Содержание к диссертации
Введение
Глава1. Обзор литературы 13
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы обследования 44
глава 3. Клинико-инструментальная характеристика ХСН с учётом показателей цитокинового профиля, МНУП и катехоламинов 50
Глава 4. Особенности неироиммунноэндокринных взаимодействий при хсн ишемического и ревматического генеза 94
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 111
Выводы и практические рекомендации 128
Список литературы 131
- Клиническая характеристика больных и методы обследования
- Клинико-инструментальная характеристика ХСН с учётом показателей цитокинового профиля, МНУП и катехоламинов
- Особенности неироиммунноэндокринных взаимодействий при хсн ишемического и ревматического генеза
- Обсуждение полученных результатов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — наиболее частое осложнение всех органических болезней сердца и ряда хронических заболеваний внутренних органов. ХСН отмечается не менее чем у 1% взрослого населения, а у лиц старше 75 лет - у 10% [6]. Ежегодно число вновь диагностируемых случаев ХСН среди лиц в возрасте 35-65 лет составляет 3 случая на 1000, а в группе 65 лет и старше - 10 на 1000 [6]. Время от начала заболевания до появления первых признаков ХСН зависит от многих причин, в том числе от сочетания нескольких заболеваний и образа жизни больного. Иногда от момента органического заболевания сердца до появления первых признаков могут проходить годы, а иногда сердечная недостаточность развивается довольно быстро вслед за органическим поражением сердца [36].
Несмотря на успехи, достигнутые в медикаментозном лечении больных с ХСН, прогноз жизни остается неблагоприятным. Однолетняя выживаемость пациентов этой категории составляет 79-86%, а при тяжелой рефрактерной ХСН- 50-70% [40] ХСН страдают не менее 15 млн. человек, и более 1 млн. новых случаев диагностируются ежегодно [11]. Риск внезапной смерти при ХСН в 5 раз больше, чем в обычной популяции, а количество госпитализаций за последние 15 лет выросло втрое [68, 118]. Это определяет актуальность исследований, посвященных изучению патогенеза этого заболевания.
Доминирующая в настоящее время нейрогормональная теория до конца не оправдала возлагавшихся на нее надежд. В основе этой теории лежат нарушения в функционировании симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотезин-альдостероновой (РААС) систем. Несмотря на положительные эффекты применяемых в клинике р-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), ХСН продолжает прогрессировать, что связано с невозможностью полной блокады "заинтересованных" нейрогуморальных систем. С другой стороны, становится понятным, что помимо нейрогормональных систем в патогенез ХСН вовлекаются и другие. В силу этого обстоятельства, в последние годы все большее внимание исследователей и клиницистов обращается к иммунологическим аспектам патогенеза ХСН. Подобная тенденция прослеживается не только применительно к данной патологии, но и общеорганизменной регуляции гомеостаза в целом. Это привело к формированию на рубеже XX и XXI веков новой медико-биологической дисциплины — нейроиммуноэндокринологии [3], изучающей взаимодействия интегрирующих систем организма - нервной, иммунной и эндокринной. Уже ни у кого не остается сомнений, что сочетанные нарушения в этих системах лежат в основе таких заболеваний как инсулинзависимый сахарный диабет (I типа), несахарный диабет, аутоиммунные тиреоидит и ревматоидный артрит [95], ожирение [4], рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и Альцгеймера [45,183].
Стало очевидным, что воспалительный компонент имеет существенное значение в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов, что позволило рассматривать атеросклероз как своеобразную форму хронического воспалительного процесса . К иммунологическим маркёрам, клиническое значение которых в последние годы является предметом наиболее интенсивных исследований в кардиологии, являются белки острой фазы воспаления, показатели активации иммунитета (провоспалительные цитокины, их растворимые рецепторы), дисфункции эндотелия и пр. Изучение этих показателей позволило по-новому подойти к проблеме прогнозирования осложнений и исходов атеросклеротического процесса.
Новым аспектам патогенеза ХСН и атеросклероза посвящено много работ иностранных и отечественных учёных.
Однако в них изучается обычно только один аспект проблемы (иммунологический, эндокринный). При этом концентрация ФНО-а коррелирует с ФК ХСН, а снижение концентрации на фоне лечения ассоциируется с клиническим улучшением. Тем не менее, поскольку при ХСН отмечается лишь умеренное увеличение концентрации , истинное патофизиологическое значение этого цитокина но недавнего времени оставалось неясным. Данные, касающиеся клинического значения этих лабораторных показателей, противоречивы. Имеются данные об обнаружении ФНО при заболеваниях сердца, таких как застойная сердечная недостаточность (Wiedemann, 1993; Matsumori; Mochler, 1997; Ferrari, 1995; Testa, 1996; MacGowan, 1997), миокардит, ишемическая болезнь сердца (ИБС), дилятационная кардиомиопатия (ДКМП) и септическая кардиомиопатия (Levine, 1990; Mann, 1994;; Matsumori 1994-97 гг; Dutka; Katz, 1994). По данным ряда авторов при застойной сердечной недостаточности наблюдается увеличение концентрации ФНО, коррелирующее с тяжестью сердечной недостаточности. При этом по данным A.Matsumori и соавт. увеличение концентрации ФНО наблюдается чаще у больных с неишемической, чем ишемической сердечной недостаточностью. По данным G.Torre-Amione и соавт. (1996) увеличение концентрации ФНО, но не ИЛ-6 коррелирует с уменьшением выживаемости больных ЗСН. Другие авторы, напротив, обнаружили, что концентрация ФНО и ИЛ-6 была повышена у больных ЗСН и коррелировала с функциональным классом сердечной недостаточности. По данным T.Tsutamoto и соавт. (1994) увеличение концентрации ИЛ-6 является маркером неблагоприятного прогноза при ЗСН. Немного работ, в которых изучалось взаимодействие между цитокинами и катехоламинами (Koller-Strametz J., 1998; Ohtsuka Т., 2001; Ferrari, 1995)
Цель исследования:
изучить нейроиммуноэндокринные взаимодействия при различных стадиях ХСН ишемического и ревматического генеза
Задачи исследования:
1. Дать клинико-инструментальную характеристику хронической сердечной недостаточности различного генеза с учётом показателей уровня фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6
2. Оценить динамику показателей, отражающих содержание мозгового натрий-уретического пептида, в зависимости от тяжести ХСН
3. Определить взаимосвязь уровня катехоламинов (норадреналин, адреналин) с показателями цитокинового статуса и мозгового натрий-уретического пептида, а также клинико-эхокардиографическими данными у больных хронической сердечной недостаточности различной этиологии
4. Оценить информативность различных классификаций хронической сердечной недостаточности (Н. Д. Стражеско - В. X. Василенко (1935), по функциональным классам -NYHA (1965, 1974), баллам (В. Ю. Мареев, 2000) с нейроиммунноэндокринных позиций
5. Провести сравнительный анализ изученных показателей в зависимости от генеза хронической сердечной недостаточности (ишемической и неишемической этиологии)
Научная новизна:
1. Впервые при ХСН проведено комплексное обследование больных с позиций нейроиммунноэндокринологии. Изучено не только содержание, но и взаимосвязь уровня цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6), катехоламинов и МНУП.
2. Выявлена прямая зависимость между содержанием цитокинов и МНУП в крови и тяжестью клинического состояния больного. Наиболее информативным оказалось нарастание ИЛ-6 и ФНО-а при усугублении клинических проявлений ХСН . Изменения показателей МНУП заключались в промежуточном росте и снижении концентрации у больных финальной стадии ХСН, что может свидетельствовать о вторичном компенсаторном механизме нарастания концентрации МНУП.
3. Впервые проведён сравнительный анализ данных по ценности и информативности различных классификаций ХСН. Отечественная классификации Стражеско -Василенко наиболее адекватно отражает клинико-морфологические основы сердечной недостаточности, что в нашем исследовании проявилось достоверным и стойким нарастанием уровней ФНО-а и ИЛ-6 при увеличении стадии ХСН. При использовании классификации NYHA выявлена подобная тенденция, но данные оказались не достоверными. В то же время динамику функциональных классов по NYHA наиболее точно отражало содержание катехо л аминов.
4. Впервые представлен сравнительный анализ уровня цитокинов, МНУП и катехоламинов в зависимости от генеза ХСН. Показано достоверное отличие указанных показателей при ХСН ишемической и неишемической (РБС) природы. Отмечено, что несмотря на однотипность клинических проявлений ХСН, уровень изучаемых показателей был достоверно ниже при РБС, что требует дальнейшего уточнения.
Практическое значение:
1. Доказана диагностическая значимость нарушения цитокинового профиля (ФНО-а, ИЛ-6), уровня КА при ХСН, что может использоваться в качестве показателей тяжести и прогрессирования ХСН, и, соответственно, для обоснования и оптимизации лечения больных.
2. Для оценки функционального состояния больных наряду с классификацией NYHA показана необходимость и целесообразность одновременного использования отечественной классификации Стражеско-Василенко, адекватно дополняющих друг друга.
Положения, выносимые на защиту
1. Впервые при ХСН проведено комплексное обследование больных с позиций нейроиммунноэндокринологии. Изучены количественные параметры и взаимосвязи уровня цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6), КА и МНУП, что позволило выявить прямую зависимость указанных показателей и тяжести клинического состояния больных, (для оценки содержания ИЛ-6 и ФНО-а по отечественной классификации р=0,008 и 0,001 соответственно, а для НА и адреналина р=0,005 и 0,0001);
2. Выявлены изменения показателей МНУП, заключавшиеся в промежуточном росте и снижении концентрации у больных финальной стадии ХСН, что может свидетельствовать о вторичном компенсаторном механизме нарастания концентрации МНУП;
3. Сопоставление 2 классификаций ХСН: по NYHA (1964, 1979) и отечественной Н. Д. Стражеско - В. X. Василенко (1935) показало необходимость и целесообразность одновременного использования обеих, посколько они адекватно дополняют друг друга, что достоверно показано в нашем исследовании на основании изучения нейроиммуноэндокринных параметров при различных стадияъ и ФК ХСН;
4. Проведённый анализ содержания уровня цитокинов, МНУП и КА в сравнительном аспекте при ишемической и неишемической (на фоне РБС) ХСН показал выраженные достоверные отличия указанных показателей (при р 0,05 (вероятность различий 95%) достоверны различия между ИБС и РБС для среднего содержания ФНО-а (t=2,32), ИЛ-6 (t=2,l), МНУП (t=2,23), несмотря на однотипность клинических проявлений, что требует дальнейшего научного анализа
Внедрение в практику
Положения и выводы диссертации используются в работе терапевтического и ревматологического отделений 1 ГКБ имени Н. И. Пирогова, а также в преподавательской работе кафедры факультетской терапии лечебного факультета имени академика А. И. Нестерова РГМУ. Аппробация работы Материалы диссертации доложены
1. на конференции «Нейроиммунноэнокринология-2003» (Санкт-Петербург, 2003)
2. на научно-практической конференции «Биологическая терапия аутоиммунных заболеваний: достижения и перспективы» (Москва, 2003)
Публикации
1. «Цитокины и нейроэндокринная система при ХСН у человека» сборник тезисов докладов «Нейроиммунноэнокринология-2003», С-П., 2003, стр. 206-207
2. «Нейроиммунноэндокринные взаимодействия в патогенезе ХСН» (Ж. «Успехи физиологических наук», 2003, том 34, №3, стр. 3-20)
3. «Хроническая ревматическая болезнь сердца, осложненная хронической сердечной недостаточностью - исследование провоспалительных цитокинов и мозгового натрийуретического пептида» (Ж. «Вестник РГМУ», принято в печать).
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 44 отечественных и 170 зарубежных источника.
Диссертация проиллюстрирована 43 таблицами, 41 диаграммами, 6 рисунками, 4 клиническими примерами.
Клиническая характеристика больных и методы обследования
Когда диагноз установлен, требуется установить тяжесть ХСН. Для этой цели существуют многочисленные классификации. Чаще других в России используется отечественная классификация Н. Д. Стражеско и В. X. Василенко, принятая XII Всесоюзным съездом терапевтов в 1935 году. В странах Западной Европы и США и всё чаще в России применяется классификация NYHA, предложенная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) в 1969 году.
Функциональная классификация ХСН Нью-Йоркской ассоциации сердца с выделением 4 функциональных классов была принята в 1964 г. Принцип, заложенный в ее основу - оценка физических (функциональных) возможностей пациента, которые могут быть выявлены врачом при сборе анамнеза, без применения дополнительных инструментальных методов. Делаются попытки объективизировать классификацию NYHA с помощью оценки толерантности к нагрузкам по тесту 6-минутной ходьбы или более сложного метода - измерения потребления кислорода при нагрузке.
Эти 2 классификации очевидно дополняют друг друга и в Классификации ХСН ОССН (2002) рекомендовано их сочетать [16 ]. Шкала оценки клинического состояния больного при ХСН была модифицирована В. Ю. Мареевым в 2000 году. В ней была сделана попытка объединить некоторые преимущества обоих классификаций — отразить изменения внутренних органов в динамике. Кроме того, она позволяет достаточно быстро провести количественную оценку состояния больного, сделав её тем самым, более объективной. По мнению ряда отечественных учёных (Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский, В. Ю. Мареев) [ 34 ] эволюция взглядов на патогенез ХСН такова: 200 лет, после внедрения сердечных гликозидов (1775 г.) и до начала 50-х годов XX века господствовала так называемая кардиальная модель ХСН и вся симптоматика недостаточности кровообращения связывалась с плохой работой сердца, падением сократимости миокарда, основным средством лечения считались сердечные гликозиды.
В 50-60-е годы, когда разрабатывалась кардиоренальная модель ХСН, предполагавшая ведущую роль почек и избыточной задержки хлорида натрия и воды в прогрессировании ХСН, в этот период стали активно внедряться разнообразные диуретики.
С 70-х годов господствовала гемодинамическая теория ХСН, в которой главенствующая роль отводилась нарушениям периферического кровообращения (циркуляторная модель) и оптимальными средствами терапии объявлялись периферические вазодилататоры, опосредованно снижающие пред- и постнагрузку на сердце. В 80-90-е годы ведущей стала нейрогуморальная теория патогенеза ХСН, приведшая к началу 90-х годов к формированию концепции "кардиомиопатии перегрузки", базирующаяся на том факте, что активация не только циркулирующих, но и тканевых нейрогормонов, в первую очередь катехоламинов, ангиотензина II, альдостерона, эндотелиальных факторов, при ХСН приводит к специфическим изменениям в органах и системах организма, в том числе и в сердце, независимо от характера заболевания, приведшего к декомпенсации. Ведущими в лечении ХСН стали считаться ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, (3-адреноблокаторы и конкурентные антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактон).
Наконец, в последние годы была вновь продемонстрирована ведущая роль гемодинамических расстройств, связанных с изменением систолической и диастолической функции миокарда, происходящим в том числе под влиянием нейрогормонов (миокардиальная, систоло-диастолическая модель).
Классическое определение диастолической дисфункции подразумевает чисто патофизиологический аспект - неспособность ЛЖ принимать в себя (заполняться) объем крови, достаточный для поддержания адекватного сердечного выброса при нормальном среднем давлении в легочных венах ( 12 мм рт.ст.). Согласно этому определению, диастолическая дисфункция является следствием такого повреждения сердца, при котором для адекватного заполнения полости ЛЖ требуется повышенное давление в легочных венах и левом предсердии. Основных причин ухудшения заполнения ЛЖ при диастолической дисфункции - две: 1) нарушение активного расслабления миокарда ЛЖ и 2) ухудшение податливости стенок ЛЖ. В подавляющем большинстве случаев диастолическая дисфункция с сохраненной систолической функцией свойственна самым распространенным заболеваниям -артериальной гипертонии и ИБС, реже - гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатиям, констриктивномк перикардиту и пр. Большинство авторов считают, что под определение диастолической дисфункции не попадают
пациенты с митральным стенозом, у которых также имеет место повышение давления в левом предсердии и нарушено заполнение камеры ЛЖ, но не вследствие повреждения миокарда, а из-за механического препятствия току крови на уровне атриовентрикулярного отверстия. Наиболее распространенной группой пациентов является та, у которой диастолическая дисфункция сочетается с систолическими расстройствами.
Клинико-инструментальная характеристика ХСН с учётом показателей цитокинового профиля, МНУП и катехоламинов
Больной Д., 34 лет, находился на лечении в Институте трансплантологии и искусственных органов РАМН с 14.01.03. по 20.04.03. Клинический диагноз: Дилятационная кардиомиопатия. Мерцательная аритмия, пароксизмальная форма. НК Па ст. ФКIV
При поступлении основные жалобы на выраженную одышку при минимальной физической нагрузке и в покое, а также учащённое неритмичное сердцебиение и пастозность голеней.
Из анамнеза: одышку при физической нагрузке стал отмечать только в конце 2002- начале 2003 года: При обследовании на ЭКГ зарегистрирован пароксизм мерцательной аритмии, купировавшийся самостоятельно, при Эхо-КГ выявлена кардиомегалия, вследствие чего направлен на консультацию в НИИТ и ИО. Кроме того, в анамнезе у больного в детстве частые ангины. При осмотре: Состояние тяжёлое. Пастозность голеней. Положение ортопное. ЧД - 26 в минуту. В лёгких аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, систолический шум над верхушкой, проводящийся в подмышечную область,. ЧСС - 108 в минуту. АД 95-100/70-75 мм рт ст. Печень +1 см из под края рёберной дуги, мягкая, безболезненная. В остальном по органам без патологии. В клиническом анализе крови (17.01.03.) гемоглобин - 124 г/л, СОЭ — 19 мм/час, формула не изменена. В биохимическом анализе крови (17.01.03.) - показатели без патологии, холестерин - 3,8 ммоль/л. На ЭКГ (17.01.03.) ритм синусовый, ЧСС 108, синусовая тахикардия. Блокада передне-верхнего разветвления ЛНПГ. Повышение электрической активности ЛЖ, ПЖ, ЛП. Регистрируются патологические зубцы Q в боковой стенке, включая высокие отделы. При рентгенографии лёгких (20.01.03.) - легочные поля без патологических затемнений. Корни не расширены, структурны. Синусы свободны, диафрагма подвижна. Сердце расширено в обе стороны, больше влево. На Эхо-КГ (21.01.03.): Митральный клапан - створки тонкие, струя регургитации по заднебоковой стенке ЛП.. Степень регургитации ++. ЛП -54 мм. КДР - 78 мм, КСР -70 мм. КДО - 326 мл, КСО - 255 мл. Диаметр аортального отверстия - 34 мм. На трикуспидальном клапане - максимальный градиент 37 мм рт.ст. Регургитация +.Объемные характеристики всех камер сердца увеличены, преимущественно левых. Сократительная способность миокарда ЛЖ снижена за счет диффузного гипокинеза. Общая ФВ 21-23% В приведённом примере у больного с тяжёлой ХСН (IV ф.к.), но проявившей себя симптомами декомпенсации преимущественно по малому кругу (одышка, сердечная астма), соответствующие ПА стадии по Стражеско-Василенко, отмечается умеренное повышение ИЛ-6, нормальные значения ФНО-ос, несколько увеличенная против нормы концентрация МНУП и очень высокие цифры КА, особенно НА. Больная К., 74 года, находилась на лечении в терапевтическом отделении 1 ГКБ имени Н. И. Пирогова с 21.10.02. по 18.11.02. Клинический диагноз: ИБС: мерцательная аритмия, постоянная форма. Сочетанный сенильный кальцинированный аортальный порок с преобладанием недостаточности аортального клапана, относительная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов. Двусторонний гидроторакс. НКIII стадии. ФКIV. При поступлении жалобы на одышку при минимальной нагрузке и в покое, доходящую до степени удушья, из-за которых невозможно занять горизонтальное положение, массивные плотные отёки на ногах, увеличение живота в объёме. Анамнез собрать затруднительно из-за выраженного снижения памяти. Одышку при нагрузке стала отмечать в течение последних 5 лет, присоединились отёки ног. 6 месяцев назад появилась одышка и удушье в покое, увеличились отёки ног, появилось увеличение живота в объёме. Получала энап 5 мг/сут, эпизодически - нитросорбид.
Особенности неироиммунноэндокринных взаимодействий при хсн ишемического и ревматического генеза
Больная С, 76 лет, находилась на лечении в терапевтическом отделении 1 ГКБ имени Н. И. Пирогова с 30.05.03. по 26.06.03., № и.б. 13822.
Клинический диагноз: РБС: Комбинированный порок сердца: сочетанный митральный порок с преобладанием стеноза левого АВ отверстия, недостаточность аортального, недостаточность трикуспидального клапанов. Мерцательная аритмия, постоянная форма, тахисистолия. Тромбоз левого предсердия. Легочная гипертензия. НКIII, 4 ФК по NYHA. Кардиальный фиброз печени. Асцит. Анасарка.
Жалобы на выраженную одышку в покое, доходящую до степени удушья и не дающую возможность занять горизонтальное положение, распространённые отёки ног и поясницы, увеличение живота в объёме. Из анамнеза: В 14 лет при диспансерном обследовании случайно выявили шум в сердце, тогда же диагностирован сочетанный митральный порок. Чувствовала себя хорошо, ревматических атак зафиксировано не было. До 40 лет проводилась бициллинопрофилактика. Первые признаки НК - появились около 30 лет назад, сначала небольшая одышка при нагрузке, впоследствии толерантность к нагрузке падала, по ночам возникали приступы удушья, стали появляться отёки ног, увеличиваться живот в объёме. Несколько лет назад зафиксирована постоянная форма мерцательной аритмии с тенденцией к тахисистолии. Последние годы - частые госпитализации по поводу декомпенсации сердечной деятельности, последняя - в январе 2003 г. Постоянно принимала дигоксин 0,25 мг/сут, аспирин 125 мг/сут, фуросемид 40 мг ч/д. Настоящее ухудшение около 1,5 недель, когда наросла одышка, доходящая до степени удушья, отеки ног. При осмотре: Состояние тяжёлое. Положение ортопное. Facies mitralis. Распространённые плотные отёки ног, поясницы, передней брюшной стенки -анасарка. ЧД - 26 в минуту. В лёгких аускультативно дыхание жесткое, единичные незвонкие влажные хрипы до угла лопаток с обеих сторон. Тоны ясные, хлопающий І тон, систолический шум над верхушкой, трехстворчатым клапаном, акцент II тона на легочной артерии. Ритм неправильный. ЧСС - 80-90 в минуту. АД - 120/70 мм рт ст. Живот увеличен за счёт напряжённого асцита. Печень перкуторно + 4 см, пропальпировать не удаётся. В клиническом анализе крови (02.06.03.): гемоглобин 160 г/л, СОЭ — 2 мм/час, формула не изменена. В биохимическом анализе крови (02.06.03.) - патологии не выявлено, холестерин 4,6 ммоль/л. В иммунологическом анализе крови (04.06.03.): АСЛО 1 : 250 На ЭКГ (02.06.03.) - волны "f" QRS - 0,08 " QRST - 0,40" ЧСС - 68 - 90 в/мин. Отклонение ЭОС вправо. Мерцание предсердий, нормосистолия желудочков. Гипертрофия преимущественно правого желудочка, изменения миокарда ЛЖ. На Rn-грамме грудной клетки (02.06.03.): Легочные поля эмфизематозны с явлениями диффузного пневмосклероза. Признаки хронического застоя в МКК. Широкие застойные корни. Диафрагма подвижна, жидкости в синусах нет, справа подчеркнута междолевая плевра, слева - междолевая щель расширена, возможно, за счет небольшого количества междолевого выпота. Сердце расширено в поперечнике, больше влево, все дуги сглажены, широкая сглаженная аорта (cor bovinum). На Эхо-КГ (09.06.03.): фиброкальциноз створок митрального клапана, движение их однонаправленное. ЛП - 5,7 см. КДР - 5,6 см. КДО - 150 мл. ФВ — 54%. Аортальный клапан - уплотнение структур, сепарация створок в диастолу Диаметр отверстия - 3 см. Правый желудочек - 3 см. Толщина МЖП - 1,1 см. кинетичные движения стенок. В полости ЛП регистрируются эхосигналы повышенной эхогенности до 33 мм в диаметре. Заключение: Сочетанный митральный порок, нельзя исключить недостаточность аортального клапана. Выраженная дилятация ЛП. Дилятация правых отделов. Признаки легочной гипертензии. Тромб в левом предсердии. Приведённые примеры демонстрируют разницу в уровне цитокинов, МНУП и КА у больных разной нозологической принадлежности. При сходной тяжести клинических симптомов (у обеих больных III стадия ХСН, 4 ФК по NYHA, 11-13 баллов по шкале Мареева), уровень ИЛ-6 в 3 раза выше у больной ИБС (хотя абсолютные цифры не высоки), а ФНО-а в 30 раз выше! Уровень МНУП выше в 4,8 раза, но это как раз может быть объяснено большей дилятацией желудочков у больной С. (пример №3), т.к. именно растяжение стенок желудочков является стимулом к выработке МНУП. Уровень НА у этих больных отличается примерно в 3 раза, норадреналина - в 2, также «в пользу» больной С.(пример №3), хотя разница не такая значительная, как для ФНО-а. Кроме нозологической принадлежности, такие различия могут быть объяснены также тем, что у 1-й больной преобладает систолическая, а у 2 -диастолическая СН. По данным Gurlek A., Kilikcap М., Dandachi R. et al. [102] диастолическая СН не при водит к повышению уровня цитокинов. Однако, ни данные других авторы, ни наши данные (Таблица 43) не подтверждают этого мнения.
Обсуждение полученных результатов
Новым аспектам патогенеза хронической сердечной недостаточности и атеросклероза посвящено много работ иностранных и отечественных учёных.
Однако в них чаще рассматривается один из многих аспектов действия цитокинов. Большинство авторов часто констатируют повышенный уровень ФНО-а у больных ХСН. Тем не менее, поскольку при ХСН отмечается лишь умеренное увеличение его концентрации , истинное патофизиологическое значение этого цитокина но недавнего времени оставалось неясным: является ли это вещество результатом изменений в организме при ХСН и её диагностическим критерием, или оно оказывает повреждающее патогенетическое действие. Данные, касающиеся клинического значения этих лабораторных показателей, противоречивы. Немного работ, в которых изучалось взаимодействие между цитокинами и катехоламинами и другими гормонами, задействованными в патогенезе ХСН. Не часто изучалось влияние этиологии ХСН на цитокиновый и нейрогуморальним статус.
В 1990 году, В. Levin и соавт. [134] впервые доказали, что ФНО-а имеет прямое отношение к развитию синдрома ХСН. В их работе констатировалось резкое возрастание уровня ФНО-а у больных III-IV ФК ХСН (до 90-140 пг/мл), более выраженное у больных с кахексией или активацией РААС. Первые годы после этого многие учёные (Ferrari, 1995; Testa, 1996 и др.) развивали это направление, констатируя в клинических исследованиях рост провоспалительных цитокинов (в т.ч. ФНО-а, и ИЛ-6) в зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН. Так, в работе Petretta М., Condorelli G.L., Spinelli L. etal [171] содержание упомянутых выше цитокинов прогрессивно возрастало по мере увеличения тяжести ХСН (от 2кЗиотЗк4 ФК). Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al.[73] констатировали не только рост концентраций провоспалительных цитокинов при усугублении симптомов ХСН, ног и попытались выявить другие факторы, влияющие на их содержание — пол, возраст, раса и др. Широко цитируемым явилось многоцентровое исследование функции ЛЖ - SOLVD, результаты которого были опубликованы ещё в 1991 году. Было показано незначительное, но достоверное нарастание ФНО-а при 2 и, тем более, 3 ФК ХСН.
Снижение концентрации ФНО-а ассоциируется с клиническим улучшением, а стойкое увеличение — с уменьшением продолжительности жизни пациентов.
Не всегда ФНО-а и ИЛ-6 изменялись одинаково и имели одинаковое прогностическое значение. По данным G.Torre-Amione и соавт. (1996) увеличение концентрации ФНО-а, но не ИЛ-6 коррелирует с уменьшением выживаемости больных ЗСН. По данным T.Tsutamoto и соавт. (1994) увеличение концентрации ИЛ-6 является маркером неблагоприятного прогноза при ХСН. Другие авторы [140, 208] также настаивают на более важном значении повышения уровня ИЛ-6 и цитокинов его подсемейства (кардиотрофин и пр.), чем ФНО-а и ИЛ-1. Orus J., Roig Е., Perez-Villa F. et al. [162] считают, что ИЛ-6 10 пг/мл значительно увеличивает летальность, являясь независимым (помимо традиционных) фактором риска, что было подтверждено в ряде крупных исследований, главным образом у больных ИБС [62,63, 184].
В нашей работе по мере нарастания тяжести ХСН значительно нарастало содержание как ФНО-а, так и ИЛ-6, причём ФНО-а был более чувствительным показателем, его изменения чаще оказывались достоверными. ХСН. Так, на стадии ПА его концентрация составила 8,12±2,00 пг/мл, а к III - возросла до 59,46±17,73 пг/мл (различия достоверны с t=2,88, р=0,001). Такое же (0,001) значение р и при оценке колебаний содержания ФНО-а по шкале, предложенной Мареевым. Достоверность увеличения уровня при более высоких ФК ХСН, хотя и несколько меньшая (р=0,012), сохранялась и при оценке больных по классификации NYHA.
Во всех зарубежных работах использовалась нью-йоркская классификация по ФК, основанная на оценке самочувствия и работоспособности больного, которые могут быть выявлены врачом при сборе анамнеза, без применения дополнительных инструментальных методов. Её преимуществами стали возможность оценить динамику состояния пациента, в т.ч. в результате лечения, простота использования, когда при сборе анамнеза достаточно задать вопрос больному о его самочувствии, и, не в последнюю очередь, широкое международное распространение, дающее возможность унификации диагнозов.
Эта классификация давно стала международной, в то время как терапевты и кардиологи российских регионов мало знакомы с ней (57,1%) и редко используют в практической работе (10,2%) (Исследование IMPROVEMENT HF) [14]
Однако в современных отечественных исследованиях используется только она, отечественная же классификация по Н. Д. Стражеско -В. X. Василенко (1935) практически не применяется. Преимуществом последней является выделение стадийности болезни в зависимости от вовлечения в патологический процесс кругов кровообращения и морфологических изменений, относящихся к ним органов. Однако критериальные признаки взяты за основу разные: чисто функциональные изменения при I стадии, выраженность и распространённость явлений недостаточности кровообращения при II стадии и наличие необратимых структурных изменений в органах при III. У первичного, не леченного больного особенно трудно дифференцировать стадию ПБ от III, когда у клинициста ещё не было возможности убедиться в необратимости выявленных изменений. Попыткой исправить положение этого стала увы не прижившаяся попытка, предложенная Н. М. Мухарлямовым в 1978 году [23], выделять ША стадию, когда при активной комплексной терапии удается существенно устранить выраженность застоя, стабилизировать гемодинамику и постепенно восстановить функции жизненно важных органов. Применение новых методов лечения также создало и другие трудности в использовании этой классификации - вероятно, в 1935 году трудно было представить, что больной, чьё состояние при поступлении было оценено как «ПБ» может выписываться с улучшением настолько выраженным, что можно диагностировать «ПА» или даже «I» стадию.
Редко (в силу размытости критериев) ставится диагноз I стадии ХСН. Тем более не прижилось предложение [29] выделять ещё и IA стадию, при которой жалоб нет вообще, а на Эхо-КГ выявляется только ухудшение гемодинамики, провоцируемое функциональными нагрузочными пробами.
В. Ю. Мареевым в 2000 году была сделана попытка объединить субъективные и объективные проявления ХСН, оценив тяжесть каждого параметра в баллах, тем самым дав возможность количественной оценки тяжести ХСН. Тем не менее, российских работ по изучению цитокинового статуса, где бы использовалась эта шкала также не встречалось.
