Введение к работе
Актуальность исследования
Гипертоническая болезнь (ГБ), являющаяся одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ), отличается высоким риском поражения органов-мишеней и значительной частотой тяжелых осложнений, нередко приводящих к инвалидизации и преждевременной смертности больных, что подчеркивает высокую социальную значимость этого заболевания. Известно, что сочетание АГ с абдоминальным ожирением существенно повышает риск поражения органов-мишеней, развития и прогрессирования ИБС, ИБМ, сахарного диабета (СД) 2-го типа и атеросклероза различной локализации, приводит к низкой эффективности медикаментозной терапии в связи с особенностями нарушений липидного и углеводного обмена у таких пациентов. Также у больных ГБ и абдоминальным ОЖ раньше развивается тенденция к формированию осложненного течения (с гипертоническими кризами).
Однако в литературе до сих пор практически отсутствуют работы, специально посвященные комплексному сравнительному анализу показателей СМАД, ЭхоКГ, липидного и углеводного обмена, вариабельности ритма сердца (ВРС) у пациентов с осложненным течением ГБ, частыми гипертоническими кризами и относительной рефрактерностью к медикаментозной терапии при наличии абдоминального ОЖ. Между тем вопросы взаимосвязи нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции с результатами СМАД, признаками ремоделирования ЛЖ и характером течения ГБ (неосложненным и осложненным) у таких пациетов изучены явно недостаточно [Задионченко В. С., 2001, Гапонова Н.И., 2011].
Особенности патогенеза ГБ у больных с абдоминальным ОЖ, связаны с активацией центральных и периферических отделов САС и развитием эндотелиальной дисфункции при наличии инсулинорезистентности у таких больных, определяет необходимость изучения эффективности ЛС, обладающих способностью коррекции этих нарушений [Бувальцев В.И., 2001, Небиеридзе Д.В. 2005] высокая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных АГ, в том числе у лиц с метаболическим синдромом и абдоминальным ОЖ показана в многочисленных клинических исследованиях (GISSI 3, ATLAS, EUCLID, ALLHAT). В ряде работ по лечению ГБ выявлена эффективность агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина, который обладает уникальной способностью снижать инсулинорезистентность, блокировать эффекты САС, улучшать метаболизм липидов и способствовать снижению массы тела [Давыдова И.В. 2008, Neumann J. 2004].
Тем не менее, в литературе до сих пор отсутствуют прямые сопоставления эффективности длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ лизиноприлом и комбинацией лизиноприла с моксонидином.
Цель исследования.
Изучить особенности ремоделирования ЛЖ, нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ, а также оценить эффективность лечения этих больных ингибитором АПФ лизиноприлом и селективным агонистом I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой).
Задачи исследования:
1. Изучить особенности изменений показателей суточного мониторирования АД (СМАД) у больных с абдоминальным ОЖ и неблагоприятным течением ГБ, осложненным гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.
2. Изучить особенности процесса ремоделирования ЛЖ у больных с неосложненным и осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ.
3. Изучить особенности изменений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных со неосложненным и осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ.
4. В сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ ингибитором АПФ лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с приемом селективного агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина (Моксогаммы).
5. Определить влияние длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с приемом селективного агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина (Моксогаммы) на процесс ремоделирования ЛЖ, активность симпатического и парасимпатического звеньев ВНС и эндотелиальную функцию.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное изучение особенностей изменений показателей СМАД, ремоделирования ЛЖ, нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным и неосложненным течением ГБ и определены дополнительные предикторы высокого риска неблагоприятного течения заболевания у этих больных.
Показано, что нарушения функции эндотелия у больных ГБ и абдоминальным ОЖ являются важнейшим фактором высокого риска осложненного течения заболевания и относительной «рефрактерности» к антигипертензивной терапии. При этом степень эндотелиальной дисфункции достоверно коррелирует с изменением основных показателей СМАД, признаками ремоделирования ЛЖ, нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с выраженностью гиперсимпатикотонии и снижением активности парасимпатического звена ВНС у этих больных.
Впервые продемонстрирована высокая эффективность длительной комбинированной терапии лизиноприлом в сочетании с селективным агонистом I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой) у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ с частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.
Практическая значимость
В результате исследования продемонстрировано прогностическое значение комплексного анализа результатов СМАД, ЭхоКГ, вариабельности ритма сердца (ВРС) и оценки степени эндотелиальной дисфункции у больных ГБ и абдоминальным ОЖ, который позволяет стратифицировать риск развития неблагоприятного течения заболевания, осложненного частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.
Выделены наиболее информативные количественные прогностические признаки осложненного течения ГБ у пациентов с абдоминальным ОЖ, положительная предсказательная ценность которых колеблется от 69% до 88%.
Доказаны преимущества длительного комбинированного лечения больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ ингибитором АПФ лизиноприлом (диротоном) и селективным агонистом центральных I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой), применение которых оказывает более быстрый и стойкий антигипертензивный эффект, способствует улучшению функции эндотелия и вегетативного контроля над уровнем АД и сопровождается уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ и увеличением толерантности больных к физической нагрузке.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных с абдоминальным ОЖ и ГБ осложненное течение заболевания с выраженной нестабильностью уровня АД, частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к антигипертензивной терапии ассоциировано с высокой степенью эндотелиальной дисфункции, выраженностью гиперсимпатикотонии в сочетании со снижением активности парасимпатического звена ВНС, признаками концентрического ремоделирования ЛЖ и концентрической ГЛЖ, а также с нарушениями углеводного и липидного обмена.
2. Комплексный анализ результатов СМАД, ЭхоКГ, вариабельности ритма сердца (ВРС) и оценки степени эндотелиальной дисфункции у больных ГБ и абдоминальным ОЖ позволяет стратифицировать риск развития осложненного течения заболевания и с достоверностью 69-88% выделить группу больных, нуждающихся в особо тщательном наблюдении и лечении.
3. Длительное комбинированное лечение больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ ингибитором АПФ лизиноприлом (диротоном) и селективным агонистом центральных I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой) оказывает быстрый и стойкий антигипертензивный эффект, способствует значительному улучшению функции эндотелия и вегетативного контроля над уровнем АД и сопровождается уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ и увеличением толерантности больных к физической нагрузке. Положительный эффект комбинированной терапии с использованием лизиноприла и моксогаммы наступает в более ранние сроки лечения и в целом превышает эффект монотерапии лизиноприлом.
Методология и методы исследования
В основу работы положены результаты динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования 158 больных (62 мужчин и 96 женщин) ГБ I-II стадии и абдоминальным ОЖ.
В исследование включались пациенты с давностью заболевания не более 3 лет, не отягощенные другими заболеваниями, имеющими влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы. Все больные были разделены на 2 группы. В первую группу были включены 78 пациентов с ГБ I-II стадии (средний возраст – 51,4±1,5 года) с неосложненным (стабильным) течением заболевания. Из них мужчин - 41 человек (52,6%), женщин – 37 человек (47,4%). Отличительной особенностью пациентов 1-й группы явилось сравнительно умеренное повышение АД и отсутствие в анамнезе частых гипертонических кризов (не более 1 эпизода за последний год), а также относительно удовлетворительный эффект назначаемой ранее антигипертензивной терапии. Вторую группу составили 80 больных ГБ I-II стадии (средний возраст – 50,5±1,8 года) с осложненным течением заболевания: частые, более 3-4 раз в год, гипертонические кризы и относительной «рефрактерностью» к различным вариантам антигипертензивной терапии, назначаемой в прошлом. Мужчин было 35 (43,7%), женщин – 45 человек (56,2%). Группы были сопоставимы по основным клиническим показателям.
Настоящее исследование проводилось в два этапа. На первом этапе были изучены в сравнительном аспекте особенности показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, ВРС, ВЭП, ЭхоКГ, оценки эндотелиальной функции и метаболических расстройств у больных со стабильным неосложненным течением заболевания (1-я группа) и пациентов с осложненным течением ГБ, частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к проводимой в прошлом терапии (2-я группа).
На втором этапе исследования, посвященном сравнительной оценке эффективности 2-х вариантов длительной комбинированной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ, большая часть больных 2-й группы (72 пациента из 80 человек) были разделены на 2 подгруппы. Первая подгруппа больных (35 человек) в течение 6 месяцев лечилась лизиноприлом (Диротоном, фирмы Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 10 мг/сутки в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, вторая подгруппа (37 человек) - иАПФ лизиноприлом (Диротоном) в дозе 10 мг/сутки, бета-адреноблокаторами и селективным агонистом центральных I1-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой, фирмы Вёрваг Фарма, Германия) в дозе 2-4 мг/сутки (в среднем – 3,6±0,3 мг/сутки). Через 3 недели и 6 месяцев терапии оценивали влияние лечения на показатели СМАД, ЭхоКГ, ВРС и эндотелиальную функцию. Кроме того, через 6 месяцев лечения оценивали динамику показателей липидного и углеводного (пероральный глюкозотолерантный тест) обменов, а также результатов холтеровского мониторирования и нагрузочного теста 6-минутной ходьбы.
Методы исследования
Исследование проводилось с использованием суточного мониторирования АД (СМАД) спомощью портативных регистраторов Schiller BR-102, версия V 2.4 от 2001 года и ЭКСПЕРТ МДП-НС-02 с программным комплексом «СОЮЗ» - «ДМС». Индекс времени САД и ДАД (ИВ) – процент времени, в течение которого артериальное давление превышает критический уровень за отдельные периоды времени (в данной работе выбраны значения за день – 140/90 мм.рт.ст., ночью 120/80 мм.рт.ст.). Вариабельность САД и ДАД - определялась по стандартному отклонению от средней величины.
Эхокардиографическое исследование проводили с помощью эхокардиографа фирмы «Acuson-128 XP» (США), оценивали основные показатели ЭхоКГ по протоколу, включающего 21 параметр расчетных данных.
Регистрация 12 отведений ЭКГ (ЭКГ12) осуществлялась в положении больного лежа на спине с помощью 6-канального электрокардиографа «Schiller Cardiovit» AT-5 (Швейцария) и МАС-500 (General Electric, США).
Мониторирование ЭКГ по Холтеру проводилось при помощи аппарата SCHILLER MT 200 HolterECG версии 1,81 и портативного регистратора МЭКГ–НС-02 с аппаратно – программным комплексом «СОЮЗ» - «ДМС». Исследование длилось в течение 24 часов. Регистрация ЭКГ осуществлялась по 1-3 модифицированным грудным отведениям (СМ-1, СМ-2, СМ-5).
Всем пациентам проводилось оценка вариабельности сердечного ритма во временной области на основе автоматического анализ интервала RR
Пробу с дозированной физической нагрузкой (ВЭП) проводили на велоэргометрах «CH-6340 BAAR» (Schiller, Швейцария) и «eBike» (General Electric, США) по общепринятой методике с нарастанием нагрузки от 25 – 50 Вт на 25 -50 Вт на каждой ступени, длительность каждой ступени – 3 мин.
Нагрузочный тест 6-минутной ходьбы использовали для оценки толерантности к физической нагрузке. Оценку результатов теста проводили по величине дистанции, пройденной пациентом за 6 минут, при этом использовали рекомендации Европейского общества кардиологов и ВНОК/ОССН
Степень эндотелиальной дисфункции (ЭД) определяли по методике D. Сelermajer и соавт. с использованием ультразвукового линейного датчика с частотой 7 Мгц. Степень эндотелиальной дисфункции оценивали следующим образом. Прирост диаметра плечевой артерии в ответ на манжеточную пробу в пределах 9-7,5% относили к легкой степени эндотелиальной дисфункции (I степень), от 7,5 до 3,0% - к средней (II) степени тяжести, 2,0-3,0% - к тяжелой (III) степени тяжести и вазоспазм - к очень тяжелой (IV) степени тяжести.
Основные показатели липидного обмена определяли по содержанию в сыворотке крови общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (ммоль/л). Для характеристики нарушений углеводного обмена использовали пероральный глюкозотолерантный тест.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы «Statistica 6.0». Результаты представлены в виде среднего значения показателя ± средней ошибки (M±m). Для определения статистической значимости различия независимых групп, имеющих нормальное распределение признака, использовали t-критерий Стьюдента. За статистически значимые принимали отличия при p<0,05. В качестве метода множественного сравнения вводили поправку Ньюмена-Кейлса. Для выявления связи между изучаемыми показателями применяли метод линейного корреляционного анализа с расчетом парных коэффициентов корреляции Пирсона (r).
Апробация материалов исследования. Апробация диссертации состоялась 20 июня 2013 года на совместной научно-практической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова и терапевтического отделения 31 ГКБ г.Москвы. Результаты работы доложены на Всероссийской научно-практической Конференции «Функциональная диагностика – 2011» в Москве.
