Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза у больных с хронической сердечной недостаточностью 9
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 29
2.1 .Протокол исследования 29
2.2. Клиническая характеристика больных 34
2.3.Методы исследования 38
2.3.1. Инструментальные методы исследования 38
2.3.2. Лабораторные методы исследования 39
2.3.3. Определение N-проМНП в плазме 41
2.3.4. Методы статистического анализа 44
ГЛАВА 3 . Результаты исследования 46
3.1. Основные тенденции изменения уровня N-проМНП у 46 больных с ХСН в целом в исследованной группе
3.2. Уровень N-проМНП в зависимости от этиологии ХСН и сопутствующих заболеваний 51
3.3 Уровень N-проМНП у больных с различной тяжестью ХСН 72
3.4. Результаты инструментальных и лабораторных исследований и уровень N-проМНП у больных с ХСН
3.5. Лекарственная терапия и уровни МНП у больных с ХСН 83
3.6. Клиническое течение и исходы у больных с ХСН и различной ФВ ЛЖ в зависимости от уровня N-проМНП 87
3.7. Повторные госпитализации у больных с ХСН при 94 различных уровнях N-проМНП
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 99
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Клиническая характеристика больных
- Методы статистического анализа
- Уровень N-проМНП в зависимости от этиологии ХСН и сопутствующих заболеваний
- Клиническое течение и исходы у больных с ХСН и различной ФВ ЛЖ в зависимости от уровня N-проМНП
Введение к работе
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной кардиологии [19, 204]. По данным эпидемиологических исследований распространенность ХСН в России достигает 5,5%, при этом 3,4 миллиона человек имеют терминальный, III-IV функциональный класс (ФК) заболевания соответственно критериям классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA) [1, 4]. Ежегодно декомпенсация ХСН становится причиной госпитализации в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а диагноз ХСН выставляется у 92% госпитализированных в такие стационары больных [48, 180]. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет 5 лет [96, 162]. Одногодичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26-29%, что в России составляет от 880 до 986 тысяч больных [8].
При ведении таких пациентов необходима точная стратификация риска
на базе определения прогностических параметров. Поскольку отрицательное
прогностическое значение нарушения систолической функции сердца при
ХСН не вызывает сомнений, благодаря широкому применению ЭхоКГ
ключевым параметром оценки прогноза стало использование фракции
выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [4, 10]. Последние годы при
диагностике и оценке прогноза ХСН все шире стали использоваться
различные по своей природе биохимические маркеры [44, 59, 116], среди
которых, наибольший интерес вызывает изучение системы
натрийуретических пептидов (НУП) [4, 15, 23, 146, 204]. НУП обозначается
группа гормонов, которые обладают вазодилатирующими,
симпатолитическими, натрий- и диуретическими, антипролиферативными свойствами и являются основной контррегулирующей системой при ХСН [17, 213,9].
В настоящее время выделено 4 НУП, которые обозначаются как предсердный НУП, мозговой НУП, НУП С-типа и Д-типа. Для клинических целей более других подходит мозговой натрийуретический пептид (МНП), который вырабатывается преимущественно в желудочках сердца и находится в прямой зависимости от состояния миокарда ЛЖ [73, 31, 142, 148, 208]. На практике судить об уровне МНП лучше всего по его N-концевому фрагменту (N-проМНП), который имеет высокий молекулярный вес, длительный период полувыведения, не подвергается воздействию эндопептидаз и у больных с ХСН присутствует в плазме в более высоких концентрациях, чем собственно МНП [91, 24].
В Национальных Рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению XGH определение МНП предложено в качестве «лабораторного теста» ХСН [11]. При этом предлагается использование этого теста преимущественно для исключения ХСН. Тест обладает исключительно высокой отрицательной прогностической ценностью [73, 36], хотя до настоящего времени отсутствуют единые критерии уровня пептида и стандартизация используемых лабораторных методик.
Таким образом, представляет интерес дальнейшее исследование уровня МНП у пациентов с ХСН, в зависимости от этиологии и продолжительности заболевания, включая больных с различной тяжестью СН и различной степенью нарушения систолической функции сердца. Весьма перспективным представляется использования МНП как маркера долгосрочного прогноза у больных с ХСН, показаний к терапии сердечной недостаточности и мониторинга ее эффективности.
Цель исследования
Изучить уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме крови при различном состоянии систолической функции миокарда ЛЖ у больных с ХСН в зависимости от этиологии, длительности заболевания, функционального статуса и характера проводимой терапии.
Задачи исследования
Оценить секрецию мозгового натрийуретического пептида у больных с клинически выраженной ХСН, путем определения N-проМНП в течение первых трех дней госпитализации.
Исследовать и сравнить уровни N-проМНП в зависимости от возраста, пола, длительности, этиологии, ФК и степени тяжести ХСН.
Изучить связь между уровнем N-проМНП и структурно-морфометрическим состоянием ЛЖ при его систолической дисфункции у больных с ХСН.
Выявить клинико-функциональные предикторы значительного повышения уровня N-проМНП у больных с ХСН.
Проследить основные тенденции колебания уровня N-проМНП в динамике терапии ХСН.
Оценить чувствительность, специфичность, диагностическую и прогностическую ценность определения уровня N-проМНП для выявления больных с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ и высоким риском смерти на различных этапах терапии.
Научная новизна
В работе установлено повышение уровня МНП у больных с клинически выраженной ХСН. Изучена зависимость уровня N-проМНП от пола, возраста больных, этиологии, длительности заболевания с выделением групп больных, имеющих наиболее высокие уровни пептида. Определена высокая степень взаимосвязи уровня N-проМНП с ФК по NYHA и стадией ХСН по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко. Установлена зависимость уровня пептида от степени нарушения систолической функции ЛЖ, структурных и объемных ЭхоКГ - параметров. Впервые выявлены клинико-инструментальные предикторы значительного повышения уровня пептида в исследованной группе. Впервые показано, что уровень N-проМНП при поступлении в стационар является более значимым фактором в оценке 1-годичного прогноза
летального исхода и повторной сердечно - сосудистой госпитализации, чем определение ФВ ЛЖ и определение уровня N-проМНП при выписке из стационара.
Практическая значимость
Обоснована диагностическая значимость и высокая информативность определения уровня МНП у больных с клиническими признаками ХСН в течение первых трех суток от момента госпитализации. Опробована и стандартизирована методика определения N-проМНП в плазме крови. Показана целесообразность использования определения уровня N-проМНП для оценки тяжести ХСН, уточнения этиологии заболевания и последующего госпитального течения, с возможностью исключить внесердечные причины симптоматики. При этом выявление повышенных значений уровня N-проМНП может стать основанием для более углубленного обследования больных с целью ранней диагностики дисфункции ЛЖ. Разработаны рекомендации по контролю уровня N-проМНП у больных с ХСН на различных этапах лечения для оценки прогноза заболевания и оптимизации дальнейшей тактики ведения таких пациентов.
Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ с участием врачей Центральной клинической больницы с поликлиникой УД Президента РФ 1 июня 2007 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ. Материалы диссертации представлены на 14-м и 15-м Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007), 1-ом Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), Ежегодной Всероссийской конференции ОССН (Москва, 2006).
Клиническая характеристика больных
50 девушкам основной группы с тяжелым и среднетяжелым течением СД в стадии декомпенсации или субкомпенсации циклическая витаминотерапия была назначена в комплексе с гомеопатическим препаратом «Фертиллин»
Комплексный гомеопатический препарат «Фертиллин», согласно нашим исследованиям, усилил положительный эффект циклической витаминотерапии в коррекции репродуктивных нарушений (табл. 5.2).
Так, отмечено не только увеличение длины тела матки, но и всех остальных ее размеров ( длины тела матки - на 17,8%, р=0,003; передне-заднего размера - на 21,6%, р=0,000; ширины - на 20,7%, р=0,000), а также увеличение объема как правого яичника ( на 39,3%, р=0,000), так и левого (на 39,3%, р=0,05).
Сочетанное использование ЦВТ и «Фертиллина» привело также к более выраженному увеличению концентрации эстрадиола в крови (на 58,4%, р=0,000) и повышению уровней тестостерона в крови (на 25%, р=0,004). Гонадотропная функция гипофиза не претерпела существенных изменений как в ответ на циклическую витаминотерапию, так и на сочетание гомеопатического препарата «Фертиллин» с ЦВТ. Изменение показателей размеров матки, объема яичников и уровня репродуктивных гормонов после терапии «Фертиллином» в сочетании с циклической витаминотерапией представлены также на рис.15, 16.
Среди пациентов данной группы у 8 человек имела место первичная аменорея, у 14 - вторичная аменорея, у 26 - опсоменорея ив 2 случаях наблюдались нарушения менструального цикла по типу полименореи и ювенильные маточные кровотечения. Как показали наши наблюдения назначение гомеопатического препарата «Фертиллин» в сочетании с циклической витаминотерапией привело к более выраженному клиническому эффекту. Так, после окончания первого курса терапии у двух пациенток с первичной аменореей наступило менархе, у 38 (76%) -менструальноподобные кровотечения стали регулярными при длительности цикла от 31 до 40 дней, причем менструальный цикл оставался регулярным на протяжении более, чем 6 месяцев.
Таким образом, после комплексного назначения циклической витаминотерапии в сочетании с гомеопатическим препаратом «Фертиллин», была отмечена более длительная нормализация менструальной функции.
Заместительная гормональная терапия препаратом «Климонорм» была назначена нами 15 девушкам с компенсированным СД и выраженной гипоплазией матки и яичников. Результатом заместительной гормональной терапии оказалось более существенное увеличение всех размеров внутренних половых органов. Так, наиболее значительные изменения претерпели показатели передне-заднего размера матки и ширина тела матки, которые увеличились соответственно на 26,8% (р=0,001) и на 20,1% (р=0,000). Длина тела матки возросла на 17,2% (р=0,02), шейки - на 13,4% (р=0,01). Объем правого и левого яичников увеличился соответственно на 33,9% (р=0,01) и на 36,7% (р=0,004). Как показали наши исследования, заместительная гормональная терапия привела также и к значительному улучшению гормонального статуса. Так, уровень эстрадиола в крови после лечения увеличился на 59,5% (р=0,002), ФСГ - на 32,8% (р=0,01), тестостерона —на 23,9% (р=0,02).
Изменения показателей состояния репродуктивной системы в ответ на заместительную гормональную терапию представлены в таблице 5.3 и на рис. 17, 18.
Методы статистического анализа
Статистическая обработка данных проводилась с помощью методов вариационной статистики с использованием стандартного пакета программ SPSS версии 15,0. При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса.
Для протяженных переменных рассчитывали средние величины (М) и их ошибки (т) или медиану (Me), 25 и 75 перцентили, в зависимости от вида распределения показателя. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовался непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона. Сравнение распределения признаков в группе проводилось методом х Пирсона с коррекцией непрерывности по Иетсу для таблиц сопряженности с 1 степенью свободы.
С целью выявления прогностических факторов (предикторов) развития различных феноменов использовался логистический регрессионный анализ с расчетом регрессионных коэффициентов, отношения шансов с оценкой 95% доверительного интервала (95% ДИ). В многофакторный анализ включались параметры, связь которых с исследуемым феноменом носила достоверный характер при однофакторном анализе.
Для оценки отдаленных результатов лечения была рассчитана кумулятивная выживаемость по методу Каплана-Майера, достоверность различий между выживаемостью в различных группах определялась с помощью теста "log-rank". Для оценки точности диагностического метода проводился расчет его операционных характеристик с построением соответствующей характеристической кривой. Результаты выражались в определении площади под кривой и 95% ДИ для этого поля. Для всех видов анализа различия считали достоверными при уровне вероятности р 0,05 [7, 14]. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты исследования секреции МНП, оцениваемые по уровню N-проМНП в плазме, у больных с ХСН (п=108) и различной систолической функцией ЛЖ представлены в сопоставлении с клиническими, анамнестическими данными, результатами клинического и биохимического анализа крови, эхокардиографического и других функциональных исследований сердца.
При статистической оценке результатов определения уровня N-проМНП было выявлено непараметрическое распределение показателя во всех исследуемых группах. В связи с этим в настоящей главе показатель N-проМНП был выражен в виде медианы и 25, 75 перцентилей (Ме[25;75]), а сравнение уровней показателя проводилось непараметрическими методами.
Уровень N-проМНП в зависимости от этиологии ХСН и сопутствующих заболеваний
При оценке причин развития ХСН у больных в исследуемых группах выявлено, что ИБС страдали 52 (88,1%) больных с ФВ ЛЖ 35% и 46 (93,9%) больных с ФВ ЛЖ 35%. Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) явился причиной ХСН у 46 (76,3%) больных с ФВ ЛЖ 35% и 29 (67,3%) больных с ФВ ЛЖ 35% (р=0,039). АГ имела место у 55 (93,2%) больных с ФВ ЛЖ 35% и 48 (98%) больных с ФВ ЛЖ 35%. Мерцательная аритмия (МА) выявлялась у 13 (22%) больных с ФВ ЛЖ 35% и 23 (46,9%) больных с ФВ ЛЖ 35% (р=0,007). ДКМП была диагностирована у 7 (11,9%) больных с ХСН и ФВ ЛЖ 35% и 2 (4,1%) пациентов с ФВ ЛЖ 35%. Распределение основных сердечно-сосудистых заболеваний в качестве основных причин развития ХСН представлено в таблице 11.
Следовательно, наиболее часто у больных с ХСН в обеих группах, регистрировались ИБС и постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертензия, причем в группе больных с ФВ ЛЖ 35% постинфарктный кардиосклероз выявлялся достоверно чаще, а МА достоверно реже, чем в группе с ФВ ЛЖ 35%.
При оценке уровней N-проМНП в зависимости от причин развития ХСН, выявлено что только у больных с ПИКС уровни пептида были достоверно выше, чем у лиц без ПИКС в анамнезе и составили в среднем 1920[1176;3276] фмоль/мл по сравнению с 1512[804;2294] фмоль/мл, соответственно (р=0,038).
У больных с ИБС, АГ, МА уровни пептида были достоверно выше в группе с ФВ ЛЖ 35% по сравнению с группой больных с ФВ ЛЖ 35% (р=0,0001). Уровни N-проМНП у больных с ДКМП из группы с ФВ ЛЖ 35% и группы с ФВ ЛЖ 35% достоверно не различались (табл.12).
Следовательно, у больных с ХСН, независимо от основных причин развития заболевания, за исключением группы с ДКМП, в каждой из групп сохранялось достоверное различие в уровнях пептида: у больных с ФВ ЛЖ 35% уровень N-проМНП был достоверно выше, чем у лиц с ФВ ЛЖ 35%.
Другие сердечно-сосудистые заболевания у госпитализированных больных с ХСН также анализировались в исследуемых группах. В группе с ФВ ЛЖ 35% достоверно чаще регистрировалась хроническая аневризма ЛЖ 59,5%), желудочковые нарушения ритма сердца 35,7%), гиперлипидемия 39,1%) (р 0,05). Коронароангиографию в анамнезе имели 22,1% в группе с ФВ ЛЖ 35% и 6% больных с ФВ ЛЖ 35% (р=0,028). (табл.13). Частота случаев стенокардии, безболевой ишемии миокарда, значимого атеросклероза периферических сосудов, перенесенных процедур аортокоронарного шунтирования, имплантации ЭКС, тромбоэмболии легочной артерии, миокардита, синдрома слабости синусового узла -практически не различались по частоте встречаемости в исследуемых группах.
При анализе сопутствующей патологии не выявлено существенных различий заболеваемости хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, почек и печени, легких и нижних дыхательных путей, щитовидной железы и других систем органов в исследуемых группах (табл.14).
Клиническое течение и исходы у больных с ХСН и различной ФВ ЛЖ в зависимости от уровня N-проМНП
В данном разделе нами представлены результаты динамического наблюдения за больными в период госпитализации и последующие 12 месяцев. Основной акцент сделан на твердой конечной точке - летальный исход. Из 108 пациентов, включенных в исследование, в период госпитализации и последующие 12 месяцев наблюдения умерли 28 (26%) больных с ХСН. Распределение конечных точек у больных с ХСН ФВ ЛЖ 35% и ФВ ЛЖ 35%) выявило более высокий процент умерших среди больных с ХСН и более низкой ФВ ЛЖ: в группе больных с ФВ ЛЖ 35% выявлено 20 случаев летального исхода, что составило 34% случаев, в группе сравнения - 8, что составило 16% случаев (р=0,032) (рис. 13).
Больные с ФВ ЛЖ 35%) в среднем прожили на 1,5 месяца меньше, чем больные с более высокой ФВ ЛЖ. Кумулятивная выживаемость больных с ФВ ЛЖ 35% составила в среднем 9,48[8,34; 10,62] месяцев против 11,03 [ 10,23 ;11,84] месяцев у больных с ФВ ЛЖ 35% (р=0э032). Отмечен достоверно больший процент умерших больных в группе с уровнями N-проМНП выше медианы (1775 фмоль/мл): 43% против 8% у больных с более низким уровнем пептида (р=0,0001). При проведении анализа структуры причин смерти выявлен достоверно более высокий уровень летальных исходов вследствие декомпенсации ХСН у больных с N-проМНП 1775 фмоль/мл (р=0,003). Кумулятивная выживаемость больных с N-проМНП 1775 фмоль/мл была достоверно ниже, чем у больных с более низким уровнем пептида и составила в среднем 8,57[7,3;9,86] месяцев по сравнению с 11,79 [11,52;12,07] месяцев (р=0,0001) (рис. 14).
Нами был произведен расчет выживаемости больных с различными уровнями N-проМНП раздельно в группах по ФВ ЛЖ. В группе с ФВ ЛЖ 35% умерли к 12 месяцам наблюдения 16% больных, из них у 5 человек уровень пептида был выше медианы, что составило 50% лиц этой подгруппы, а у 3 человек - ниже медианы (8%). Больные с уровнем N-проМНП 1775 фмоль/мл прожили в среднем 11,79 [11,41;12,18] месяцев по сравнению с 8,08[5,28; 10,86] месяцев у больных с более высоким уровнем пептида (р=0,0001)(рис. 15).
У больных с ХСН и ФВ ЛЖ 35% общая выживаемость больных к окончанию периода наблюдения была значимо ниже и составила 66% больных. Из числа умерших больных у 18 человек уровень N-проМНП был значительно выше медианы, и только у 2 человек - ниже 1775 фмоль/мл. При этом выживаемость больных с более высоким уровнем пептида составила в среднем 8,68[7,23;10,13] месяцев, а в группе с уровнем N-проМНП ниже медианы -11,8 [11,26;12,34] месяцев, соответственно (р=0,049) (рис. 16).
Таким образом, в нашем исследовании уровень N-проМНП являлся предиктором смертности как от декомпенсации ХСН, так и от всех сердечно-сосудистых причин. У больных с ФВ ЛЖ 35% выживаемость была значительно ниже, количество больных с высоким уровнем пептида значительно больше чем у лиц с более высокой ФВ ЛЖ. В группе с ФВ ЛЖ 35% уровень пептида выше медианы был только у 20% больных, у них же наблюдался и наиболее высокий процент летальности-50% с высокой степенью достоверности отличий. Выживаемость больных с более высоким уровнем пептида была достоверно ниже, чем у больных с N-проМНП менее 1775 фмоль/мл как у всех больных, так и в группах по показателю ФВ ЛЖ. Соответственно уровень пептида выше медианы оказался предиктором времени до смерти у больных с ХСН, независимо от ФВ ЛЖ.
