Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
Глава 1. ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
2.1. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА 11
2.1.1. ЗНАЧЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ В ДИАГНОСТИКЕ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА 11
2.1.2. ЛИПОПРОТЕИД (а): СТРОЕНИЕ, МЕТАБОЛИЗМ, СВОЙСТВА 21
2.1.3. АПОЛИПОПРОТЕИНВ: СТРОЕНИЕ, МЕТАБОЛИЗМ, СВОЙСТВА...27
2.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Лп( а) и АпоВ 30
2.2.1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ Лп(а) СРЕДИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ 31
2.3. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА УРОВЕНЬ Лп(а) В ПЛАЗМЕ КРОВИ 32
2.4. Ли(а) И ТРОМБОЗ 33
2.5. Лп(а) И АТЕРОСКЛЕРОЗ 35
2.5.1.РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ Лп(а) У БОЛЬНЫХ БС 36
2.6. СВЯЗЬ УРОВНЯ Лп(а) С ВЫРАЖЕННОСТЬЮ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА ПО ДАННЫМ КОРОНАРОАНГИОГРАФИИ (КАГ) 38
2.7. ПРОСПЕКТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СВЯЗИ Лп(а) С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ИБС 41
2.8. СВЯЗЬ Лп(а) С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ 44
2.9. ВЛИЯНИЕ Лп(а) НА ПРОХОДИМОСТЬ КОРОНАРНЫХ ШУНТОВ 46
2.10. Лп(а) КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ОСТРОЙ ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ 48
2.11. СВЯЗЬ Лп(а) С ФАКТОРАМИ РИСКА ИБС 49
2.12. СВЯЗЬ Лп(а) С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ СОСУДИСТЫХ БАССЕЙНОВ 52
2.12.1. СВЯЗЬ Лп(а) С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ СОННЫХ АРТЕРИЙ 52
2.12.2. СВЯЗЬ Лп(а) С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ 55
2.13. СВЯЗЬ алоВ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ИШЕМИЧЕСКОИ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА 55
2.14. ВОЗМОЖНОСТИ КОРЕЮДИИ ВЫСОКОГО УРОВНЯ Лп(а) и апоВ...59
Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 62
3.1 .Клиническая характеристика обследованых больных 62
3.2. Инструментальные методы исследования 65
3.3. Биохимические методы исследования 66
3.4. Методы статистического анализа 68
Глава 4. Показатели Лп(а) и алоВ у больных ИБС и в
контрольной группе лиц без сердечно - сосудистых заболеваний 69
Глава 5. Показатели липидного профиля, Лп(а) и алоВ у больных с различными клиническими вариантами течения ИБС 85
Глава 6. Показатели липидов у больных ИБС с различными уровнями алоВ, Лп(а), холестерина и триглицеридов и аналга их взаимосвязи 107
Глава 7. Показатели липидного профиля, Лп(а) и апоВ у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа 125
Глава 8. Показатели липидного профиля, Лп(а) и апоВ у больных ИБС с артериальной гипертонией 127
Глава 9. Анализ кумулятивной выживаемости у больных с ИБС 142
Глава 10, Заключение. Обсуждение результатов исследования 146
ВЫВОДЫ 162
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 163
Приложение 164
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 166
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
Одной їв наиболее серьезных проблем современной медицины является диагностика и профилактика болезней сердечно-сосудистой системы, связанных с развитием атеросклероза. Такие проявлення атеросклероза как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), нарушение мозгового кровообращения наиболее распространены. ИБС является одной ID основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в экономически развитых странах (Титов В.Н.,1993). По данным American Heart Association опубликованных в 2004 году 38,5% всех случаев смерти в 2001 году в США составляли сердечно-сосудистые заболевания. Частота ИБС широко варьирует в разных популяциях. Ежегодная смертность в соответствующих возрастных группах в Шотландии и Финляндии составляет, например, 435 на 100 000 человек, в то время как в Японии этот показатель составляет 64 на 100 000 человек населения (Томпсон Г. Р., 1991). В России по приближенным оценкам около 1 млн. человек умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Проведенные патоморфологические исследования показали, что именно в России атеросклероз развивается в молодом возрасте, и протекает более тяжело вызывая инфаркт миокарда у лиц 50-55 лет ("Диагностика и коррекщш нарушений лигащного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза", 2004).
Утвержденные во всех развитых странах национальные программы профилактики заболеваемости сердечно-сосудистых болезней и смертности от них опираются на рекомендации экспертов по ликвидации или уменьшению влияния основных факторов риска атеросклероза - гиперхолестеринемии, гипертонии, гипергликемии, курения в больших популяциях. В большом количестве исследований показано, что холестерин липопротеидов высокой плотности (ХЛ-ЛПВП) действует как ослабляющий агент в развитии атеросклероза, а холестерин липопротеидов низкой плотности (ХЛ-ЛПНП) как усиливающий процесс развития атеросклероза и связанной с ним клинической картины ИБС (Assman G. et al., 1988; Campos H. et al.1992, Levy D. et al.,1990; Whayne T.F. et al.,1981). Корреляция между уровнем общего холестерина (ХЛ) и наличием ИБС почти полностью обусловлена корреляцией между ИБС и концентрацией ХЛ-ЛПЫП в плазме (Диапіостика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профілактики и лечения атеросклероза, 2004). Нормальным уровнем общего холестерина считается показатель меньше 5,0 ммоль/л., пограничным уровенем - в пределах 5,0 - 6,17 ммоль/л., а повышенным уровнем, при котором возрастает риска заболеваемости и осложнений ИБС _6,2 ммоль/л. Целевым уровнем ХЛ-ЛПНП у лиц с ИБС или ее эквивалентом (10-летний риск 20%), является уровень меньше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), при наличии двух и более факторов риска уровень меньше 3,4 ммоль/л (130 мг/дл), а при отсутствии или только одном факторе риска -уровень меньше 4,14 ммоль/л (160 мг/дл). Низкий уровень ХЛ-ЛПВП — независимый фактор риска ИБС, что было показано, в частности, в Хельсшпсском проспективном исследовании эффективности первичной профилактики ИБС. Фактором риска ИБС (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.,2001) считается содержание ХЛ-ЛПВП 1,03 ммоль/л, причем данный уровень ХЛ-ЛПВП соответствует 20-му процентилю у мужчин и 5-му процентилю у женщин, что говорит о более высоком риске именно у мужчин. Оптимальный уровень ХЛ-ЛПВП 1,55 ммоль/л. При обсследовании жителей Фреймингема (Массачусетс, США) определяли уровень ХЛ, ХЛ-ЛПВП и ХЛ-ЛПНП и установили, что отношение общий холестерин/ ХЛ-ЛПВП 4,5 - маркер высокого риска атеросклероза. Хельсинкское проспективное исследование эффективности первичной профилактики ИБС также показало также, что избыток богатых триглицеридами липопротецдов является независимым фактором риска атеросклероза. По последним данным (Диапіостика и коррекция нарушений лшщцного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2004) умеренная гііпертриглицеридемия определяется в пределах 1,77 - 2,25 ммоль/л. (150-199 мг/дл), тяжелая гипертриглицеридемия, при которой резко возрастает риск развития ИБС, определяется в пределах 2,25 - 5,64 ммоль/л. (200-499 мг/дл), а очень тяжелая гипертриглицеридемия определяется на уровне 5,64 ммоль/л. (500 мг/дл).
В міфе широко проводятся исследования, оценивающие относительную значимость и независимость факторов риска в предсказании развития заболевания, поиск новых маркеров атеросклероза. В последнее время интенсивно изучают липопротеїщ (а) (Ежов М.В и соав.,1997; Лякишев А-А.и соав., 2001; Cummings М.Н. et al.,1995; Genest J. Jr. et al.,1991; Grundy S.M., 2002; Лон P.M., 1992; Олофинская И.Е., и соав.,1991). Известно, что липопротеїщ (а) [Лп(а)], присутствует только у людей и приматов. Интерес ученых к Лп(а) возрос после того, как были опубликованы данные из нескольких лабораторий о связи этого липопротеида с риском развития коронарного атеросклероза (Avogaro P. et al., 1979; Barbir М. et al., 1988; Jungner I. et al.,1993; De Backer G. et al., 2003), острого нарушения мозгового кровообращения (Jurgens G. et al., 1995; Jovicic A. et al., 1983; Ridker P.M. et al., 1995), ИМ (Ezov M.V. et al.,2000;; Hamsten A. et al., 1986; Hoefler G. et al., 1988). Многочисленные исследования выявили большую прогностическую значимость в развитии ИБС таких показателей липидного спектра крови как ХЛ-ЛПНП, ХЛ-ЛПВП, аполипопротеина А1 (апо Al) (Fazer G. et al., 1980; Marcovina S. et al., 1988; Sewdarsen M. et al., 1991; Manfroi W.C. et al., 1999; Lamarche B. et al., 1997), хотя они и содержат большое количество противоречивых данных, что не позволяет однозначно оценить многие липидные маркеры развития атеросклеротичсского поражения и в частности ишемической болезни сердца. За последние 16 лет были представлены результаты нескольких проспективных исследовшшй липопротеида(а), где в качестве конечных точек использовали развитие ИБС (в том числе фатального и нефаталъного инфаркта миокарда), внезапной коронарной смерти. В 90-е годы опубликованы данные 14 крупных проспективных исследований, в 11 из которых показана связь Лп(а) с развитием ИБС как у мужчин (Sigurdsson G. et al., 1992; Cremer P. и соавт., 1995; WaldN.J. et al., 1994; Bostom A.G et al., 1996; Klausen I.C. et al., 1997), так и у женщин (Bostom A.G. et al., 1994; Nguyen T.T. et al., 1997). Практически во всех этих исследованиях определено, что наличие высокого уровня Лп(а) приводит к двукратному увеличению риска развития ИБС. В двух финских исследованиях, не была показана связь Лп(а) с осложнениями ИБС (Jauhiainen М. et al., 1991; Alfthan G., 1993). При наблюдении за 15000 американскими врачами в течение 5 лет [Physicians Health Study (PHS)] не показано связи между уровнем Лп(а) и развитием фатального и не фатального инфаркта миокарда (Ridker P.M. et al., 1993). Применение в этом исследовшши аспирина затрудняет интерпретацию полученных результатов. В исследованиях Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) (Maher V. et al., 1994) и Familial Hypercholesterolemia Regression Study (Thompson G.R. et al., 1995) было показано, что связь Лп(а) с ИБС при прогрессировании атеросклероза уменьшается. Иследования посвещенные изучению атерогешгых свойств аполипопротеина В-100 (апоВ) являющегося транспортным белком, как для ХЛ-ЛПНП, так и для Лп(а), так же достаточно противоречивы. В работах Manfroi W.C. et al. (1999), Sigurdsson et al. (1992) не было выявлено статистически достоверной зависимости между развитием ИБС, острым инфарктом миокарда и уровнем апоВ. Напротив, по данным Fujiwara et al. (1995) на 42 пациентах, у больных с ИБС (подтвержденной ангиографией) уровень апоВ различался наиболее существенно при сравнении с группой без коронарной патологии, в отличии от показателей других липидных фракций. Sewardsen М. et al. (1991) продемонстрировали в своем исследовании, что апоВ является лучшим маркером развития ИБС по сравнению с другими липидными фракциями. Таким образом связь Лп(а) и апоВ с развитием ишемической болезни сердца остается на настоящий момент не доказанной , что свидетельствует об актуальности данной проблемы и необходимости дальнейших исследований.
Цель исследования.
Основной целью данного исследования является выявление значимости липопротеида (а) и связанного с ним аполипопротеина В-100, как возможных факторов риска у больных с ишемической болезнью сердца, особенно при ее острых формах - нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и их взаимосвязи с такими известными факторами риска, как холестерин, триглицериды, артериальная гипертония, сахарный диабет.
Задачи исследования.
1. Изучение уровней Лп (а) и апоВ у здоровых лиц и больных ишемической болезнью сердца и проведение сравнительного анализа их показателей как возможных факторов риска развития ИБС.
2. Изучение уровней Лп (а) и апоВ у больных с инфарктом миокарда и острым коронарным синдромом.
3. Сравнительная оценка взаимозависимости Лп (а) и апоВ у здоровых лиц и больных с ИБС, с таким известными факторами риска, как холестерин, триглицериды, наличия в анамнезе у больных ИБС артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа.
4. Изучение выживаемости в течении 3-х лет у больных с ИБС и перенесенным острым инфарктом миокарда в зависимости от уровня Лп (а) и апоВ.
Основные положения, выносимые на защиту.
Показатель Лп(а) мг/дл представляется значимым фактором риска развития хронической ишемической болезни сердца при уровне в плазме крови 28-30 мг/дл и выше, особенно в возрастной группе от 40 до 59 лет. У больных ИБС с уровнем показателя апоВ 120 мг/дл и ниже без сопутствующего увеличения до уровней высокого риска холестерина, ЛПНП и триглицеридов, уровень Лп(а) свыше 32 мг/дл так же выявляется как независимый и значимый фактор риска развития ишемической болезни сердца.
2. Показатель апоВ мг/дл представляется значимым фактором риска развития ишемической болезни сердца, в том числе и острого инфаркта миокарда при уровне в плазме крови 120 мг/дл и выше, особенно в возрастной группе от 50 до 69 лет.
3. Показатели Лп(а) мг/дл и апоВ мг/дл. достоверно связаны как между собой, так и с показателями холестерина, триглпцеридами, ЛПНП, ЛПОНП у больных ишемической болезнью сердца. Наиболее высокие уровни показателя Лп(а) мг/дл выявляются у больных ИБС при сопутствующей пшерхолистеринемии и отсутствии повышения триглицеридов, а показателя апоВ мг/дл при пшерхолистеринемии и гипертриглицеридемии.
4. Уровни показателей апоВ свыше 130 мг/дл и Лп(а) свыше 27 мг/дл в плазме крови являются значимыми факторами риска развития острого коронарного синдрома у больных ишемической болезнью сердца.
5. Лп(а) мг/дл и Тг ммоль/л определяются как достоверные липидные факторы риска развития ИБС у больных с артериальной гипертонией. Уровень показателя апоВ свыше 115 мг/дл в плазме крови является независимым и значимым фактором риска развития ишемической болезни сердца без сопутствующей артериальной гипертонии, а свыше 130 мг/дл значимым фактором риска развития ИБС при сопутствующей артериальной гипертонии. Значимость показателя апоВ мг/дл. у больных ИБС на фоне развития артериальной гипертонии достоверно возрастает.
Научная новизна исследования:
Впервые выявлена достоверная связь показателя Лп(а) мг/дл как независимого и значимого фактора риска с развитием ишемической болезни сердца в возрастной группе от 40 до 59 лет.
Впервые выявлены достоверно более высокие значения показателя апоВ мг/дл как фактора риска развития ИБС для возрастной группы 50-69 лет и у больных с острым инфарктом миокарда. Впервые выявлена достоверная связь повышения уровня апоВ мг/дл и Лп(а) мг/дл как взаимодополняющих факторов риска в развитии острого коронарного синдрома у больных ишемической болезнью сердца. Впервые выявлена достоверная связь между повышением уровня показателя апоВ мг/дл и артериальной гипертонией как взаимодополняющих факторов риска в развитии ишемической болезни сердца. Практическая значимость: Проведенное исследование подтвердило значимость введения в практику методик определения новых независимых факторов риска развития ишемической болезни сердца - показателей апоВ мг/дл и Лп(а) мг/дл. Повышение уровня показателя Лп(а) свыше 30 мг/дл, особенно у лиц в возрастной группе 40 лет и выше может служить достоверным независимым предиктором развития ишемической болезни сердца, а в сочетании с повышением уровня показателя апоВ 130 мг/дл и выше - развития острого коронарного синдрома у больных с ИБС. Повышение уровня показателя апоВ до 120 мг/дл и выше в возрастной группе от 50 до 69 лет у лиц без сопутствующего увеличения до уровней высокого риска холестерина, ЛПНП и триглицеридов, также может служить достоверным предиктором развития ишемической болезни сердца, в том числе и острого инфаркта миокарда. Сочетание повышения уровня показателя апоВ свыше 115 мг/дл, и артериальной гипертонии, как факторов риска, резко увеличивает возможность развития ишемической болезни сердца, что делает необходимым определение данного показателя у лиц с артериальной гипертонией, особенно при отсутствии повышения до уровня высокого риска показателей холестерина и триглицеридов.
