Введение к работе
Актуальность исследования.
Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН) во всех странах, независимо от политической и экономической ситуации В сравнении с Европейским исследованием Euro Heart Survey отечественные исследования (ЭПОХА-О-ХСН) показали, что распространенность клинически выраженной ХСН в российской популяции в 3-Ю раз выше, чем на Западе, и составляет 5,5% (Беленков ЮН и соавт, 2003) Известно, что у 2/3 всех больных ХСН ассоциируется с ИБС (Агеев Ф Т и соавт , 2004)
Основными целями при лечении клинически выраженной ХСН являются (Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2007)
устранение симптомов ХСН,
замедление прогрессирования болезни путем защиты сердца и других органов-мишеней (сосуды, мозг, почки),
улучшение качества жизни,
уменьшение госпитализаций (и расходов),
улучшение прогноза
По рекомендациям Европейского общества кардиологов любой вид лечения ХСН должен помочь достижению, как минимум, двух из пяти основных целей борьбы с болезнью
В настоящее время существует шесть основных групп фармацевтических препаратов для лечения ХСН (ингибиторы АПФ, Р-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к альдостерону, диуретики, сердечные гликозиды, АРА) Однако, стандартная терапия ХСН далеко не всегда позволяет полностью компенсировать сердечігую недостаточность, которая является заключительным этапом единого сердечно-сосудистого континуума В связи с этим особый интерес вызывает новый класс лекарственных препаратов, обладающих цитопротективной активностью На сегодняшний день нет многоцентровых исследований, доказывающих эффективность применения цитопротекторов в лечении ХСН, хотя некоторые исследования в этой области запланированы (Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2007)
Перспективным может считаться новый отечественный цитопротектор
этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексикор, ЭкоФармИнвест, Россия)
Имеются убедительные доказательства его эффективности в лечении
ишемической болезни сердца (Колтунова Т Ю , 2006) В немногочисленных
исследованиях выявлено положительное влияние
этилметилгидроксипиридина сукцината при лечении больных с ХСН (Баженова Л Н и соавт , 2006, Савельева В В и соавт , 2006) Тем не менее, вопросы применения этилметилгидроксипиридина сукцината у больных с ХСН остаются открытыми С этих позиций оценка эффективности комплексной терапии с этилметилгидроксипиридина сукцинатом у больных с
ХСН позволит расширить представление о роли цитопротекторов в лечении больных с ХСН ишемического генеза
Цель исследования
Оценить эффективность цнтопротектора этилметилгидроксипиридина сукцината (мексикор) в составе комплексной терапии больных с ХСН ишемического генеза
Задачи
Изучить клиническую эффективность комплексной терапии с этилметилгидроксипиридина сукцинатом у больных с ХСН на фоне ИБС с помощью теста 6-минутной ходьбы и шкалы оценки клинического состояния
У больных с ХСН исследовать эффективность влияния этилметилгидроксипиридина сукцината на качество жизни посредством опросника Миннесотского университета
Оценить влияние комплексной терапии с этилметилгидроксипиридина сукцинатом на показатели центральной гемодинамики больных с ХСН на фоне ИБС систолическую и диастолическую функции левого желудочка, диастолический резерв ЛЖ
Исследовать дисф>нкцию сосудистого эндотелия у больных с ХСН ишемического генеза на фоне комплексной терапии с этилметилгидроксипиридина сукцинатом
Изучить влияние комплексной терапии с этилметилгидроксипиридина сукцинатом на структурное состояние сосудистой стенки больных с ХСН
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка влияния
этилметилгидроксипиридина сукцината в >словиях трехмесячного наблюдения на клинико-инструментальные показатели больных с ХСН ишемического генеза Установлена положительная динамика клинического состояния больных с ХСН по ШОКС, учучшение их функционального класса по NYHA и повышение уровня качества жизни в результате трехмесячного лечения этилметилгидроксипиридина сукцинатом в составе комплексной терапии При этом эффективность лечения этилметилгидроксипиридина с\кцинатом не зависит or половой принадлежности и индекса массы тела больных с ХСН
У больных с ХСН не выявпено влияния трехмесячного курса комплексной терапии с этилметилгидроксипиридина сукцинатом на морфометрические покамтели сердца, систолическую функцию ЛЖ, на параметры диастолической функции и эндотелиальной дисфункции При этом на первом месяце терапии обнаружено кратковременное положительное влияние на диастолическую функцию левого желудочка, диастолический резерв ЛЖ и функцию сосудистого эндотелия
Показано положительное влияние этилметилгндроксипиридина сукцината на структурное состояние сосудистой стенки через 3 месяца лечения, заключающееся в уменьшении толщины комплекса интима-медиа
Практическая значимость.
Анализ данных проведенного исследования позвотил расширить представления о фармакологических свойствах этилметилгндроксипиридина сукцината и рекомендовать его использование в составе комплексной терапии для лечения бочьных с ХСН С целью уменьшения функционального класса ХСН, улучшения клинического состояния и повышения уровня качества жизни \ больных с ХСН предложено включение этнлметилгидроксипиридина сукцината в комплексною терапию в дозе 300 мг в сутки на три месяца
Наличие у этилметилгндроксипиридина сукцината ангиопротективного эффекта оправдывает необходимость назначения препарата больным с ХСН и позволяет рекомендовать его в качестве средства для системной защиты органов-мишеней - сосудов
Положения, выносимые на защиту:
Этилметилгндроксипиридина сукцинат в составе комплексной терапии способствует устранению большинства симптомов ХСН, что проявляется уменьшением функционального класса, увеличением дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и улучшением клинического состояния по шкале В Ю Мареева
Включение этилметилгндроксипиридина сукцината в комплексною терапию приводит к улучшению качества жизни больных с ХСН по данным Миннесотского опросника
Комплексная терапия с этипметнлгидроксипнридина сукцинатом способствует системной защите органов-мишеней у больных с ХСН, выражающейся в уменьшении толщины комплекса интима-медиа крупных сосудов
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений стационарного и амбулаторного звена Тюменской больницы «ЗСМЦ Росздрава», в учебный процесс на кафедре факультетской терапии Тюменской государственной медицинской академии
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на городской научно-практической конференции «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии» (Москва, 31 октября 2005), на XII ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 24 ноября 2005), на XV Всемирном
конгрессе международного кардиологического доплеровского общества (Тюмень, 24-26 мая 2006) и на [ конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2006» (Москва, 6-8 декабря 2006) Апрбация диссертации состоялась 10 мая 2007 г на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской гос)дарственной медицинской академии
Публикации по теме диссертации:
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ
Объем и струкіура диссертации
Диссертация изтожена на страницах машинописного текста,
состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего
отечественных и зарубежных источников Работа содержит 50
таблиц и 22 рисунка
Протокол исследования В настоящей работе проведено комплексное клннико-функциональное исследование у 63 больных с ХСН ишемпческого генеза Исследование носило характер открытого проспективного и проводилось на базе Тюменской больницы Западно-Сибирского медицинского центра Росздрава (главный врач Рыбалко Н П ) В исследование включались больные в стабильном состоянии, исходно больные обеих групп получали одинаковое стандартное лечение (диуретики, ингибиторы АПФ, р-адреноблокаторы, ингибиторы альдостерона) в индивидуально подобранных дозах Эта схема лечения принималась за базовую терапию, которая не менялась на протяжении всего исследования Протокол исследования представлен нарис 1
Всем больным с ХСН проводилось исследование тест 6-минутной ходьбы оценка клинического состояния по ШОКС, оценка качества жизни с помощью MnnHecoTChoro опросника, эхокардиографическое исследование, допплер-ЭхоКГ, стресс-ЭхоКГ с антиортостатической нагрузочной пробой, исследование функции сосудистого эндотелия в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином, измерение толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий Инструментальные исследования были проведены в отделении ультразвуковых методов исследования Тюменской больницы ФГУ «ЗСМЦ» Росздрава (заведующая отделением Строкач В В )
Основную группу составил 51 больной с ХСН на фоне ИБС, 12 бопьных с ХСН ишемпческого генеза составили группу контроля Группа контроля была полностью сопоставима с основной группой по основным прогностическим признакам (возраст, клиника, степень тяжести и стаж
заболевания) Больным основной группы в дополнение к стандартной терапии цобавлялся цитопроіеьпор этплмегилгидроксипириднна сукцинаг (Мекхикор ОкоФармИнвест) в дозе 100 мг Ч раза в сутки курсом ^ месяца Больные контрольной группы получали стандартную терапию Каждый больной обечедовалея ipii/кды - исходно на фоне базовой герапии, через 1 и 3 месяца после назначения милмеїилгидроксипиридима су кцпнаїа Больные группы контроля обследованы исходно и чсреї 3 месяца наблюдения
ho I) Ht к і \( И 1Ы (f)OIU ИНН МІІЧії кІШ ГнЪк ШП I і.П'1
i(n=6i)
Bll till 1 (|1С\0 іно)
Общек шпическік \kio iu пес кдон шия по ipooiinft coop анамнеіа іеіалиіация жалоб
фи HKit ІЬИОе ІІССЛС ЦШаїІне ІеСТ O-MHHJTHOU \0 tbOLl ОЦ^НКа КЛИПИЧееКОІО СОСТОЯНИЯ ПО lilkaJK Н 10
М іреева опросник качеыьа лігши Мишксоїекоіо университета
Лабораторні il меіо іьі OAK* О \\1 биохимическое иепедованік крови с опреде кинем \ровня обще і о \о кеіерина м сахара кропи IIIII
Пнеір\ченіалі пік метопі ікск шванмн J КГ J\oKI иіуіешк uetupa іьиоп іечодмнамимі с помопи ю дои кр- >\okf оиреде кіпк аиас готическою ре к рва чевою лс iv ючка с помощью VOIIIІ и ivkhik т ioiejina іьііои {мсфмікціш іцюо tun с реаісімвпои пикремікп н ніііроиінне|)шіом п імереіпк коми іекс<і шітпма ме пи
Ком іроіьнам ф\пм і (11=12)
Основная і р>ппа (п—51) Іїк почепне в коміьккенмо іерапшо пи імені пидроксіиіири иша е\ кайма і а в док ^00 мі/с\ t на 1 меслца
Коніро и нос Kjiiiiiiiko пнетрх ментальное
ІКСЛе I.OI1 IIIIIl Чере 1 I МеСЯЦ
kOHl jll) II IKX. К IMHUKU HHLTpS MUlid IbHOl. . IOB lllllt ItllUc фі-ЧМі-СЯЧНОІО h>|Kci IhlO ПОДЛИНЯ
Пи til 3( мі pi іЗ минцл)
OiKitkd pt{> ituiroH ліченії і сі лпсінчсская u6paooiK(t алиііпч dud-im пол\чышы\ p*-j\ji тагов Вивоши пр^иия^ішя Віктрі-мии поіччиші i\ р^і>л( гаїов в праї іичі-ск}ю \іі_ шпин^
рис 1 Протокол исследования
Общая характеристика больных. Среди обследуемых нами больных с ХСН ишемического генеза было примерно одинаковое количество мужчин (5V/c) и женщин (47'/ ) Средний возраст больных 57,0 ± 7,6 лет Наибольшее количество больных приходилось на возраст 50-59 лет (54%), наименьшее -на во$раст 40-49 лет (10) В исследование включались больные с ХСН на фоне ПБС, сопутствующим диагнозом у 92% больных являлась артериальная гиперіешия Критерии вкиочеїшя в исследование больные обоего иола в возрасте 01 40 цо 70 лег с наличием ХСН на фоне ИЬС, стенокардии
напряжения с I по Ш ФК, с СН НА и НБ стадии по классификации Стражеско и Василенко, в пределах Н-Ш ФК по NYHA, включались больные получающие стандартную терапию ХСН и давшие информированное согласие на участие в исследовании Критерии искиочеиия III сгадия ХСН и IV ФК по NYHA, декомпенсация ХСН IV ФК стенокардии, больные с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда, перенесенным менее 6 месяцев назад, острые заболевания и хронические в стадии обострения, ОІІКОГШОЛОГНЯІІ, возникновение побочных эффекте, требующих отмены препарата, отказ больного от длительного наблюдения и приема препаратов
Средняя продолжительность ХСН к моменту исследования составила 6,3 ± 3,8 лет Примерно одинаковое количество больных было с Н її\ и с Н ИЬ стадиями (55 и 459! соответственно), преобладающее большинство (70,6'/) находились в пределах прогностически неблагоприятного III функционального класса
Методики исследования. Методы специального исследования включали в себя тест 6-минутнои ходьбы, оценку клиническою СОСІОЯНИЯ, оценку качества жизни, эхокардиографическое исследование, допплер-ОхоКГ стресс-ОхоКГ с антиортостатической нагрузочной пробой, исследование функции сосудистого эндотелия в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином, измерение юлщины комплекса «интима-медиа» сонных аргерий
Функциональный класс больных определяли с помощью теста 6-минутнои ходьбы, соответствующей субмаксимальної! нагрузке, клиническое состояние оценивалось по шкале В Ю Мареева (2(ХЮ год), оценка качества жизни проводилась с помощью опросника Миннесогского университсіа, разработанного специально для больных с ХСН
Ьольным проводилось эхокарднографическое исследование но традиционной методике Измерялись следующие показатели конечный днастолическии и систолический размеры левого желудочка (ЛЖ), максимальный переднезадний размер левого предсердия, диастолическая толщина межжелудочковоії перегородки, диастолическая толщина jjtiien сгенки левого желудочка Конечный днастолическии и систолический объемы левою желудочка рассчитываются по формулам
Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) расечіпалн по формуле
ММЛЖ = 1,04 х [ (КДР + МЖП + ЗСЛЖ)' - КДР* ] - 13,6
Формула для расчета относительной топщины стенок (ОТ С)
01 С = (МЖП + ЗСЛЖ) / КДР
При допплер-эхокардиографии изучался трансмитральный кровоток -диасіодическое наполнение левою желудочка из апикального доступа в четырехкамерной позиции в импульсном режиме Оценивались следующие параметры трансмитралыюго кровотока максимальная скорость раннего диастодического потока (пик С, м/с), максимальная скорость потока предсердной снеголы (пик А, м/с), отношение скоростей потоков раннего и позднего наполнения левого желудочка (Е/А), время изоволюмического расслабления левого желудочка
-В-
Для определения диастолического резерва ЛЖ (Д Е/А, 7с) использовалась стресс-Эхо-КГ с антиортостатической нагрузочной пробой (АОНП), моделирующей гравитационно-гемодинамический стресс основным фактором которого является пассивная нагрузка объемом Данный вариант стресс-Э\о-КГ разработан на кафедре факультетской терапии Тюменской Государственной медицинской академии ( зав кафедрой д м и проф Малишевский М В ) По данному изобретению «Способ определения степени тяжести ХСН у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями» полечен патент № 2186519 от 10 августа 2002 года Для проведения теста используется специальный поворотный стол-кушетка (рис 2), который позволяет выполнять наклон головного конца вниз на И)"
Рис 2 Поворотный стол-кушетка
После пятиминутного пребывания больного в горизонтальном положении в состоянии покоя проводят стандартное допплер-Эхо-КГ исследование Затем производят перегрузку сердца объемом, моделируемую путем пассивного наклона туловища вниз головой на 10 градусов На третьей минуте наклона повторно проводят допплер-ЭчоКГ исследование с регистрацией пика Е наг - максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ на высоте нагрузки (м/с), пик А наг - максимальная скорость позднего (предсердного) наполнения ЛЖ на высоте нагрузки, Е/А наг - отношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ на высоте нагру зки
По результатам нагрузочной допплер-Эхо-КГ вычисляется диастолический резерв левою желудочка - Д Е/А, % по формуле (Ф Г Агеев, 1994)
(Е/А наг - Е/А ис\ )
ДЕ/А (%) = х 100 %
Е/А ис\
Для оценки функции эндотелия использовались пробы с реактивной
гиперемией и нитроглицерином которые характеризуют
эндотелийзависимую (ЭЗВД) и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) соответственно Пробы проводились по стандартной методике, описанной Celermajer и соавторами с помощью аппарата SONOACE 6000С (фирма Medison, Ю Корея), оснащенного линейным датчиком с частотой 7 Мгц Пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином проводились 3-х кратно исходно до назначения этилметилгидроксипиридина сукцината на
фоне стандартной терапии ХСН, после 1-месячного курса лечения данным препаратом и через 3 месяца от начала терапии
Измерение толщины комплекса «интима-медиа» (КИМ) в сонных артериях осуществляли с использованием датчика высокого разрешения 7 МГц по стандартному протоколу на протяжении 1 см от бифуркации по задней стенке общей сонной артерии (ОСА) как наиболее отдаленной от датчика Измерения производили в конце диастолы Толщину КИМ определяли как расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда согласно методике Р Pignoh и соавт (1988) В дальнейшем рассчитывали среднюю толщину КИМ как среднее из всех измерений
Методы статистического анализа. Статистический анализ полученного цифрового материала проводился на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatPIus, 2006) При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7 0 Полученные данные при правильном распределении представлены в виде М ± т, где М - средняя арифметическая величина, m -стандартная ошибка средней арифметической, при неправильном распределении в виде Me (р25-р75), где Me - медиана, (р25-р75) -интнрквартильный размах 25 перцентилей-75 перцентилей Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и теста Шапиро-Уилкса (Бююль А , Цефель П , 2005) Сравнение средних величин при их нормальном распределении определяли с помощью критерия Стьюдента, при ненормальном использовали непараметрический критерий Вилкоксона Множественные сравнения проводили с помощью t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05, при р < 0,05 принималась альтернативная гипотеза и различия считались статистически значимыми В ряде случаев для определения линейной связи количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона, при нелинейной связи - коэффициент ранговой корреляции Спирмена Полученные результаты обосновывались с позиций доказательной медицины, что и позволило сформулировать основные положения
![Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс]](/i/i/4419/212122.png "Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс] Плеханов Валентин Георгиевич")
![оптимизация эффективности комбинированной терапии стабильной стенокардии с использованием низкоинтенсивного широкополосного электромагнитного излучения миллиметрового диапазона [Электронный ресурс]](/i/i/4500/175458.png "оптимизация эффективности комбинированной терапии стабильной стенокардии с использованием низкоинтенсивного широкополосного электромагнитного излучения миллиметрового диапазона [Электронный ресурс] Семенова Анна Константиновна")
