Введение к работе
Актуальность темы.
Метаболический синдром (МС) по своей распространенности (до 35%) и последствиям для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности может быть в полной мере отнесен к числу социально значимых заболеваний (Вопога Е. et al., 1998; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2003).
Взаимосвязанное сочетание артериальной гипертонии (АГ),
инсулинорезистентности/гиперинсулинемии (ИР/ГИ), абдоминального
ожирения (АО) и дислипидемии (ДЛП), являющихся основными компонентами МС, значительно увеличивает риск развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, в первую очередь, ИБС. Установлено, что у больных с МС смертность от ИБС в 2-4 раза выше, чем в общей популяции (Gerstein Н.С., 1999).
Важную роль в увеличении сердечно-сосудистых осложнений при МС играет АГ, распространенность, которой составляет более 50% (Карпов Ю.А., 2001). ГИ, лежащая в основе МС, посредством многочисленных и сложных механизмов, обеспечивает повышение уровня АД, способствует развитию дисфункции эндотелия сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, окислительной модификации ЛПНП, повышающей, их атерогенные свойства, нарушению процессов гемокоагуляции, что, в конечном итоге, ведет к прогрессированию атеросклеротического повреждения сосудов и развитию ИБС (Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002).
В ответ на ИР/ГИ, развивается состояние длительной хронической гипергликемии (состояние "глюкозотоксичности"), которое постепенно приводит к снижению секреторного ответа р-клеток на стимуляцию повышенной концентрацией глюкозы в крови, что способствует развитию нарушенной толерантности к углеводам и, в конечном итоге, СД типа 2 (Балаболкиы М.И., 2003; Метельская В.А., 2003).
Наиболее значимыми факторами, сокращающими продолжительность жизни больных СД, являются поздние сосудистые осложнения, риск развития которых возрастает с длительностью диабета. Особого внимания заслуживает автономная нейропатия, для которой, при нарушении иннервации сердца, характерно наличие безболевой ишемии миокарда (ББИМ), предшествующей безболевому инфаркту, АГ с чрезмерным повышением АД в ночные часы, удлинении интервала Q-T с развитием смертельных аритмий. По данным ряда авторов, риск внезапной смерти у больных, имеющих ББИМ, повышается в 5-6 раз, аритмий в 2 раза, развития инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности - в 1,5 раза (Верткий А.Л. и соавт., 1995; Строков И.А., Аметов А.С., 1998; MarchantB. etal., 1993).
В последние годы интенсивное изучение перекисного окисления липидов (ПОЛ) при СД типа 2 показало, что для данной патологии характерно состояние "окислительного стресса", индуцированного образованием свободных радикалов и снижением активности эндогенной системы антиоксидантной защиты (АОЗ) (Ланкин В.З. и соавт., 2000; Patel К.Р. et al., 2001). Кроме того, имеет значение существующая мембранная коннетщ^ nPTft^U"" первичной
1'ОС. ИлЦИОНАЛЬЫА* }.Г.Л ПОТЕКА
Щ(й(Щ
CfltTtpl ОЭ *00/
гипертензии, в основе которой лежит нарушение структуры и ионтранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся неспособностью поддерживать внутри клетки нормальные величины градиента концентраций основных ионов — Na , К , Са и Mg * по отношению к внеклеточной среде. По мнению Ю.В. Постнова, ИР при МС связана с кальциевой перегрузкой клеток как следствия недостаточности мембранной регуляции внутриклеточного распределения этого иона, а ГИ рассматривается как мера компенсации высокой ИР в целях сохранения клеточной функции (Постнов Ю.В., 1995, 2000).
Учитывая данные позиции, изучение мембранно-клеточного метаболизма у больных с МС, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.
Известно, что у больных с МС синтез ацетил-КоА в митохондриях кардиомиоцитов идет преимущественно за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК) и/или кетоновых тел. При этом уменьшается поглощение глюкозы клетками и снижается скорость гликолиза. В связи с этим, целесообразным становится использование препаратов, тормозящих /3-окисление СЖК и активирующих окислительное декарбоксилирование, каким является миокардиальный цитопротектор триметазидин. В связи с уникальным механизмом действия и опубликованными данными об опосредованном влиянии триметазидина на процессы ПОЛ у больных с ИБС за счет повышения активности антиоксидантных ферментов (Панкин В.З., 2001; Yla-Herttuala S, 1994) определенный интерес представляет изучение клинической эффективности триметазидина и его влиянии на метаболические и мембранно-клеточные компоненты у больных с МС.
В настоящее время приоритетной группой антигипертензивных препаратов у больных с МС являются иАПФ. В основе гипотензивного действия иАПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, установлено, что иАПФ улучшают функцию эндотелия, положительно влияют на процессы мембранно-клеточного метаболизма и повышают чувствительность тканей к инсулину (Keidar S. et al., 1992; Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2004).
С этих позиций, комбинированная терапия иАПФ - эналаприлом и миокардиальным цитопротектором - триметазидином у больных с изучаемой патологией представляется наиболее рациональной и перспективной.
Таким образом, изучение особенностей суточного профиля АД и ЭКГ, углеводного и липидного спектра плазмы крови, мембранно-клеточного метаболизма, а так же уточнение характера их взаимосвязей позволит расширить представление о патогенезе МС и оценить клиническую эффективность комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином.
В связи с актуальностью изучаемой нами проблемы в настоящей работе поставлена цель - исследовать суточный профиль АД и ЭКГ, оценить их взаимосвязь с отдельными компонентами метаболических нарушений (МН) и показателями мембранно-клеточного метаболизма, а так же изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность комбинированной терапии
иАПФ - эналаприлом с миокардиальным цитопротектором - триметазидшюм и эналаприлом с плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС. Задачи исследования:
Изучить особенности показателей суточного профиля АД на основании данных СМАД у больных АГ в сочетании с ИБС по сравнению с аналогичными показателями у больных АГ в рамках МС.
Оценить взаимосвязь показателей суточного профиля АД и ЭКГ между собой, а так же с клиническими и биохимическими проявлениями МН (гипергликемией, степенью АО, ДЛП) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.
3. Изучить параметры окислительного метаболизма (ПОЛ, АОЗ),
активность ферментов трансмембранного транспорта ионов (Na -К -АТФ-азы,
Mg -АТФ-азы, Са -АТФ-азы) и концентрацию внутриклеточных электролитов
(Na+, К+, Са +) в эритроцитах и тромбоцитах у больных АГ в сочетании с ИБС по
сравнению с аналогичными параметрами у больных АГ в рамках МС и оценить
их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и ЭКГ.
4. Изучить параметры липидного спектра плазмы крови у больных АГ в
сочетании с ИБС по сравнению с вышеописанными параметрами у больных АГ
в рамках МС и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД и
ЭКГ.
5. Изучить в сравнительном аспекте клиническую эффективность
комбинированной терапии иАПФ — эналаприлом с миокардиальным
цитопротектором - триметазидином и эналаприлом с плацебо и оценить
влияние комбинированной терапии на биохимические, метаболические и ЭХО
КГ параметры у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.
Научная новизна:
В настоящей работе проведено исследование параметров суточного профиля АД и ЭКГ, оценена их взаимосвязь с отдельными компонентами МС (гипергликемией, степенью АО, дислипидемией) и показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере двух клеток: эритроцита и тромбоцита) у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.
На основании сравнительного анализа данных СМАД больных АГ в сочетании с ИБС и больных АГ в рамках МС, выявлены особенности суточного профиля АД: снижение ДАД в дневное время суток и, как следствие, повышение пульсового АД, которое является независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; уменьшение ЧСС в течение всех временных интервалов (сутки, день, ночь) и ДП в среднем за сутки, обусловленное уменьшением чувствительности рецепторов к катехоламинам и усугублением автономной нейропатии, а так же увеличение скорости УП ДАД, способствующее повышению риска развития ранних утренних сердечнососудистых осложнений у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.
Параллельно оценена клиническая эффективность и влияние на параметры мембранно-клеточного метаболизма комбинированной терапии иАПФ эналаприлом (в индивидуально подобранной дозе) с миокардиальным цитопротектором триметазидином (в суточной дозе 60 мг) и эналаприлом с
плацебо у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС в зависимости от степени выраженности сопутствующих метаболических нарушений (с учетом суточного индекса САД и ДАД, уровня гликемии, степени АО и дислипидемии). Установлен более выраженный гипотензивный эффект комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином в отношении ДАД ночного, ИВ ДАД, ИП САД и ДАД, среднесуточного ДП в целом по группе и антиишемический эффект в подгруппах больных, имеющих нарушенный СИ САД, удовлетворительную компенсацию СД, коэффициент ОТ/ОБ более 1,0 и уровень ХС ЛПВП менее 50 мг/дл, обусловленные, в определенной степени, стабилизацией мембранно-клеточных нарушений. Практическая значимость работы:
Параллельная методика СМАД и СМЭКГ дает возможность получать наиболее полную информацию о характере изменений параметров суточного профиля АД и ЭКГ, их взаимосвязей, а так же проводить адекватный контроль за гемодинамическими показателями и эффективностью проводимой гипотензивной и антиангиналыюй терапии у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.
Анализ проведенного обследования позволил расширить представление об эффективности, проводимой комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином и рекомендовать ее для лечения больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС, особенно, имеющих нарушенный суточный профиль САД, удовлетворительную компенсацию СД, более выраженное АО и низкий уровень
хслпвп.
Учитывая выявленное мембранно-стабилизирующее действие
комбинированной терапии эналаприлом с триметазидином, рекомендовано использовать данную комбинацию препаратов с целью воздействия на мембранно-клеточный механизм заболевания у больных АГ в сочетании с ИБС в рамках МС.
Основные положения, выносимые на защиту:
У больных АГ в сочетании с ИБС в сравнении с больными АГ в рамках МС, выявлены особенности суточного профиля АД, которые выражаются в достоверном снижении среднесуточного и среднедневного уровня ДАД, повышении пульсового АД в дневное время суток, уменьшении ЧСС во все временные интервалы суток и увеличении скорости УП ДАД.
Показатели суточного профиля АД у больных АГ в сочетании с ИБС при МС взаимосвязаны с показателями суточного профиля ЭКГ, а так же с метаболическими и мембранно-клеточными параметрами. Характер выявленных взаимосвязей подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений в формировании и прогрессировании АГ и ИБС в рамках МС.
Комбинированная терапия эналаприлом с триметазидином у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне МС обладает выраженными клиническими, метаболическими и мембранно-стабилизирующими эффектами.
Внедрение в практику:
Результаты исследований используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, в лекционных курсах и на практических занятиях на кафедре кардиологии Тюменской государственной медицинской академии.
Апробация работы: Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых и устных докладов на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень 2001, 2002, 2003); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2001); на Всероссийской научно-практической конференции (Москва 2001); на IV молодежной научной конференции СО РАМН (Новосибирск 2002).
По теме диссертации опубликовано 10 работ в отечественной печати.
Структура и объём работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, заключения, вьюодов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 92 отечественных и 136 зарубежных источников. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 8 рисунков.
