Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Бронхиальная астма и гастроэзофагеальная рефлкжсная болезнь: актуальные и нерешенные проблемы 12
1.1. Бронхиальная астма и патология органов пищеварения: современное состояние проблемы . 12
1.2. Гастроэзофагеальный рефлюкс и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с внепищеводными проявлениями. 17
1.3... Бронхиальная астма и гастроэзофагеальный рефлюкс: взаимосвязи и взаимовлияния. 24
1.4. Компоненты диффузной эндокринной системы пищевода и желудка при бронхиальной астме и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. 28
РАЗДЕЛ 2. Собственные исследования 41
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 .Клиническая характеристика обследованных больных 41
2.1.1. Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, не ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (первая группа сравнения) 43
2.1.2.Клиническая характеристика больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (вторая группа сравнения) 46
2.1.3. Клиническая характеристика больных с сочетанием бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 47
2.2. Исследование функций внешнего дыхания 51
2.3.ИнтрапищеводнаярН-метрия 51
2.4. Эндоскопическое исследование пищевода и желудка 52
2.5.Определение Н. Pylori 52
2.5.1. Цитологическое исследование 52
2.5.2. Полимеразная цепная реакция 53
2.6. Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода и желудка
2.7. Иммуногистохимическое исследование и морфометрический анализ компонентов диффузной эндокринной системы пищевода и желудка 54
2.8. Статистическая обработка полученных результатов 56
ГЛАВА 3. Клинические, функциональные и морфологические особенности пищевода и желудка у пациентов с бронхиальной астмой, не ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 58
ГЛАВА 4. Клинические, функциональные и морфологические особенности пищевода и желудка у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 71
ГЛАВА. 5. Бронхиальная астма, ассоциированная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: механизмы возникновения и особенности течения сочетанной патологии 86
5.1 Частота встречаемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при бронхиальной астме
5.2. Клинические, функциональные и морфологические особенности пищевода и желудка при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 92
5.3. Регрессионный анализ в диагностике гастроэзофагеального рефлюкса и оценке тяжести течения ассоциированной с ним бронхиальной астмы 118
Заключение 125
Выводы 134
Практические рекомендации 136
Список литературы 137
- Бронхиальная астма и патология органов пищеварения: современное состояние проблемы
- Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, не ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (первая группа сравнения)
- Клинические, функциональные и морфологические особенности пищевода и желудка у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
- Клинические, функциональные и морфологические особенности пищевода и желудка при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Введение к работе
Актуальность проблемы. Бронхиальная астма- (БА) относится к наиболее распространенным хроническим заболеваниям человека. В мире число пациентов, страдающих Б А, достигает 100 млн. В странах Центральной и Восточной Европы распространенность заболевания колеблется от 4 до 6%, в России - 5,4% [Смирнов Н.А., Смоленов И.В., 2001; Чучалин А.Г., 1996]. Около 50% российских пациентов имеют тяжелую форму заболевания, в странах Европы этот показатель составляет 19-29% [Бэрнс П., Годфри С, 2003; Ryu J.H., Myers J.L., Swensen S.J., 2003]. Неудовлетворительной остается и диагностика астмы легкого течения [Бабийчук Ю.В., 1997; Кобзев Д.Ю., Астафьева Н.Г., 1997; Райт АЛ., 2003].
Часто БА сочетается с заболеваниями органов пищеварения, что объясняется единством эмбриологического происхождения и тесными анатомо-физиологическими связями систем дыхания и пищеварения [Кириллов СМ., 1998; Ломоносов А.В., 1999; Арбатенко СМ., 2000; Клеменов А.В., Мартынов В.Л., 2003]. В последние годы пристальное внимание клиницистов привлекает ассоциация бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г, 1999; Tobin R.W. et al., 1998; Micklefield G.H., 1998]. Это клиническое сочетание стало предметом изучения в связи с описанием виепищеводных проявлений ГЭРБ. К последним наряду с орофарингеальным и псевдокоронарным относится синдром рецидивирующей бронхиальной обструкции [Пасечников В.Д. с соавт., 2000].
К настоящему времени изучаются два патогенетических механизма развития БА на фоне ГЭРБ: микроаспирация желудочного содержимого в просвет бронхиального дерева и вагусный пищеводно-легочный рефлекс, последний изучен в основном в эксперименте [Mokhlesi В., Morris A.L., Huang CF. etal., 2001; Sontag S.J., 1997].
Однако взаимосвязь БА и ГЭРБ не исчерпывается возникновением
бронхоконстрикции на фоне гастроэзофагеального рефлюкса. Установлено, что
БА сама по себе может служить причиной ГЭРБ или -усугублять ее
БИСЛИОТЄКА
симптоматику [Dobashi К., 2002].
Таким образом, механизмы формирования сочетанной патологии и анализ особенностей ее течения нуждаются в дальнейшем исследовании.
Сама по себе частота встречаемости рефлюксной патологии пищевода при БА, по данным разных авторов, колеблется в достаточно широких пределах - от 31% до 90% - и требует дальнейшего анализа [Рошина Т.В., 2003; Riccioni G. et al., 2004; Sontag S.J., 1997] При БА, ассоциированной с ГЭРБ, практически не изучены механизмы легочно-пишеводных взаимодействий с позиций нарушенного регуляторного влияния компонентов диффузной эндокринной системы пищевода и желудка, обладающих широким спектром биологических эффектов в отношении как эзофагогастралыюй зоны, так и в отношении бронхов. Отсутствуют критерии раннего выявления гастроэзофагеального рефлюкса при БА, нет сведений о прогностически значимых критериях течения сочетанной патологии.
Все изложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.
Цель исследования
У больных бронхиальной астмой определить частоту встречаемости и клинико-диагностическое значение патологического гастроэзофагеального рефлюкса и структурных изменений пищевода и желудка с прицельным анализом компонентов регуляторного звена, разработать алгоритм диагностики сочетанной патологии и определить прогностически значимые критерии тяжести ее течения.
Задачи исследования
1. Определить частоту встречаемости клинических симптомов
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при бронхиальной астме.
Изучить клинические особенности бронхиальной астмы, сочетающейся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
Исследовать эндоскопические, морфологические, гистобактериоскопические особенности гастроэзофагеальной зоны при сочетании бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Определить количественную плотность эндокринных клеток, продуцирующих мелатонин, NO-синтазу, кальретинин, эндотелии-1 в пищеводе при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
Проанализировать взаимосвязи и взаимовлияния показателей количественной плотности компонентов диффузной эндокринной системы пищевода и клинических особенностей бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
На основе результатов регрессионного анализа пищеводно-легочных взаимодействий предложить алгоритмы раннего выявления гастроэзофагеалыюго рефлюкса при бронхиальной астме, критерии диагностики и тяжести течения сочетанной патологии.
Научная новизна
Проведенный впервые в клинической практике анализ количественной плотности компонентов диффузной эндокринной системы пищевода, продуцирующих кальретинин, оксид азота, эндотелии-1, а также апудоцитов желудка, продуцирующих мелатонин, у больных бронхиальной астмой, ассоциированной с патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом, раскрыл новые механизмы формирования сочетанной патологии.
Впервые определена роль регуляторных нарушений компонентов ДЭС пищевода и желудка в возникновении и прогрессировании респираторных и рефлюксных расстройств при бронхиальной, астме. Впервые выявленная взаимосвязь респираторных нарушений и структурных изменений пищевода позволяет рассматривать последние как дополнительные критерии в оценке тяжести бронхиальной астмы.
По результатам регрессионного анализа впервые определены диагностические критерии раннего вьшвления гастроэзофагеального рефлюкса при бронхиальной астме, предложены алгоритмы диагностики и критерии прогнозирования тяжести течения сочетанной патологии.
Практическая значимость
Применение анкеты-опросника по выявлению клинических признаков
патологического гастроэзофагсального рефлюкса при бронхиальной астме позволит своевременно сформировать группу пациентов для детального клинико-эндоскопичсского обследования и своевременного выявления рефлюксной патологии пищевода. Использование в практической работе омепразолового теста позволит повысить качество дифференциальной диагностики бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальным рефлюксом, и вариантов астмы, не связанных с рефлюксной патологией пищевода.
Математическая модель патологического процесса при сочетанной патологии является основой для создания экспертной системы по прогнозированию течения бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Выявление диспептических симптомов, результаты исследования внутрипищеводного рН, количественной плотности компонентов диффузной эндокринной системы пищевода и желудка, данные общеморфологического и гистобактериологического анализа эзофагогастральной зоны станут показанием для оптимизации терапевтической тактики у больных бронхиальной астмой, ассоциированной- с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При целенаправленном исследовании симптомы, типичные для
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, выявляются у 58% пациентов с
бронхиальной астмой, а эндоскопически позитивная гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь - у 48,6% пациентов с сочетанием бронхоконстриктивных
и гастроэзофагеальных нарушений.
Бронхиальная астма, ассоциированная с гастрозофагеальной рефлюксной болезнью, имеет более тяжелое течение, характеризуется большей частотой ночных приступов удушья, более значимыми нарушениями физической активности, чем не связанный с рефлюксной патологией пищевода вариант астмы. Выраженность респираторных нарушений коррелирует со снижением рН и тяжестью воспалительно-дистрофических изменений пищевода.
Степень обсемененности Helicobacter pylori антрального отдела желудка и дистальной части пищевода при бронхиальной астме превышает аналогичные
показатели у здоровых лиц, определяется активностью антрального гастрита, и не зависит от наличия гастроэзофагеального рефлюкса.
4. Разнонаправленные изменения количественной плотности компонентов регуляторного звена эпителиоцитов, продуцирующих NO-синтазу, эндотелии-1, кальретинин в пищеводе, мелатонин - в антралыюм отделе желудка играют значительную роль в возникновении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой и определяют тяжесть течения сочетанной патологии.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на лекциях и практических занятиях на кафедрах терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета, военно-полевой терапии Саратовского военно-медицинского института. Методы и результаты исследования используются в практической работе гастроэнтерологического и пульмонологического отделений клиники терапии Саратовского . военно-медицинского института, в практике работы терапевтического и гастроэнтерологического отделений клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета, пульмонологических отделений клинической больницы №8 г. Саратова.
Результаты исследования вошли в методические рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с внепищеводными проявлениями: клиника, диагностика, тактика ведения» (Саратов: Изд-во СГМУ,2003), утвержденные МЗ РФ; в учебное пособие «Болезни органов дыхания у подростков» - глава «Бронхиальная астма» (Саратов, Изд-во СГМУ,2003), утвержденное МЗ РФ, в информационное письмо «Бронхиальная астма, ассоциированная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: особенности диагностики и тактики ведения» (Саратов,2004), утвержденное МЗ Саратовской области.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на
Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы
гастроэнтерологии» (Саратов,2002); 6-й региональной научно-практической
конференции молодых ученых, специалистов и студентов (Ростов-на-Дону,
2003); 11-й научно-практической конференции Российской
гастроэнтерологической ассоциации и Сибирского государственного медицинского университета (Томск.2003); 5-м Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003); IX Российской гастроэнтерологической неделе (Москва,2003); XVII Всемирном конгрессе по астме (Санкт-Петербург,2003); IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок.2004); на совместной научно-практической конференции кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета, госпитальной терапии лечебного факультета, внутренних болезней в интернатуре Саратовского государственного медицинского университета. По теме диссертации в центральной и региональной печати опубликованы 12 работ.
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами, 31 рисунком. Список литературы содержит 294 источника, из них 123 отечественных и 171 иностранных авторов.
Бронхиальная астма и патология органов пищеварения: современное состояние проблемы
Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в развитии которого играют роль многие факторы. Хроническое воспаление дыхательных путей усугубляет их гиперреактивность, что, в свою очередь, приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся; по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой спонтанно, либо под влиянием лечения [Глобальная стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы, GINA-2002] ...
Бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний человека. В мире ею страдают более 100 млн. пациентов. В странах Центральной и Восточной Европы распространенность бронхиальной астмы составляет от 4 до 6%, в России - 5,4% [Смирнов Н.А., Смоленов И.В., 2001; Чучалин А.Г., 1996]. Около 50% российских пациентов имеют тяжелую форму заболевания, в других Европейских странах этот показатель составляет 19-29% [Бэрнс П., Годфри С, 2003; Ryu J.H., Myers J.L., Swensen S.J., 2003]. Своевременное выявление астмы легкого течения остается недостаточным; это позволяет предположить,, что истинные цифры распространенности БА в России существенно выше.
Распространенность и заболеваемость Б А в России имеет неуклонную тенденцию к росту, что объясняется не только улучшением качества диагностики, но и истинным повышением заболеваемости [Чучалин А.Г., 2000]. Неблагоприятная экологическая обстановка, приобретающая в ряде районов масштаб экологической катастрофы - один из важных факторов, определяющих быстрый рост заболеваемости Б А, особенно в урбанизированных зонах [Райт АЛ, 2003].
Широкая распространенность и тенденция к росту заболеваемости БА послужила причиной разработки глобальных программ по борьбе с астмой. Несмотря на существенные успехи, достигнутые в изучении этиологии и патогенеза, разработке новых методов диагностики и лечения БА, астма продолжает оставаться одной из актуальных нерешенных проблем современной медицины.
Социальная значимость БА определяется высоким удельным весом лиц трудоспособного возраста среди заболевших [Убайдуллаев A.M., 1997]. На пациентов, страдающих астмой, ежегодно приходится в общей сложности более 100 миллионов дней нетрудоспособности и 470 тыс. госпитализаций. Заболевание приводит к существенному снижению качества жизни, создавая профессиональные, социальные и семейные проблемы. У 57% пациентов симптомы астмы нарушают физическую активность, 54% сообщают о нарушениях сна, при этом у 27% больных сон нарушен каждую ночь [Riccioni G., D Orazio N., Di Ilio С, Menna V. et al., 2004; Nishimura K., Hajiro Т., Oga Т., Tsukino M., Ikeda A., 2004; Смирнов H.A., Смоленов И.В., 2001].
Смертность от БА увеличивается. В России от астмы каждый год погибают более 5 тыс. человек, [Чучалин А.Г., 1997]. Обращает на себя внимание то, что около 40% пациентов с БА в России сообщают об увеличении тяжести заболевания за последние 10 лет, 30% не отметили динамики самочувствия и состояния, и лишь 30% отмечают улучшение на фоне лечения [Смирнов Н.А., Смоленов И.В., 2001].
Растет количество больных БА, имеющих внелегочную патологию, при этом нередко БА сочетается с заболеваниями органов пищеварения [Кириллов СМ., 1998; Ломоносов А.В., 1999; Арбатенко СМ., 2000; Клеменов А.В., Мартынов В. Л., 2003]. Тесные анатомические взаимосвязи, единство эмбриологического происхождения объясняют частоту такого сочетания. В развитии БА существенную роль играют нарушения функций местной иммунной системы, представленной лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT - mucosa-associated lymphoid tissue), которая онто- и филогенетически формируется прежде всего в ЖКТ [Немцов В.И., Александрова Р.А., Магидов М.Я., Филлипова Н.А. и др., 2002]. В патогенезе Б А имеет значение нарушение взаимосвязей нервной, иммунной и эндокринной систем, что становится одним из факторов риска формирования сочетанной патологии [Корецкая Л.Р., 1991],
Ассоциации пульмонологической и гастроэнтерологической патологии способствует и то обстоятельство, что в условиях неблагоприятной экологической обстановки именно дыхательная и пищеварительная системы, наряду с кожей, подвержены непосредственному повреждающему воздействию факторов внешней среды [Васильева Т.Л., 1997].
Аллергены, попадая в организм из внешней среды, вызывают иммунное воспаление не только в бронхах, но и в эпителиальных тканях пищеварительной системы [Немцов В.И., Александрова Р.А., Магидов М.Я., Филлипова Н.А. и др., 2002]. При первичной патологии ЖКТ повышается проницаемость слизистой оболочки желудка и кишечника, что облегчает контакт потенциальных аллергенов и антиген-презентирующих клеток, и может служить причиной иммунной реакции [Арбатенко СМ., 2000].
Многими авторами распространенность патологии органов пищеварения при БА рассматривается как результат длительного медикаментозного лечения [Маев И.В., Воробьев Л.П., Бусарова Г.А., 2002]. Большинство препаратов, использующихся при БА, оказывают неблагоприятное воздействие на ЖКТ. Общеизвестно ульцерогенное действие глюкокортикоидов. Метилксантины способствуют усилению кислотопродукции, подавляют моторику желудка и снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера; адреномиметики усиливают гипоксию слизистой оболочки желудка и кишечника [Janson С, Wjst М., 2004; Ломоносов А.В., 1998; Michoud М., Leduc Т., Proulx F., 1991].
У пациентов с БА существенно изменены структура и функции системы пищеварения. Трудно назвать участок пищеварительного тракта, изменения которого не обнаруживались бы у больных БА[Гембицкий Е.В., Кириллов СМ., Ломоносов А.В, и др., 1996].
На фоне гипоксии и гиперкапнии при БА отмечается снижение защитных свойств слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, нарушения микроциркуляции, что создает предпосылки для альтерации слизистой оболочки и формирования хронического гастрита, язвенной болезни, симптоматических язв и эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке [Кириллов СМ., 1998; Ломоносов А.В., 1998]. Отмечено, что у пациентов с БА нередко обнаруживается хронический хеликобактерный гастрит [Маев И.В., Воробьев Л.П., Бусарова Г.А., 2002]. При адгезии Н. pylori к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка им. выделяются хемоаттрактанты, привлекающие нейтрофилы, в результате повреждающего действия Н. pylori вырабатываются цитокины, усугубляющие лейкоцитарную инфильтрацию. Под влиянием Н. pylori нарушается микроциркуляция, происходят дегрануляция тучных клеток, агрегация лейкоцитов и тромбоцитов, увеличивается проницаемость сосудов. Активные макрофаги,, моноциты и нейтрофилы вырабатывают факторы активации тромбоцитов, лейкотриены, протеазы, активные метаболиты кислорода и вызывают деструкцию эпителия слизистой [Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л., 1999]. Изменения иммунной системы, возникающие под влиянием Н. pylori, способны стимулировать развитие патологического процесса в дыхательных путях. В ряде исследований отмечено уменьшение тяжести течения БА после эрадикации Н. pylori. Предложена гипотеза, согласно которой Н. pylori является одним из факторов риска бронхиальной астмы [Nijevitch А.А., Loguinovskaya V.V., Tyrtyshnaya L.V., Sataev V.U. et al., 2004].
Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, не ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (первая группа сравнения)
Индуцибельные NO-синтазы экспрессируются под действием бактериальных полисахаридов, эндотоксинов и цитокинов. (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона, фактора некроза опухоли и др.), проявляют активность спустя 4-8 часов после внешнего воздействия, могут обеспечивать выделение значительного количества оксида азота (в 1000-1000 раз больше, чем конститутивные), на их активность не оказывает влияния уровень внутриклеточного кальция. Индуцибельные NO-синтазы могут определяться в макрофагах, нейтрофилах, мезангии, эпителии канальцев; почек, мышцах, гепатоцитах, купферовских клетках и т.д. [Малкоч А.В., Майданник В.Г., КурбановаЭ.Г.,2000].
Оксид азота, имеющий наиболее простую структуру среди физиологически значимых молекул, участвует во многих биологических процессах человеческого организма: определяет уровень тонического напряжения гладких мышц сосудов, препятствует адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, является мощным антиагрегантом, регулирует моторику ЖКТ и тонус гладких мышц бронхов, контролирует процессы выделения гистамина тучными клетками, оказывает антимитогенное и антипролиферативное действие [Сосунов А.А., 2000]. Оксид азота играет существенную роль в развитии воспаления и в опухолевом росте, обеспечивая цитотоксическую и цитостатическую активность макрофагов и моноцитов [Соловьев А.И., Стефанов А.В., 1998]. Оксид азота выступает в роли нейротрансмиттера в ЦНС и в периферической нервной системе, действуя как нейромодулятор, стимулирует динамическую активность нейронов, опосредует эффекты нехолинергических-неадренергических нейронов вегетативной нервной системы [Сосунов А.А., 2000; Rand, М. J., Li. С. G. 1995.]. Неадренергические-нехолинергические нейроны обнаружены в сердце, пищеварительной системе и дыхательных путях, где они иннервируют гладкую мускулатуру, их активация оксидом азота вызывает бронходилатацию, снижение сосудистого тонуса, релаксацию гладких мышц ЖКТ, в том числе и нижней части пищевода [Невзорова В А., Зуга М.В., Гельцер БИ., 1997].
К настоящему времени установлено, что нарушение синтеза или выделения оксида азота играет существенную роль в развитии эссенциальной гипертонии, ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, диабете, импотенции, депрессии, первичной легочной гипертензии [Reiss С. S., Komatsu Т.. 1998].
Оксид азота имеет важное значение в регуляции легочных функций и патофизиологии заболеваний органов дыхания. Синтез оксида азота в легких идет в эндотелии легочной артерии и вены, неадренергических-нехолинергических нейронах, эпителии дыхательных путей; индуцибельная NO-синтаза появляется в макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках, клетках гладких мышц и эпителия [Харитонов С.А., Барнс П.Дж., Чучалин А.Г., 1997].
Интерес к роли N0 в патогенезе Б А появился в начале 90 гг XX века, когда было обнаружено, что у пациентов с БА в выдыхаемом воздухе повышен уровень оксида азота, и доказано, что его источник - нижние отделы респираторного тракта [Alving К., Weitzberg Е., Lundberg J.M., 1993; Kharitonov S.A et al., 1996]. Выделение NO увеличивается при обострении заболевания, в позднюю фазу ответа на аллерген, что связано с экспрессией индуцибельной NO-синтазы провоспалительными цитокинами [Kharitonov S.A et al., 1995; Holgate S.T., 2002]. Приї лечении пероральными или ингаляционными глюкокортикоидами уровень выдыхаемого оксида азота снижался, причем его динамика опережает нормализацию других функциональных тестов [Kharitonov S.A et al., 1995]. Обнаружена корреляция между количеством выдыхаемого оксида азота и другими маркерами воспаления бронхов (эозинофилами в мокроте, эозинофильным катионным протеином), но не со степенью бронхиальной гиперреактивности [Tamaoki J., et al., 1997].
В исследованиях, посвященных роли оксида азота в патогенезе астмы, существуют две важные проблемы. Отсутствует определенность в ответе на вопрос, как N0 влияет на легочную функцию и бронхиальную реактивность. Во 39 вторых, точно не установлено значение оксида азота в развитии воспаления [Ricciardolo F.L., 2003]. Некоторыми авторами обнаружена корреляция между увеличением выдыхаемого оксида азота и падением ОФВь что связывается с провоспалительным действием NO [Alving К., Weitzberg Е., Lundberg J. М.. 1993; Sapienza, М. A. et al., 1998; Sanders S.P., 1999]. В ряде исследований найдена связь между увеличением выдыхаемого оксида азота и тяжестью течения БА [А1-АИ, М. К.,. Eames С, Howarth Р. Н., 1998]. Рассматривают как провоспалительный медиатор астмы. Экспериментальные данные свидетельствуют, что оксид азота усиливает воспалительную реакцию, изменяя баланс между Т-хелперами-1 и Т-хелперами-2, увеличивая продукцию цитокинов. Установлено, что основными стимуляторами синтеза оксида азота при бронхиальной астме являются интерлейкин-4 и у -интерферон. Предполагается, что комплекс IgE-аллерген также способен активировать синтез оксида азота и интерлейкина-4. Таким образом, образуется положительная обратная связь во взаимодействиях аллерген — интерлейкин-4 — оксид азота, что может быть фактором развития хронического воспаления с IgE-ответом в бронхах [Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородова Л.М., Серебров В.Ю., 2002].
К настоящему времени влияние оксида азота на состояние пищеварительной системы изучено менее подробно. Установлено, что NO-синтазы содержатся в нейронах ауэрбаховскго сплетения кишечника, в адвентиции сосудов ЖКТ.
Оксид азота, продуцируемый констутитивной NO-синтазой - один из факторов цитопротекции слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; N0 участвует в регуляции микроциркуляции в слизистой желудка, стимулирует секрецию слизи и снижает кислотопродукцию [Hanson P.J., 2000; Serrano Т. et al., 2002]. В то же время, NO, вырабатываемый индуцибельной NO-синтазой, принимает участие в формировании воспалительного процесса в желудке, поджелудочной железе, кишечнике [Журавлева И.А. с соавт., 1997; Serrano Т., et al., 2002]. Важной функцией оксида азота становится регуляция моторной функции ЖКТ [Lefebvre R.A., 2002]. Оксид азота - нейротрансмиттер неадренергических-нехолинергических ингибиторных нервов, которые вызывают релаксацию гладкой мускулатуры ЖКТ [Журавлева И.А. Мелентьева И.А., Виноградов Н.А., 1997; Малкоч А.В., Майданник ВТ., Курбанова Э.Г., 2000; Newton М., 1999].
В ряде работ предполагается связь оксида азота с патологией пищевода. Экспериментальные исследования показали, что нарушение эзофагеальной моторики ассоциируются с изменением синтеза оксида азота [Liu В. et al., 2002]. Предполагается, что ахалазия кардии может быть связана со снижением нитрергической ингибиторной иннервации нижнего пищеводного сфинктера [Watanabe J. et al., 2002]. У пациентов с рефлюкс-эзофагитом обнаружено повышение уровня оксида азота в слизистой пищевода [Zicari A. et al., 1998]. Установлено, что в неизмененном нижнем пищеводном сфинктере холинергические нервы доминируют по сравнению с таковым при рефлюкс-эзофагите; напротив, у пациентов с рефлюкс-эзофагитом значительно выражены неадренергические-нехолинергические ингибиторные нервы. Релаксационная реакция на оксид азота при рефлюкс-эзофагите повышена, что косвенно свидетельствует о роли NO в развитии патологии пищевода [Tomita R. et al., 2003].
Клинические, функциональные и морфологические особенности пищевода и желудка у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Под нашим наблюдением находилось 30 больных эндоскопически позитивной ГЭРБ, в возрасте от 18 до 56 лет было 13 женщин и 17 мужчин (средний возраст 33,7±1,8). Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.
У всех пациентов с ГЭРБ в клинической картине доминировала изжога, при этом частота ее возникновения была различной (табл. 16)..
Таким образом, у большинства пациентов изжога отмечалась несколько раз в неделю, реже она регистрировалась ежедневно и лишь у 6,7% пациентов возникала после каждого приема пищи. Удалось выявить ряд факторов, провоцирующих ее возникновение: у 17 пациентов (56,7%) изжога появлялась после приема пищи, при этом связь с определенными продуктами (жирные, жареные, острые блюда, газированные напитки) отмечали 21 пациент (70%), у 9 больных (30%) изжога не зависела от вида пищи. У 15.пациентов (50%) изжогу провоцировало горизонтальное положение, у 11 (36,7%) - наклоны туловища. Курение и употребление алкоголя провоцировали изжогу у 6 (20%) и 7 пациентов (23,3%) соответственно. 50% больных отмечали ухудшение самочувствия на фоне стрессовых ситуаций.
У 80% пациентов помимо изжоги встречались и другие типичные симптомы ГЭРБ: отрыжка кислым, боль за грудиной, тошнота, одинофагия и рвота (табл. 17).
При расспросе пациентов установлено что у 10 больных (33,3%) ближайшие родственники отмечали изжогу в течение длительного времени, в то время как в контрольной группе изжога у родственников отмечалась только в 10% случаев. У 14 пациентов (46,7%) наследственность была отягощена по другим заболеваниям ЖКТ (язвенная болезнь, ЖКБ, хронический холецистит и панкреатит), что достоверно превышает показатели контрольной группы (р 0,05). Полученные результаты позволяют предположить роль наследственного фактора в формировании ГЭРБ.
У 5 больных ГЭРБ (16,7%) имелась избыточная масса тела. По данным рентгенологического исследования, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы обнаруживалась у 4 больных (13,3%).
Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, избыточной массы тела и отягощенной наследственности свидетельствует, что в возникновении ГЭРБ принимают участие многие внеорганные и органные факторы.
При ЭГДС у 16 пациентов имелась картина катарального эзофагита (гиперемия и рыхлость слизистой оболочки), у 14, имел место эрозивный эзофагит. При этом у 11 пациентов определялся РЭ I степени по классификации Savary-Miller, у 3 пациентов выявлен РЭ II степени. Необходимо отметить существование прямой корреляции между частотой возникновения изжоги и степенью выраженности эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита (R=0,64 при р 0,01). Таким образом, клиническая симптоматика в большинстве случаев адекватно отражает тяжесть рефлюкс-эзофагита, однако, нельзя не отметить, что у небольшого числа пациентов, эрозивный эзофагит диагностирован при отсутствии выраженной симптоматики.
Оценивалось также состояние кардиального сфинктера: недостаточное смыкание кардии отмечалось у 8 пациентов с ГЭРБ (26,7%), и у 6 человек в контрольной группе (20%). Собственные данные и литературные сведения свидетельствуют, что оценить замыкательную функцию кардии при эзофагоскопии сложно, так как она может быть приоткрыта рефлекторно в ответ на введение эндоскопа и инсуффляцию воздуха. Таким образом, недостаточность кардиального жома, по данным ЭГДС, не может служить абсолютным критерием диагностики ГЭРБ [Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000].
У 10 больных (33,3%) патологии желудка при ЭГДС не отмечалось. У 12 (40%) обнаружен поверхностный гастрит, у 6 (20%) очаговый атрофический гастрит, у 2 (6,7%) - диффузная атрофия антрального отдела желудка. Эндоскопические признаки гастрита у пациентов с ГЭРБ отмечались чаще, чем в контрольной группе, однако статистически достоверных различий не найдено (р 0,05).
Гистологическая картина слизистой оболочки дистального отдела пищевода (табл. 18) при катаральном эзофагите характеризовалась полнокровием слизистой, баллонной дистрофией эпителия, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и отеком стромы (рис. 10). При эрозивном эзофагите определялась гиперплазия, баллонная дистрофия, очаговая десквамация эпителия, отек стромы с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, наличие геморрагии, некротические массы в дне эрозий. Капилляры и венулы полнокровны, неравномерно расширены, с явлениями плазмопропитывания, мукоидного и фибриноидного набухания, гиалиноза. По ходу сосудов отмечалось разрастание фиброзной ткани (рис.11). Отек слизистой, лейкоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация, а также пролиферация клеток базального слоя отмечались при эрозивном эзофагите достоверно чаще, чем при катаральном. У 18,7% больных при катаральном и у 57,3% при эрозивном эзофагите (достоверные различия р 0,001) определялась цилиндрическая метаплазия эпителия слизистой оболочки пищевода. Обнаружена прямая корреляция между длительностью ГЭРБ и характером эпителия пищевода (R=0,58 при р 0,01), при этом для пациентов с длительным анамнезом ГЭРБ было характерно обнаружение цилиндрического и промежуточного эпителия. Полученные результаты согласуются с данными литературы [Черноусое А.Ф., Шестаков А.Л., Тамазян Г.С., 1999; Ивашкин В.Т. с соавт., 2003]...
Клинические, функциональные и морфологические особенности пищевода и желудка при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
В настоящее время оксид азота рассматривают как провоспалительный медиатор БА, который усиливает, воспалительную реакцию, изменяет баланс между Т-хелперами-1 и Т-хелперами-2, увеличивает продукцию цитокинов [Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородова Л.М., Серебров В.Ю., 2002]. Нами обнаружена прямая корреляция между количественной плотностью N0-синтазпродуцирующих клеток пищевода и тяжестью течения Б A (R=0,81 при р 0,01) и частотой приступов БА (R=0,78 при р 0,01).
Выявлена корреляция между количественной плотностью клеток пищевода, продуцирующих NO-синтазу, и частотой возникновения изжоги и выраженностью рефлюкс-эзофагита (R=0,79 при р 0,05), а также уровнем рН дистальной части пищевода (г=-0,72 при р 0,05) . Увеличение продукции N0-синтазы и оксида азота при БА может нарушать моторику верхних отделов ЖКТ, провоцируя ГЭР и развитие эзофагита [Kassim S.K., Touni M.EL, Guinaidy. M.E1. et al., 2002].
Нами обнаружена прямая корреляция между количественной плотностью эндотелии-1 иммунореактивных эпителиоцитов и тяжестью течения БА (R=0,76 при р 0,01). Полученные данные согласуются с современными представлениям о том, что эндотелии-1 стимулирует воспаление, обладает бронхоконстрикторным эффектом,, вызывает микроциркуляторные нарушения [Goldie R.G., Henry P.J., 1999; Goldie R.G., Femandes L.B., 2000].
На нашем материале обнаружена прямая корреляция между уровнем эндотелина-1 и выраженностью рефлюкс-эзофагита при БА. (R=0,77 при р 0,01),и обратная корреляция с уровнем рН дистальной части пищевода (г=-0,72 при р 0,05). Очевидно, что эндотелии-1 способен влиять на моторику пищевода, стимулировать воспалительную инфильтрацию слизистой оболочки и нарушения микроциркуляции [Опарин А.Г., Опарин А.А., 2002].
Нами не обнаружено статистически значимой корреляции между количественной плотностью эндотелии-1 иммунореактивных эпителиоцитов пищевода у пациентов с сочетанием БА и ГЭРБ и наличием и степенью обсемененности пищевода и желудка Н. pylori.
Найдена обратная корреляция между количественной плотностью эпителиоцитов пищевода, вырабатывающих кальретинин, и тяжестью течения БА (R=-0,71 при р 0,05), а также выраженностью рефлюкс-эзофагита (R=-0,75 при р 0,05); и прямая корреляция между числом кальретининпродуцирующих апудоцитов и уровнем рН дистальной части пищевода (R=0,70 при р 0,05). Возможно, снижение количества кальретининпродуцирующих эпителиоцитов вызывает дисбаланс моторики пищевода, что в свою очередь, служит фактором риска формирования и прогрессирования ГЭРБ на фоне БА.
Необходимо обратить внимание на однонаправленность выявленных изменений нейроэндокринных клеток пищевода и желудка при Б А и ГЭРБ и их. большую выраженность при сочетанной патологии. Данное обстоятельство позволяет предположить, что нейроэндокринные нарушения, а именно гиперплазия эндокринных клеток пищевода, продуцирующих NO-синтазу, эндотелии-1 и снижение количества апудоцитов пищевода и желудка, синтезирующих кальретинин и мелатонин, являются одним из механизмов формирования бронхообструкции на фоне ГЭР. Этот механизм изучен значительно меньше, чем микроаспирация желудочного содержимого в просвет бронхиального дерева и повышение неспецифической реактивности бронхов. Можно предположить, что этот же патогенетический механизм способен вызывать и поддерживать патологический ГЭР при БА. Таким образом, обнаруженные в нашем исследовании изменения компонентов диффузной эндокринной системы пищевода и желудка могут быть одним из факторов формирования синдрома взаимного отягощения при сочетании БА и ГЭРБ.
Целесообразно отметить существование корреляционных связей между количественной плотностью самих изучаемых компонентов диффузной эндокринной системы, которые отражают тесные функциональные взаимосвязи между клетками диффузной нейроэндокринной системы (табл. 35). Подводя итог результатам исследований, приведенным в данной главе, необходимо отметить, что для сочетания БА и ГЭРБ характерна большая частота симптомов БА, в первую очередь, ночных. Пациенты с сочетанной патологией чаще нуждаются в госпитализации. Нами обнаружена прямая корреляция между частотой возникновения изжоги и тяжестью течения, а также частотой приступов БА. Для сочетанного течения БА и ГЭРБ характерно более выраженные нарушение функции внешнего дыхания, чем при изолированной БА; снижение показателей функции внешнего дыхания коррелирует с частотой возникновения изжоги и выраженностью эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита. Обнаружена прямая корреляция между выраженностью эндоскопической картины рефлюкс-эзофагита и тяжестью течения БА: для тяжелого течения БА при сочетанной патологии характерно формирование эндоскопической картины эрозивного рефлюкс-эзофагита Сочетание БА и ГЭРБ характеризуется большей частотой гистологических признаков эзофагита: отеком стромы, полнокровием слизистой оболочки, лейкоцитарной и плазмоцитарной инфильтрацией по сравнению с изолированным течением ГЭРБ. Показатели рН в дистальной части пищевода при сочетанной патологии, достоверно ниже, чем при изолированном течении ГЭРБ, выявлена обратная корреляция между рН в дистальном отделе пищевода и тяжестью течения БА. Таким образом, при сочетании БА и ГЭРБ развивается синдром взаимного отягощения, который характеризуется нарастанием симптоматики, нарушений функции внешнего дыхания, гистологических изменений и снижением рН дистального отдела пищевода. Для сочетания БА и ГЭРБ характерно увеличение количества клеток пищевода, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1 и снижение количественной плотности эпителиоцитов пищевода и желудка, вырабатывающих кальретинин и мелатонин как по сравнению со здоровыми лицами, так и с пациентами, имеющими изолированно изолированно протекающие БА и ГЭРБ. Однонаправленность выявленных сдвигов и их большая выраженность при сочетанной патологии позволяет предположить, что нарушение нейроэндокринной регуляции является одним из факторов риска развития синдрома взаимного отягощения при сочетании ГЭРБ и БА. Наши данные позволяют предположить следующий механизм формирования синдрома взаимного отягощения бронхиальной астме и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Изменения количественной плотности эндокринных клеток пищевода и желудка могут рассматриваться как значимые в структуре дисгормоноза, присущего некоторым вариантам бронхиальной астмы. Наряду с диссоциацией симпатических и парасимпатических регуляторных воздействий, типичных для БА, наблюдается дисбаланс функциональной активности компонентов диффузной эндокринной системы пищевода и желудка.-Эзофаго-бронхиальные взаимодействия нарушаются в связи с разнонаправленными регуляторными расстройствами.
![Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс]](/i/i/4359/179886.png "Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс] Чернышева Елена Николаевна")
