2005»; 9-й и 10-й Российских конференциях «Гепатология сегодня», Москва, 2004, 2005; на игоіовой научно-практической конференции сотрудников АГМА, Астрахань. 2005- па межкафелральной конференции с участием кафедр А1М\ и врачей Александро-Мариинской областной клинической бо іьниньї №1. Астрахань. 2005.
І Іо іеме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах машинописи, состоит из введения, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы
включает 71 отечественных и 121 иностранных источника. Работа иллюстрирована 14 таблицами, 20 рисунками и 6 клиническими примерами.
