Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Тендерные аспекты эпидемиологии, механизмов формирования и антигипертензивной фармакотерапии артериальной гипертонии, сочетанной с ишемическои болезнью сердца (Обзор литературы) 13
1.1. Эпидемиология и медико-социальная значимость артериальной гипертонии, сочетанной с ишемическои болезнью сердца у женщин и мужчин 13
1.2. Особенности механизмов развития артериальной гипертонии, сочетанной с ишемическои болезнью сердца у женщин и мужчин 17
1.3. Антигипертензивная и органопротективная эффективность фармакотерапии при артериальной гипертонии, сочетанной с ишемическои
болезнью сердца у женщин и мужчин 19
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 30
2.1. Клиническая характеристика больных 30
2.2. Методы исследования 34
ГЛАВА 3. Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензинаii у женщин и мужчин с артериальной гипертонией и ишемическои болезнью сердца 39
3.1. Особенности антигипертензивной эффективности комбинированной терапии, включающей зофеноприл или валсартан у женщин 40
3.2. Особенности антигипертензивной эффективности комбинированной терапии, включающей зофеноприл или валсартан у мужчин
ГЛАВА 4. Влияние комбинированной антигипертензивнои терапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензинаii на структурно функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин и мужчин 58
4.1. Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и толщины комплекса "интима-медиа" сонных артерий на фоне терапии зофеноприлом или валсартаном у женщин 59
4.2. Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и толщины комплекса "интима-медиа" сонных артерий на фоне терапии зофеноприлом или валсартаном у мужчин 68
ГЛАВА 5. Сравнительный анализ антигипертензивнои эффективности и влияния комбинированной терапии, включающей зофеноприл или валсартан, на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима медиа» сонных артерий у женщин и мужчин 79
5.1. Сравнительная антигипертензивная эффективность различных вариантов комбинированной терапии у женщин и мужчин 79
5.2. Сравнительная эффективность влияния различных вариантов антигипертензивной терапии на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин и мужчин 86
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов исследования 94
Выводы 105
Практические рекомендации 108
Список сокращений и условных обозначений 109
Список литературы 1
- Особенности механизмов развития артериальной гипертонии, сочетанной с ишемическои болезнью сердца у женщин и мужчин
- Особенности антигипертензивной эффективности комбинированной терапии, включающей зофеноприл или валсартан у мужчин
- Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и толщины комплекса "интима-медиа" сонных артерий на фоне терапии зофеноприлом или валсартаном у мужчин
- Сравнительная эффективность влияния различных вариантов антигипертензивной терапии на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин и мужчин
Особенности механизмов развития артериальной гипертонии, сочетанной с ишемическои болезнью сердца у женщин и мужчин
Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время продолжают доминировать в структуре заболеваемости и смертности во всем мире [91, 93, 97,98,107,109,216,260].
Одними из главных заболеваний, способствующих высокой сердечнососудистой смертности, являются артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. В России смертность от сердечно-сосудистой патологии составляет 57% [30, 68]. Распространенность АГ достигает 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин [68, 91, 99, 102, ПО]. За последние годы выявляемость АГ значительно улучшилась и на сегодня осведомленность больных о наличии у них заболевания составляет 87% [34, 99, 102].
Несмотря на достаточно частую диагностику артериальной гипертензии у мужчин и женщин, следует выделять существующие тендерные эпидемиологические особенности. По данным ряда авторов, до 40 лет женщины реже страдают АГ, чем мужчины, кроме того уровень систолического и диастолического АД до момента наступления менопаузы на5-7иЗ-5 мм рт. ст. соответственно ниже у женщин в сравнении с мужчинами. Важно отметить, что в группе женщин после 50-55 лет частота развития артериальной гипертензии прогрессивно увеличивается, а после 75 лет показатель достигает 70% случаев. В то же время повышение АД у мужчин до 50 лет развивается чаще, чем у женщин [102, 127, 203].
Следует отметить, что у женщин чаще, чем у мужчин встречается изолированная систолическая артериальная гипертония при нормальном или даже сниженном уровне диастолического АД, что существенно увеличивает риск развития осложнений [46, 85]. Как известно, частое развитие инсульта и застойной сердечной недостаточности ассоциировано именно с изолированной систолической АГ [32, 106, 182].
Кроме того, АГ является одним из ключевых факторов риска развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности как у мужчин, так и у женщин [1, 10, 183]. В то же время в женской популяции наличие АГ увеличивает риск развития ХСН в 3 раза, тогда как для мужчин риск возрастает в 2 раза [183]. Принимая во внимание тендерные различия, в рамках данной проблемы, в исследовании National Health and Nutrition Examination Survey, выявлено, что больше половины пациентов в США, страдающих ХСН, -женщины [113]. В России, женщины с симптомами недостаточности кровообращения, по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, составляют около 48% [57].
Развитие симптомов ХСН у женщин, в сравнении с мужчинами, как правило, ассоциируется с более высокими уровнями систолического и диастолического АД, а также чаще выявляется гипертрофия ЛЖ [57, 168]. В свою очередь, гипертрофия ЛЖ ведет к дисбалансу между доставкой кислорода к миокарду и потребностью в нём, то есть к ишемии, что может являться дополнительным фактором риска развития осложнений[21, 38].
По результатам эхокардиографических данных в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study), концентрическая гипертрофия ЛЖ встречалась у женщин в 53% случаев, а у мужчин - в 40% [162].
Известно, что именно этот вариант ремоделирования миокарда ЛЖ является одним из важных факторов риска развития фатальных кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, внезапная смерть) [80, 110, 175].
Кроме того, в женской популяции в 2 раза чаще, чем у мужчин, диагностируется тип нарушения суточного профиля АД - «night-peaker», являющийся предиктором сосудистых осложнений, особенно инсультов, возникающих часто в ранние утренние часы[6, 13, 19, 85, 144, 152].
Важным является то, что наиболее часто в клинической практике встречается сочетание АГ и ИБС. Больные с данной сочетанной патологией имеют самый высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [18, 99, 100, 108].
По результатам Национальной программы ПРЕМЬЕРА, у 66% больных артериальной гипертонией имеет место ишемическая болезнь сердца [39].
В то время, как данные регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) наглядно демонстрируют более 80% случаев сочетания АГ и ИБС [121].
По данным международного проспективного регистра больных стабильной ИБС (CLARIFY), ее распространенность в России составляет 13,5%, в США -7% [100, 108,225].
К 2030 году, по данным прогноза P. Heidenreich и соавт. (2011), распространенность ИБС возрастет на 9,3%, а прямые медицинские затраты увеличатся на 198%, по сравнению с 2010 г [163].
Установлено, что частота встречаемости стабильной стенокардии зависит от пола и возраста. Так, у мужчин возрастной категории от 45-54 лет она находится в пределах от 2-5%, в возрасте 65-74 года составляет 11-25%, а у женщин соответственно 0,5-1% и 10-14%. Распространенность стенокардии после 75 лет становится равной у мужчин и женщин, после чего начинает превалировать в женской популяции [38].
Особенности антигипертензивной эффективности комбинированной терапии, включающей зофеноприл или валсартан у мужчин
В крупном исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation) [174] выявлена одинаковая эффективность валсартана и амлодипина в отношении снижения уровня АД, а также влияние данных препаратов на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и летальность. В группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был ниже на 19%, а новые случаи развития сахарного диабета в группе валсартана наблюдались реже на 23%. Кроме того, в группе валсартана имел место меньший риск прогрессирования сердечной недостаточности. При этом частота побочных эффектов в обеих группах была минимальной, независимо от пола, а валсартан переносился пациентами лучше, чем амлодипин, на котором чаще регистрировались отеки нижних конечностей и гипокалиемия.
В исследовании Val-Syst в терапии изолированной систолической артериальной гипертензии у пожилых пациентов продемонстрирована эффективность валсартана без учета тендерных различий [212]. Целевой уровень САД быд достигнут у 74,7% пациентов группы валсартана и 73% группы амлодипина, при этом тендерных различий не наблюдалось. Частота развития отеков нижних конечностей была статистически значимо меньшей в группе валсартана. Использование валсартана в дозе 160-320 мг приводило к снижению систолического АД и диастолического АД на 18 и 9 мм рт.ст. соответственно. Антигипертензивный эффект валсартана наблюдался даже на фоне низких доз (20-40 мг/сут.) и возрастал по мере увеличения дозы препарата. При этом снижение АД на фоне приема валсартана 80-320 мг происходило с сохранением нормального суточного ритма АД [206, 252].
В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании Himmelman и соавт. было продемонстрировано, что лечение кандесартаном женщин с мягкой и умеренной АГ достоверно более выраженно снижает АД, чем терапия эналаприлом. В исследовании CATCH кандесартан также эффективно обеспечивал снижение АД и предотвращал гипертрофию ЛЖ как и эналаприл (C.Cuspidi et al, 2002). Похожие результаты получили Malmqvist и соавторы [192]. Работ, посвященных изучению влияния БРА на течение ИБС в настоящее время очень мало. По данным небольших клинических исследований, антиишемические возможности БРА являются неоднозначными и противоречивыми.
Несмотря на доказанную антигипертензивную эффективность БРА, тендерные особенности их органопротективных свойств изучены мало.
Согласно современным рекомендациям в качестве комбинированной терапии к блокаторам РААС рациональным шагом будет добавление диуретика для обеспечения достаточного антигипертензивного эффекта. При лечении пациентов с АГ предпочтение отдается тиазидным диуретикам, преимуществами которых являются: метаболическая нейтральность [251] прямой вазодилатирующий эффект [130] и органопротективное действие у пациентов с АГ. Например, в исследовании LIVE антигипертензивный эффект индапамида ретард был сопоставим с эналаприлом. Наблюдалось достоверное уменьшение индекса массы миокарда на 8,4 г/м в группе больных, получавших диуретик, в отличие от группы эналаприла[159].
Применение диуретиков у женщин является обоснованным, так как они обладают мощным натрийуретическим действием, что патогенетически обосновывает механизмы формирования АГ в женской популяции (повышение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме). Эффективность диуретиков в лечении АГ у женщин наглядно продемонстрировано в российском исследовании АФИНА. При добавлении индапамида ретард к лечению АГ целевой уровень АД был достигнут у 55% женщин, а при произвольной терапии у 37% пациенток [19]. Вместе с тем тендерные особенности диуретиков в настоящее время пока не изучены.
При сочетании АГ и ИБС в составе комбинированной терапии широко применяют антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. В рандомизированном исследовании TOMHS значимое уменьшение массы миокарда ЛЖ зафиксировано у пациентов независимо от пола, получавших амлодипин или диуретик хлорталидон [186]. Единичные исследования указывают на наибольшую эффективность антагонистов кальция при лечении АГ у женщин [189].
В крупном исследовании ASCOT-BPLA было доказано значимое преимущество терапии, включающей амлодипин и иАПФ периндоприл, в сравнении с комбинацией атенолола и тиазидного диуретика бендрофлюметиазида. Независимо от пола происходило достоверное снижение общей смертности на 14%, риска развития инсульта на 23% и сердечнососудистой смертности на 24% в группе пациентов, получавших комбинацию амлодипина и периндоприла [137].
Известно, что имеет место гендерспецифическая эффективность дигидропиридиновых антагонистов кальция. Препараты этой группы первично метаболизируются в печени и являются субстратами для CYP3A4. Активность CYP3A4 выше у женщин, чем у мужчин [134]. Кроме того, у женщин выше клиренс и ниже сывороточная концентрация дигидропиридиновых антагонистов кальция, чем у мужчин [75].
По результатам исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) не было выявлено зависимости антигипертензивной эффективности амлодипина от расовой принадлежности, однако более выраженный эффект наблюдался в женской популяции [178]. Вероятно, объяснение данному факту лежит в основе патогенеза формирования АГ в период менопаузы у женщин.
Известно, что при дефиците эстрогенов и прогестерона в стенке сосудов нарушается функция кальциевых каналов. В результате гладкомышечные клетки сосудов переполняются кальцием, что приводит к спазму периферических сосудов. Антагонисты кальция в данной ситуации, подобно эстрогенам, оказывают вазодилатирующий эффект, и тем самым нормализуют АД.
Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и толщины комплекса "интима-медиа" сонных артерий на фоне терапии зофеноприлом или валсартаном у мужчин
Влияние комбинированной терапиии, включавшей разные блокаторы РААС на структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ изучено у мужчин, достигших целевого уровня АД и продолживших участие в исследовании: в 4 группе - 30 пациентов, в 5 группе - 21, в 6 группе - 36 соответственно.
Исходно основные эхокардиографические показатели у мужчин существенно не различались (таблица 4.7.).
Основные эхокардиографические показатели структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и диастолической функции у мужчин до начала комбинированной антигипертензивной терапии, включающей разные блокаторы РАС (М±т)
При использовании у мужчин зофеноприла (группа 4) было выявлено достоверное уменьшение признаков гипертрофии ЛЖ, проявлявшееся уменьшением средних значений ТМЖП на 11,8%, ТЗСЛЖ на 10,3%, ММЛЖ на 10,4% и ИММЛЖ на 12,5% соответственно, (таблица 4.8.). Кроме того, наблюдалось статистически значимое уменьшение IVRT соответственно на 10,7%, DT на 8,8%, что вместе с положительной динамикой показателя Е/А свидетельствует об улучшении релаксационных свойств миокарда ЛЖ. Изменения КДР, КСР и ФВ оказались недостоверными (таблица 4.8.).
Однократный прием валсартана (группа 5) сопровождался достоверным регрессом ММЛЖ на 8,3% и показателя DT на 7,6%, а также приростом соотношения Е/А на 17,3%, что характеризует улучшение релаксационных свойств миокарда ЛЖ и, возможно, уменьшение его жесткости на фоне выявленного нами весьма умеренного регресса гипертрофии ЛЖ (см. таблицу 4.9.). Об этом свидетельствовала лишь тенденция уменьшения ТМЖП, ТЗСЛЖ и ИММЛЖ (значения не достигли статистической значимости).
Примечание: здесь и далее - А% - процент изменения показателей через 2Z недели лечения по сравнению с исходным, р - достоверность различия показателей до и через 24 недели лечения. При приеме валсартана 2 раза в сутки (группа 6) у мужчин также наблюдалось уменьшение степени выраженности гипертрофии ЛЖ, что проявлялось достоверным уменьшением ТМЖП на 11,2%, ТЗСЛЖ на 7%, ММЛЖ на 11% и ИММЛЖ на 11,3% (таблица 4.10.). При этом, происходило достоверное увеличение исходно сниженного показателя Е/А в среднем на 24,4%, отражающего соотношение максимальных скоростей потоков в периоды раннего и позднего наполнения ЛЖ (см. таблицу 4.10.).
Сравнение динамики параметров ремоделирования у мужчин на фоне применения различных вариантов антигипертензивной терапии показало, что межгрупповая разница изменений не достигла статистической значимости (таблица 4. П.). Таблица 4.11.
Степень изменения (А%) основных показателей структурно функционального состояния миокарда ЛЖ у мужчин с АГ и ИБС через 24 недели применения различных вариантов антигипертензивной терапии
Количество мужчин (п) с различными вариантами ремоделирования ЛЖ до и через 24 недели лечения комбинацией, включающей зофеноприл. Примечание - здесь и далее: НГЛЖ-нормальная геометрия ЛЖ, КРЛЖ -концентрическое ремоделирование ЛЖ; КГЛЖ - концентрическая гипертрофия ЛЖ; ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ; - р 0,05 - достоверность различий показателей до и через 24 недели лечения.
Выявленное уменьшение показателей ремоделирования и степени диастолической дисфункции ЛЖ на фоне комбинированной терапии, кроме того проявлялось в виде изменения количества зарегистрированных патологических типов геометрии ЛЖ, и его диастолических расстройств.
По результатам нашего исследования через 24 недели лечения в группе зофеноприла у 43,4% мужчин регистрировалась нормальная геометрия ЛЖ (НГЛЖ), тогда как исходно количество таких пациентов было меньше и составило 13,3% (рисунок 4.7.). В группе валсартана 1 раз в сутки доля пациентов с НГЛЖ на фоне лечения составила 38,1% (исходно 14,3%) (рисунок 4.8.), в группе валсартана 2 раза в сутки - 41,7% (исходно 11,1%) (рисунок 4.9.). Вместе с тем статистически значимое увеличение числа пациентов с нормальной геометрией ЛЖ отмечалось только при использовании у мужчин зофеноприла и валсартана 2 раза в сутки. Прирост количества больных с нормальной геометрией ЛЖ, вероятно, был связан с регрессированием гипертрофии ЛЖ, и следовательно, с уменьшением доли лиц с КГЛЖ, КРЛЖ и ЭГЛЖ. 22 45- Исходно Через 24 нед.
Уменьшение степени выраженности гипертрофии ЛЖ, выявленное нами на фоне проводимого лечения у мужчин, сопровождалось закономерным улучшением ДФЛЖ.
Анализ типов диастолической функции представлен на рисунках 4.10,4.11. и 4.12. В группе зофеноприла у мужчин отмечалась достоверная положительная динамика в увеличении числа пациентов без нарушения диастолической функции ЛЖ - с 5 (16,7%) до 17 (56,7%) и уменьшении количества больных с исходно выявленным «гипертрофическим» типом - с 23 (76,7%) до 13 (43,3%). 25
Сравнительная эффективность влияния различных вариантов антигипертензивной терапии на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин и мужчин
Для анализа влияния на структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ комбинированной терапии, включающей зофеноприл или разные режимы дозирования валсартана в исследовании участвовали пациентки с достижением целевого уровня АД. В результате в 1 группу, получавших зофеноприл, было включено 26 женщин; во 2 группу, принимавших валсартан 1 раз в сутки - 27 пациенток; 3-ю группу на фоне двукратного приема валсартана составили 33 женщины.
Исходно основные эхокардиографические показатели у женщин достоверно не различались (таблица 4.1.).
Через 24 недели лечения во всех группах больных наблюдалась позитивная динамика основных эхокардиографических параметров, однако выраженность которой была неодинакова при различных вариантах комбинированной антигипертензивной терапии (таблицы 4.2., 4.3. и 4.4.).
Так, терапия зофеноприлом у женщин сопровождалась позитивными, но статистически незначимыми изменениями основных показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ: увеличением ФВ в среднем на 0,8%, уменьшением КДР на 2,5%, КСР на 2,6%, ТМЖП на 3,2%, ТЗСЛЖ на 4,3%, ММЛЖ на 6,7%, ИММЛЖ на 7,6% соответственно. Показатели диастолической функции левого желудочка - коэффициент Е/А и IVRT, - также статистически не изменились, за исключением значения DT, которое уменьшилось в среднем на 9,2 % (см. таблицу 4.2.).
Таблица 4.1. Основные эхокардиографические показатели структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и диастолической функции у женщин до начала комбинированной антигипертензивной терапии, включающей разные блокаторы РАС (М±т)
Примечание: здесь и далее - КДР - конечный диастолический размер, КСР -конечный систолический размер, ФВ - фракция выброса, ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка, ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, пик Е - максимальная скорость раннего пика диастолического наполнения, пик А - максимальная скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия, Е/А -коэффициент, IVRT - время изоволюметрического расслабления, DT - время замедления раннего диастолического кровотока.
Как следует из таблиц 4.3. и 4.4., через 24 недели лечения пациенток 2 и 3 групп наблюдалось достоверное уменьшение исходно увеличенных значений ТМЖП в среднем на 9,4% и 14,7%, ТЗСЛЖ - на 9,6% и 12%, ММЛЖ - на 12,2% и 13,8%, ИММЛЖ - на 11,6% и 13,8% соответственно. Изменения таких показателей, как КДР, КСР и ФВ в этих группах больных оказались менее существенными.
Примечание: здесь и далее - А% - процент изменения показателей через 2Z недели лечения по сравнению с исходным, р - достоверность различий показателей до и через 24 недели лечения.
Признаки регрессирования гипертрофии миокарда ЛЖ на фоне комбинированной фармакотерапии во 2 и 3 группах также сопровождались и улучшением диастолической функции ЛЖ, что имело свое отражение в увеличении показателя трансмитрального кровотока Е/А в динамике (на 21% и 26,9% соответственно) и свидетельствовало об уменьшении наполнения ЛЖ в систолу предсердий. Таблица 4.3.
Кроме того, у женщин на фоне применения разных режимов дозирования валсартана отмечалось статистически значимое уменьшение IVRT на 8,7% и 11,6% соответственно (см. таблицы 4.3.и 4.4.). Показатель DT в данных группах также достоверно уменьшился на 10,3% и 10,2% соответственно, что отражает улучшение процессов не только пассивного, но и активного наполнения ЛЖ.
Таким образом, использование валсартана в различных режимах его дозирования позволило обеспечить регресс ГЛЖ и улучшение его диастолической функции у женщин с АГ и ИБС. Динамика типов ремоделирования миокарда ЛЖ у женщин через 24 недели комбинированной антигипертензивной терапии представлена на рисунках 4.1., 4.2. и 4.3.
Позитивные изменения основных параметров структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ сопровождались изменением количества пациентов с неблагоприятными типами ремоделирования ЛЖ. Так, во всех группах на фоне комбинированной терапии существенно увеличилось количество больных с нормальной геометрией ЛЖ (см. рисунки 4.1, 4.2. и 4.3.).
Примечание - здесь и далее: НГЛЖ-нормальная геометрия ЛЖ, КРЛЖ -концентрическое ремоделирование ЛЖ; КГЛЖ - концентрическая гипертрофия ЛЖ; ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ.
Однако статистически значимое увеличение числа пациентов с НГЛЖ отмечалось при использовании у женщин одно- и двукратного режима дозирования валсартана (см. рисунки 4.2. и 4.3.), в отличие от зофеноприла (см. рисунок 4.1.). 14 12=
Количество мужчин (п) с различными типами диастолической дисфункции ЛЖ до и через 24 недели лечения комбинацией, включающей валсартан 2 раза в сутки.
Таким образом, у мужчин использование комбинированной терапии, включающей разные блокаторы РААС, обеспечивает значимый кардиопротективный эффект. Вместе с тем применение зофеноприла и валсартана 2 раза в сутки имеет некоторые преимущества, особенно в отношении регресса гипертрофии и улучшения диастолической функции миокарда ЛЖ.
При исследовании ТКИМ сонных артерий у мужчин до и через 24 недели лечения блокаторами РААС имела место лишь тенденция уменьшения данного параметра во всех группах больных (таблица 4.12).
