Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. 0бзор литературы 14
1.1. Ренин-ангиотензиновая система и её роль в возникновении и прогрессировании гипертонической болезни 14
1.2. Половые и возрастные особенности ренин-ангиотензиновой системы 20
1.3. Влияние ренин-ангиотензиновой системы на ремоделированием сердечно-сосудистой системы 22
1.4. Ренин-ангиотензиновая система и метаболические изменения 25
1.5. Влияние ренин-ангиотензиновой системы на гемодинамику у больных гипертонической болезнью 28
1.6. Модулирование ренин-ангиотензиновой системы при лечении гипертонической болезни 31
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1. Характеристика больных 35
2.2. Методы исследования 38
2.2.1. Методы инструментальной диагностики 39
2.2.1.1. Суточное мониторирование артериального давления 39
2.2.1.2 Объемно-компрессионная осциллография 41
2.2.1.3. Ультразвуковое исследование сердца 44
2.2.2. Методы лабораторной диагностики 46
2.2.2.1. Анализатор акустический компьютеризированный определения без реагентов в сыворотке крови человека (АБАа 01 БИОМ) 46
2.2.2.2.Методика определения малонового диальдегида 46
2.2.2.3. Методика определения сульфгидрильных групп в сыворотке крови 47
2.2.2.4. Методика определения активности ангиотензинпревращающего фермента 48
2.2.2.5. Методика определения ангиотензина II 49
2.3. Методы статистического анализа 50
Глава 3. Результаты собственных исследований 51
3.1. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у здоровых, лиц с функциональными нарушениями сердечно-сосудистой системы и у больных гипертонической болезнью 1-Й стадии 51
3.2. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных гипертонической болезнью: половые и возрастные особенности 55
3.3. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных гипертонической болезнью с различной массой тела 59
3.4. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных с гипертоническим ремоделированием сердца 62
3.5. Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у больных гипертонической болезнью с различными типами суточного профиля артериального давления 69
3.6. Влияние концентрации сульфгидрильных групп в плазме крови на показатели гемодинамики у больных гипертонической болезнью 75
3.7 Возможности медикаментозной коррекции эффекторных звеньев ренинангиотензиновой системы 80
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 90
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Список литературы 102
- Ренин-ангиотензиновая система и её роль в возникновении и прогрессировании гипертонической болезни
- Ренин-ангиотензиновая система и метаболические изменения
- Объемно-компрессионная осциллография
- Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у здоровых, лиц с функциональными нарушениями сердечно-сосудистой системы и у больных гипертонической болезнью 1-Й стадии
Введение к работе
Проблема артериальной гипертонии (АГ) стала одной из наиболее актуальных в современной медицине. АГ часто встречается у пожилых, однако повышение АД не является частью нормального процесса старения. По данным эпидемиологического мониторинга, проводившимся ГНИЦ ПМ РФ, за последние 5 лет (2001-2006 гг.) распространенность артериальной гипертонией практически не-изменилась и держалась на высоком уровне, в среднем около 40 % (Агеев Ф.Т. и соавт., 2007).
Конец XX века ознаменовался не только интенсивным; развитием фундаментальных представлений об артериальной гипертонии;, но и критическим пересмотром ряда положений о причинах, механизмах развития и лечения этого заболевания (Оганов Р.Г., 2000). Нарушение общего и регионарного кровообращения играет ведущую роль в патогенезе, многих заболеваний, в том числе и гипертонической^ болезни (ГБ). В связш с этим первостепенное значение' приобретает. выяснение- биохимических механизмов лежащих в основе развивающихся сосудистых реакций. Изучение прессорных и депрессорных реакций, их регуляция необходимы для разработки диагностических методик, целенаправленной патогенетической терапии и эффективных мер профилактики.
Основным биохимическим механизмом, посредством которого реализуются вазомоторные реакции, является ренин-ангиотензиновая система (РАС), контролирующая сосудистый тонус и водно-солевой; баланс (Dzau V.J; и соавт., 1993). Кроме того, ренин-ангиотензиновая; система участвует в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности, в липидном обмене, способствуя прогрессированию атеросклероза, способствует сердечно-сосудистому ремоделированию (Ганелина И.Е. и соавт., 2006, Reudelhuber T.L., 2005);
Бурный прогресс в фармакологии в конце XX и начале XXI веков привел к появлению огромного числа классов антигипертензивных препаратов (в настоящее время более 12). Однако, на практике врачи часто
9 назначают препараты по стереотипной модели, практически не учитывая возможные патогенетические механизмы, преобладающие у данного пациента, без учета состояния ренин-агионензиновой системы. Это приводит к длительному поиску адекватных схем терапии, терапии максимальными дозами препаратов, что не может не сказаться на комплаентности к лечению.
Прогресс в представлениях о патогенезе гипертонической болезни привел к изменению подходов к лечению больных гипертонической болезнью. Акцент этиологии и патогенеза ГБ от «невроза» высших гипоталамических и корковых центров, регулирующих артериальное давление, (АД) последовательно сместился на почечные, клеточные, внутриклеточные механизмы, а в последние годы сосредоточился, в основном на ренин-ангиотензиновой системе, одном из звеньев нейрогуморальной теории. В результате чего в последние годы «золотым» стандартом в лечении гипертонической болезни стали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).
Несмотря на достигнутый прогресс в изучении патогенеза гипертонической болезни практическое назначение лекарственных препаратов, особенно модулирующих эффекты. РАС, продолжает осуществляться только на основании клинических данных и с полным отсутствием контроля за состоянием ренин-ангиотензиновой системы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определить активность ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I-II стадии и уточнить характер взаимосвязи показателей ренин-ангиотензиновой системы со структурно-функциональным состоянием сердца и параметрами оксидативного стресса
ЗАДАЧИ
1. Оценить активность ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью в зависимости от пола, возраста и массы тела;
Изучить структурно-функциональное состояние сердца у больных гипертонической болезнью в зависимости от активности ренин-ангиотензиновой системы;
Определить характер нарушений циркадного ритма артериального давления у больных гипертонической болезнью I-II стадии в зависимости от активности ренин-ангиотензиновой системы;
Исследовать показатели оксидативного стресса у больных гипертонической болезнью I-II стадии и их связи с гемодинамическими параметрами;
Оценить эффективность антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различными уровнями активности ренин-ангиотензиновой системы
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Изменение активности ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I-II стадии характеризуется различными уровнями ангиотензипревращающего фермента и концентрации ангиотензина II и не коррелируют с полом; возрастом и индексом массы тела больного;
Состояние эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы определяет характер структурно-функциональных изменений сердца и нарушения циркадного ритма артериального давления;
Гемодинамические изменения у больных гипертонической болезнью I-II стадии сопровождаются повышеннием активности процессов свободного радикального окислении.
Антигипертензивный эффект ингибитора АПФ а и антагониста рецепторов ATI у больных гипертонической болезнью I-II стадии сопровождается снижением атерогенного потенциала крови и показателей оксидативного стресса.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено комплексное изучение взаимосвязи активности эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы с такими параметрами как, пол и возраст, биометрическими и кардиогемодинамическими параметрами, метаболизмом липидов и показателями оксидативного стресса у больных гипертонической болезнью I-II стадии. Установлено отсутствие зависимости активности эффекторного звена ренин-ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью I-II стадии от пола, возраста и массы тела Определено значение плазменной концентрации сульфгидрильных групп, как маркера ремоделирования сосудов у больных гипертонической болезнью.
Выявлено значение исходного плазменного уровня ангиотензина II (AT II) и активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) для оценки эффективности антигипертензивной терапии.
Установлена зависимость нарушений циркадного ритма артериального давления у больных гипертонической болезнью от активности ренин-ангиотензиновой системы.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Впервые в Ульяновской области внедрена методика определения концентрации ангиотензина II, активности ангиотензинпревращающего фермента и концентрации сульфгидрильных групп в сыворотке крови.
Полученные результаты подтверждают необходимость оценки активности ренин-ангиотензиновой системы для проведения эффективной антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью., Установлена связь структурных изменений сердца с активностью АПФ, а гемодинамических с уровнем ангиотензина II.
Показано значение определения плазменной концентрации сульфгидрильных групп для оценки сердечно-сосудистого ремоделирования и оксидативного
12 стресса позволяющего, уточнить выраженность гемодинамических и метаболических изменении у больных гипертонической болезнью I-II стадии.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы работы были доложены на XII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 20-летию Филиала ГУ НИИ кардиологии^ ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», с симпозиумом «Проблемы адаптации в кардиологии» (2005г.), 41-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей «Модернизация здравоохранения и совершенствование охраны здоровья населения» - Ульяновск (2006г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» - Москва (2006г.), 42-ая научно-практической межрегиональной конференции врачей «Модернизация здравоохранения и современные вопросы практической медицины» - Ульяновск (2007г.), 1-ой конференции молодых ученых Поволжской ассоциации государственных университетов - Ульяновск (2007г.). Апробация диссертации проведена- на межкафедральном совещания кафедр факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, госпитальной терапии, терапии и профессиональных болезней медицинского факультета, кафедры семейной медицины ИМЭ и ФК УлГУ
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, иллюстрированного 12 таблицами и 27 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследований, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических результатов и списка литературы. Библиографический указатель включает 170 источников, из них - 66 отечественные и 114 иностранных авторов. По теме диссертации
13 опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах включенных в число изданий, в которых рекомендуется (ВАК) публикация основных результатов диссертационных исследований.
Ренин-ангиотензиновая система и её роль в возникновении и прогрессировании гипертонической болезни
100 лет назад было описано, что экстракты почки кролика вызывают повышение кровяного давления при введении другим животным, и это наблюдение, спустя почти полвека, привело к раскрытию1 механизмов гипертензивного действия ренин-ангиотензиновой системы (РАС), играющей ключевую роль в регуляции артериального давления (АД) и механизмах его подъема при артериальной гипертонии (АГ) (Дроздова Г.А и соавт, 2000, Альтшулер Б.Ю и соавт., 2005; Ferrario СМ. и соавт. 2002). Регуляция! артериального давления (АД), — один из важнейших гомеостатических процессов в организме человека. Патогеническое значение РАС обусловлено многогранностью ее действия на факторы, которые в конечном итоге и определяют уровень АД, а именно на сосудистый тонус, объем крови и морфологию сосудистой стенки (Bader М. и соавт., 1994 Dzau VJ и соавт 1986-1994- Fleming I и соавт 2005).
Главными биохимическими механизмами, посредством1 которых реализуются вазомоторные реакции, служат ренин-ангиотензиновая и каликреин-кининовая системы, оказывающие противоположное действие на гемодинамику и водно-солевой баланс (Елисеева Ю. Е/1994; Орехович В.Н и соавт., 1984; Dzau V.J и соавт., 1993). Ключевым элементом, связывающим между собой эти две системы и определяющим величину АД, является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (Barabasi A.L и соавт., 2004; Costerousse О. и соавт., 1998; Dzau V.J. и соавт., 2001). АПФ катализирует образование сильнейшего эндогенного вазоконстриктора ангиотензина II (AT II), одновременно разрушая вазодилататор брадикинин (Елисеева Ю.Е. 1994-Yamada К и соавт 1998), поэтому увеличение активности АПФ прямо способствует повышению АД. Этот фермент катализирует также расщепление, энкефалинов, субстанции Р до неактивных пептидов. Кроме того, АПФ катализирует гидролиз р-цепи инсулина. (Преображенский Д.В и соавт. 1997; Dzau VJ и соавт. 2001; Т.В.Петрова и соавт. 2001)
Основная локализация АПФ — эндотелиальные клетки сосудистой стенки (Vane.J.R. 1994). АПФ присутствует в плазме крови, нервных клетках, легочной ткани, клетках почечных канальцев, семенных придатков, сердечной мышце, матке, фолликулах яичников, слюнных железах (Альтшулер Б.Ю. и соавт., 2000; Tikellis С и соавт., 2004). Синтез АПФ происходит в эндотелии по всей площади сосудистого русла непрерывно. Вновь синтезированные молекулы фермента встраиваются в цитоплазматическуЮ- мембрану эндотелиальной клетки со стороны, обращенной в просвет сосуда. Спонтанно отсоединяясь от эндотелия, некоторая часть молекул АПФ попадает в плазму крови. Каталитической активностью обладает как расположенная на стенке сосуда, так и плазменная фракция АПФ (Гринштейн; СВ. 1999). Большинство исследователей полагают, что основное количество AT II образуется непосредственно возле стенки сосуда под действием эндотелий-локализованного АПФ (Vane.J.R . и соавт., 1990; Альтшулер Б.Ю.и соавт., 2005). Существует и иная точка зрения, согласно которой, несмотря на то, что концентрация АПФ в циркулирующей крови невелика по сравнению с его содержанием в стенки сосудов, более 80% AT II образуется под действием плазменного АПФ (De Leeuw P.W. 1997; Альтшулер Б.Ю: и соавт., 2005).
С внедрением в практику метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) был выявлен полиморфизм гена, кодирующего синтез АПФ (Моисеев B.C. и соавт., 1997). Установлено, что этот полиморфизм этого гена прямо обусловливает активность циркулирующего фермента (Faure-Delanef L. и соавт., 1998; Nagi D.K. и соавт., 1998). В частности, как у здоровых лиц, таки у больных гипертонической болезнью (ГБ) с DD-генотипом АПФ определяется максимальный уровень фермента в крови, у лиц с П — генотипом уровень фермента наименыпий, а у гетерозигот Ш занимает промежуточное положение (Ribichini F. и соавт., 1998; Полуганов А.Г. и соавт., 2007).
В последнее время считается, что циркулирующая РАС представляет собой более сложную ферментативно-гормональную систему, чем считалось ранее, основными компонентами РАС являются не только ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, ангиотензинпревращающий фермент и ангиотензин II, а и ангиотензин 3, ангиотензин 4 и специфические рецепторы для ангиотензинов. (Carlos М. Ferrario и соавт., 2005)
Начальным звеном функционирования этой системы является образование ренина в юкстагломерулярном аппарате почечного нефрона. Синтез ренина происходит в клетках юкста-гломерулярного аппарата почек (Fleming I и соавт2005), который включает ренинпродуцирующий сегмент афферентной приносящей артериолы почечного клубочка и плотное пятно. Рениноподобные ферменты (изо-ренины) образуются в матке при беременности, головном мозге, корковом слое надпочечников, стенках крупных артерий и вен, а также в подчелюстных железах (Преображенский Д.В. и соавт., 1997 Danser А.Н. и соавт., 1998; Baxter J.D. и соавт., 1989). В почках синтез ренина начинает с образования препроренина, который после отщепления 23-аминокислотного фрагмента превращается в проренин. После отщепления 43-аминокислотного фрагмента проренин превращается в ренин, который вместе с проренином хранится в гранулах клеток юкстагломерулярного аппарата. Из гранул ренин высвобождается при снижении давления в афферентных артериолах, стимуляции В-адренергических рецепторов и уменьшении содержания? ионов натрия или хлора в клубочковом фильтрате, достигающем дистальных извитых канальцев в области плотного пятна. Ангиотензин II и натрийуретические пептиды тормозят секрецию ренина (Dzan V.J. и соавт., 1996) Попав в кровь, ренин взаимодействует с субстратом ангиотензиногеном. Ангиотензиноген — а2-глобулин, состоящий из 14 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу около 60 000 дальтон. Ангиотензиноген синтезируется главным образом в печени, хотя обнаруживается также в других органах и тканях, в клетках почек, мозга, сердца и полостных органов (Chai W. и соавт., 2005). Ренин расщепляет лецил-лициловую связь и превращает его в декапептид ангиотензин I (Dzau.VJ и соавт., 1988).
Полупериод жизни активного ренина плазмы состав ляет 10—12 мин. Ангиотензин I под влиянием ангиотензинпреврашающего фермента (АПФ) теряет нейтрализующие его два радикала и превращается в октапептид — ангиотензин II. Ангиотензин II — наиболее сильное прессорное вещество из известных в настоящее время: его сосудосуживающая активность в 50 раз выше, чем у адреналина (Гогин Е.Е. 1997). Сосудосуживающее действие ангиотензина II распространяется практически на все резистивные сосуды и носит генерализованный характер. При введении ангиотензина II добровольцам развивалась. продолжительная АГ, связанная со значительным ростом ОПСС. Ангиотензин II, помимо прямого прессорного действия на сосуды, оказывает положительное инотропное влияние на миокард, усиливая силу сердечных сокращений, что приводит к повышению АД через увеличение минутного объема крови (Фролов.В.А. и соавт., 1984; Reudelhuber T.L. 2005). Будучи столь сильным вазоконстриктором, ангиотензин II повышает АД не только непосредственно за счет влияния на ГМК сосудов и секрецию альдостерона, но и опосредованно — через ЦНС и симпатическую нервную систему, а также высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников (Гогин Е.Е. 1997). Кроме того, установлена прямая зависимость продуцирования корой надпочечников альдостерона от концентрации ангиотензина II, поскольку последний, а также его активные метаболиты — ангиотензин III и ангиотензин IV — стимулируют альдостероногенез (Hackenthal Е. 1994).
Ренин-ангиотензиновая система и метаболические изменения
В последние годы появились предположения о том, что резистентность периферических тканей" к инсулину может обусловливаться повышением активности АПФ. Возрастание общего сосудистого сопротивления, снижение капиллярного кровотока ухудшают условия утилизации глюкозы метаболически активными тканями и транспорт инсулина к рецепторам (Альтшулер Б.Ю. и соавт., 2005). Снижение активности липо-протеинлипазы при нарушении ее регуляции инсулином ведет к развитию гипертриглицеридемии, повышенному содержанию в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижению концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Кроме того, гипергликемия способствует гликозилированию липопротеидных комплексов, что следует рассматривать как их атерогенную модификацию (Аметов и соавт., 2005; Диденко В.А. и соавт., 1999; Климов А.Н. и соавт., 1999).
Все вышеизложенное заставляет по-иному взглянуть на так называемый метаболический синдром, отдельные элементы которого — артериальная гипертония, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе и ожирение ("смертельный квартет", по выражению американского кардиолога М. Kaplan, 1989г.) — ранее рассматривались как независимые факторы риска. Складывается впечатление, что гиперлипидемия и повышение АД могут быть взаимообусловлены. Таким образом, возникает порочный круг, который способствует формированию ишемической болезни сердца (ИБС) (Nagi D.K. и соавт., 1998).
Большой интерес представляет исследование возможной роли АПФ в патогенезе нарушений липидного обмена. Все имеющиеся данные свидетельствуют о взаимосвязанных изменениях активности АПФ в сыворотке, концентрации триглицеридов и основных фракций холестерина, схожести наследсвенного полиморфизма апобелков и АПФ; единых механизмов генной экспрессии (Nagi D .К 1998; Ribichini F. 1998). В последние десятилетия было обнаружено, что ангиотензин II участвует в механизмах развития атеросклероза независимо от его гемодинамического действия (Ганелина И:Е и соавт., 2006).
Ангиотензин П стимулирует развитие так называемого оксидативного стресса,активируя через А1-рецепторы, связанные с мембранами клеток КАВ(р)Н-оксидазу и липогеназу. Продукты оксидативного стресса -свободные кислородные радикалы и перекиси - вызывают дисфункию, повреждение и апоптоз эндотелиальных клеток воздействуют на основной вазодилятатор, выделяемый эндотелием — оксид азота (NO), превращая его в нейтральный пероксинитрит (Devereux.R.B.1993). Важнейшую физиологическую роль выполняет генерируемый в эндотелии сосудов оксид азота (эндотелий-зависимый релаксирующий фактор), обеспечивающий расслабление гладкой мускулатуры сосудистой стенки и регулирующий уровень артериального давления, коронарный и органный кровоток, а также предотвращающий агрегацию тромбоцитов (Laplante М. 2003). В опытах на крысах изучали влияние вызванной ангиотензином II продукции эндотелина в гладкомышечных клетках на образование супероксид аниона.
Ангиотензин II повышал АД на 37%, активность НАДФН-оксидазы на 206% , а образование супероксид-аниона на 129% (Остроумова и соавт., 2005). Применение блокатора рецепторов эндотелина лишь частично уменьшало этот эффект. При обработке культуры гладкомышечных клеток сосудов ангиотензинном II и эндотелином образование супероксид - аниона возрастало в обоих случаях, но действии ангиотензина II начиналось быстрее. На основании этих данных можно сделать вывод о разных путях воздействия ангиотензина II и эндотелина на образование активных форм кислорода. Одним из основных субстратов для свободнорадикальных реакций служат липиды, в первую очередь, молекулы полиненасыщенных жирных кислот, липидные компоненты липопротеидов низкой и очень низкой плотности. В результате окисления ЖК образуются гидроперикиси (диеновые конъюгаты), которые затем метаболизируются во вторичные - малоновый диальдегид и третичные продукты перекисного окисление липидов — шиффовы. основания. Процессы ПОЛ протекают во всех клетках, однако наиболее- мощным генераторам свободных радикалов служат лейкоциты и тромбоциты, а также гепатоциты (Ланикин В.З. 2001). Чрезмерная активация свободнорадикальных процессов влечет за собой целый каскад негативных реакций и патологических процессов, лежащих в основе ряда заболеваний. Среди наиболее изученных на сегодняшний день свободнорадикальных патологий являются атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, в развитии которых большое значение приобретает неконтролируемая генерация пероксидов. Активация свободнорадикальных процессов при АГ ведет к уменьшению синтеза эндогенного N0, связывает N0 при реакции липидными радикалами, тем самым снижает эндотелий-зависимую вазодилатацию, уменьшает эффективность многих классов гипотензивных препаратов, так как они реализуют свою фармакологическую активность через систему эндогенного NO (Черкашин Д.В.).
Определенную антиоксидантную активность имеют SH-содержащие аминокислоты (цистеин, цистин, метионин), при 3TOMSH- группы выступают как конкурирующие с другими субстратами объекты окисления ,не дающие свободных радикалов и фактически гасящие цепную реакцию; свободнорадикального окисления. SH-содержащие соединения способны пролонгировать продолжительность (жизни)- молекулы NO. Однако терапевтическое применение соединений, SH- содержащих: группы (глютатион, тиоловая кислота:, №ацетилцистеин),ограничивается- из-за невысокой; их проницаемости- через цитоплазматические мембраны, где они могут являться защитниками от внутриклеточного оксидативного стресса, а также из- за способности активировать перекисные реакции во внеклеточной среде (Голиков.А.П 2003; Boesgaard S. и соавт., 1993)
Объемно-компрессионная осциллография
Исследование показателей центральной и периферической гемодинамики проводились аппаратом АПКО-8-РИЦ производства ООО «Глобус» (Россия). Аппаратом АПКО-8-РИЦ измерялись такие показатели, как: систолическое АД, диастолическое АД, пульсовое АД, среднее АД, частота сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), линейная скорость кровотока (ЛСК), скорость распространения пульсовой волны (СПВ), податливость сосудистой системы (ПСС), общее периферическое сопротивление сосудов, (ОПСС) и удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС).
В результате развития и усовершенствования осциллометрического метода измерения артериального давления получен новый способ регистрации объемных артериальных осциллограмм, отражающий истинные процессы, происходящие в артериальном сосуде под действием изменяющегося давления в пережимной измерительной манжете. Согласно природе регистрируемых сигналов, способ получил название объемной компрессионной осциллографии (ОКО). Именно на объемной компрессионной осциллографии и построен принцип работы анализатора параметров кровообращения (АПКО-8-РИЦ).
В основу метода ОКО положен способ определения изменения объема магистрального артериального сосуда, который осуществляется оригинальной измерительной системой. Способ и система его реализации в программно-аппаратном комплексе АПКО дает возможность определить не только показатели АД, но и геометрические размеры сосуда, изменяющегося под действием пульсирующего тока крови. Это, в свою очередь, позволяет с высокой достоверностью определить расчетным путем целый ряд параметров сердечной деятельности и показателей состояния сосудистой системы. Принцип определения показателей гемодинамики основан на сравнении изменений мгновенных значений давления в измеряемом сосуде с нарастающим давлением в измерительной манжете, абсолютные значения которого регистрируются одновременно с осциллометрической кривой артериального пульса.
Объемная компрессионная осциллограмма имеет общий характерный рисунок и закономерное развитие. Наряду с этим на кривой могут быть зафиксированы и индивидуальные визуальные признаки изменяющегося состояния обследуемого.
АД систолическое есть истинное систолическое давление, которое действует на боковую стенку сосуда в момент систолы, тогда как конечное систолическое давление есть величина суммарная, состоящая из» потенциальной и кинетической энергии струи крови, и представляет собой АД истинное систолическое плюс ударное давление, которое создается при внезапном появлении препятствия перед движущимся потоком крови, когда сосуд пережат.
В сущности, конечное систолическое давление, которое измеряется при пережатии сосуда - это величина, созданная методом, и представляет собой сумму САД и давления гемодинамического удара, которое является результатом действия прироста давления при каждой пульсации, когда сосуд сжат. Таким образом, метод ОКО позволяет надежно разделить указанные понятия и определить АД систолическое и давление гемодинамического удара или АД ударное (Адуд). Кроме этого, располагая систолическим давлением, имеется возможность получить - реальное пульсовое давление (ПАД) (Савицкий Н.Н.,1974). Следует подчеркнуть, что метод ОКО позволяет измерять (а не вычислять) СрАД, что является ценным преимуществом перед многими другими методами. Далее, по величинам, амплитудных значений пульсовых волн осциллометрической кривой определяется площадь S поперечного сечения сосуда в фазе систолы и в фазе диастолы. Для определения приращения dS площади поперечного сечения этого сосуда в фазе систолы измеряется амплитуда («а») пульсовой кривой в точке диастолического давления. Для определения суммарной площади поперечного сечения в фазе систолы и диастолы (S+dS) измеряется амплитуда («А») осцилляции в точке среднего давления. Таким образом, амплитуда «а» пропорциональна площади поперечного сечения сосуда в фазе систолы, а амплитуда «А» - сумме площадей в фазах систолы и диастолы.
По основным показателям кровообращения — среднему и пульсовому давлению, просвету сосуда и скорости кровотока — программным обеспечением прибора АПКО рассчитываются показатели гемодинамики: сердечный выброс, ударный объем крови, периферическое сопротивление сосудов току крови: Так, по формуле Бремзера — Ранке в модификации Савицкого можно
yo = zQ-l333-APSc,D
рассчитать ударный объем (УО) сердца:
где Z — фактор поправки, равный 0,6, Q — поперечное сечение аорты, 1 333 — множитель для перевода давления, выраженного в мм рт. Ст. в дины, S — длительность систолического периода, с, Т — длительность полной инволюции сердца, с, D — длительность диастолического периода. Имея данные об ударном объеме сердца, можно рассчитать минутный объем кровообращения (УО-ЧСС в минуту), сердечный индекс (отношение минутного объема кровообращения к поверхности тела). Кроме того, можно получить данные об общем периферическом сосудистом сопротивлении по формуле Пуазейля: OnCC = My-1333/Mo где My— среднее динамическое давление, мм рт. Ст., 1333 — множитель для перевода давления, выраженного в мм рт. Ст. в дин, t — время, с, Мо — минутный объем кровообращения, л. Знание величин периферического сосудистого сопротивления важно для клиники, ибо часто дает возможность судить о функциональном состоянии терминальных участков сосудов (вегетососудистые реакции, гипертоническая болезнь и др.). Представления о функциональном состоянии сосудов расширяются при учете величин удельного периферического сосудистого сопротивления, т. е. сопротивления, отнесенного к единице поверхности тела (по Савицкому):
Активность ангиотензинпревращающего фермента и содержание ангиотензина II в плазме крови у здоровых, лиц с функциональными нарушениями сердечно-сосудистой системы и у больных гипертонической болезнью 1-Й стадии
В патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний ведущую роль играет нарушение общего и регионарного кровообращения. В связи с этим первостепенное значение приобретает лабораторная оценка биохимических процессов, лежащих в основе развивающихся вазомоторных реакций. Важнейшими вазоактивными регуляторами признаны ренинангиотензиновая w калликреин-кининовая системы (Альтшулер Б.Ю. и соавт., 2005). Ключевым ферментом, связывающим между собой обе эти системы, является, ангиотензинпревращающий фермент (Carlos М. Ferrario, и соавт., 2005). В ходе исследования мы сравнивали эффекторное звено ренин-ангиотензиновой системы (уровни АПФ и AT II), липидный профиль, белковый состав крови, состояние свертывающей системы крови и фактор Виллебранта у практически здоровых лиц, пациентов с функциональным заболеванием сердечно-сосудистой системы (нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу) и пациентов с патоморфологическими изменениями сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь). Результаты проведенного исследования представлены в таблице № 5.
Как можно видеть из представленных в таблице данных, у лиц с НЦД и гипертонической болезнью, в отличие от здоровых людей, достоверно выше уровень ангиотензина II (рисунок № 1) и активность АПФ (р 0,01). 53
У пациентов с НЦД отмечалось более низкие значения общего холестерина, ЛПОНП, ЛПНП, триглицеридов и как следствие, более низкое значение индекса атерогенности. По липидному спектру у больных гипертонической болезнью наблюдается иная картина. У лиц с гипертонической болезнью уровень ЛПВП достоверно ниже, чем у здоровых (р=0,0005) и у больных НЦЦ (р=0,002).
Уровень триглицеридов у больных гипертонической болезнью был выше, чем у практически здоровых лиц (р=0,04). и больных НЦД (р 0,00001), а также коэффициент атерогенности у них значительно выше, чем у здоровых лиц (р=0,02). и лиц с НЦД (р 0,00001). У больных гипертонической болезнью уровень малонового диальдегида (показателя, характеризующего перекисное окисление липидов) был достоверно выше, чем у здоровых лиц (р=0,006) Резюме.
По данным некоторых авторов, у детей и подростков (в том числе и здоровых детей и подростков) отмечается высокая ферментативная активность АПФ и как следствие более высокий уровень ангиотензина П (TietzN.W., 1997, Альтшулер Б.Ю. и соавт., 2001). Средний возраст группы с НЦД в нашем исследовании составил 17,0±2,1 года. Учитывая неоднородность групп, для достоверности эксперимента из дальнейшего исследования группа больных с НЦД нами была исключена.
Известно что ангиотензин II и ангиотензинпревращающий фермент являются одними из главных факторов развития и прогрессирования гипертонической болезни (Гогин Е.Е, 1997, Чазов Е.И., 2002, Barabasi A.L., 2004, Ferrario СМ., 2005). Полученные результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные других исследователей о высокой активности АПФ и высокого уровня Ангиотензина II у больных гипертонической болезнью.
Наблюдаемые достоверные различия в липидного обмена можно объяснить влиянием ангиотензина II и повышением активности АПФ, которые способствуют появлению инсулинорезистентности рецепторов периферических тканей. Снижение активности липопротеинлипазы при нарушении ее регуляции инсулином ведет к развитию гипертриглицеридимии, повышенному содержанию ЛПНП и ЛПОНП, а также к снижению концентрации ЛПВП (Альтшулер Б.Ю. и соавт., 2005, Климов А.Н. и соавт., 1999, Диденко В.А. и соавт., 1999).
В ходе проведенного исследования было обнаружено отсутствие достоверных отличий по концентрации ангиотензина II, активности АПФ в группах с различным индексом массы тела (р 0,05). Несмотря на то, что с увеличением ИМТ наблюдается тенденция к увеличению содержания общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и индекса атерогенности, эта тенденция была не достоверна (р 0,05). У больных гипертонической болезнью с ожирением, в отличие от больных с избытком массы тела, отмечалась более высокая концентрация фибриногена (р=0,007), а в отличие от больных с нормальной массой тела - более высокая микроальбумиурия (р=0,029).
При проведении многофакторного регрессионного анализа нами не было выявлено связи концентрации AT II с возрастом, полом и индексом массы тела больных гипертонической болезнью І-П стадии (пол В=0,232; возраст В =0,155; весовые категории В =-0,03; F = 0,64; R =-0,035; р = 0,59). Активность АПФ таюке не имела достоверной связи с с возрастом, полом и индексом массы тела больных гипертонической болезнью (пол В=0,002; возраст В =0,214; весовые категории В =0,036; F = 0,83; R2=-0,001; р = 0,41).
В ходе исследования выявлено, что у больных с концентрической и эксцентрической гипертрофией левого желудочка активность АПФ достоверно выше, чем у больных гипертонической болезнью с концентрическим ремоделированием и у больных с нормальной геометрией сердца. Была выявлена корреляция активности АПФ со многими структурно-функциональными параметрами левого желудочка сердца, : конечно-систолическим размером и объёмом левого желудочка, конечно-диастолическим объёмом левого желудочка, фракцией укорочения, волокон миокарда левого- желудочка, толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, индексом массы миокарда левого желудочка. Выявлена зависимость ударного объёма левого желудочка и минутного объёма кровообращения от уровня ангиотензина II.
