Введение к работе
Актуальность темы. Иридоциклит (передний увеит) часто приобретает рецидивирующее течение, что свидетельствует об отсутствии эффективной схемы его лечения и недостаточном знании его патогенеза, что мотивирует выяснение каких-то еще неведомых исследователям факторов механизмов его развития. Наиболее удобной для исследователя клинической моделью изучения патогенеза заболевания, является «эндогенный иридоциклит неясной этиологии» (синонимы: «неясного генеза» или «неясного происхождения»), поскольку ни общие патологи, ни клиницисты, не обременены информацией о первопричинности развития заболевания и ее «привязке» к тому или иному этиологическому или патогенетическому фактору. Клиническая актуальность изучения патогенеза иридоциклитов определяется достаточно высокой частотой развития острых (эндофтальмит, панофтальмит) и отсроченных (катаракта, вторичная глаукома) осложнений [Зайцева Н.С., 1995; Катаргина Л.А., Хватова А.В., 2000]. В связи с этим, новые знания патогенеза увеитов могут явиться основой профилактики многих глазных заболеваний, которые лежат в основе частичной или полной утраты зрительных функций, а порой и органов зрения. Большое значение в патогенезе увеитов придается перекисному окислению липидов (ПОЛ) [Knight J., 2000; Zech J. et al., 1998; Zhang J. et al, 1999]. Накопление продуктов ПОЛ: малонового диальдегида, диеновых оснований и др. продуктов его метаболизма при увеитах происходит не только в тканях глаза [Bosch-Morrell F. et al., 1999] и в камерной влаге [Sun X., Zhang С, 1996], но и в общем кровотоке, что свидетельствует об участии в механизмах воспали-тельного повреждения глаза системного фактора [Семесько С.Г., Беляков Н.А., 2005], роль которого может выполнять эндотоксиновая агрессия (ЭА) кишечного происхождения [Вышегуров Я.Х., Яковлев М.Ю., 2004]. Участие ПОЛ в повреждении бесспорно, но более важным представляются знание механизмов его инициации.
Иммунологическая концепция патогенеза увеитов [Brezin А., 1999; Correia J. et al., 1998], основанная на положении об аутоагрессии и поддержании воспалительного процесса в сосудистой оболочке глаза, которые реализуются иммунной системой на местном и системном уровнях, считается рядом авторов [Семесько С.Г., Беляков Н.А., 2005; Теплинская Л.Е., 2000] наиболее обоснованной. Участие аутоантигенов в механизмах воспаления по мнению этих исследователей может иметь место в трех случаях: при изначальном сбое в иммунной системе (собственно аутоиммунный компонент); при трасформации антигенных свойств (в результате инфекционного повреждения); при нарушении гематоофтальмического барьера (ГОБ). Исходя из этого посыла представляется возможным заключить, что аутоиммунный компонент может быть как инициирующим фактором развития увеита, так и
\4J
важным звеном его прогрессирования. Его участие в патогенезе увеитов не вызывает сомнений, но до недавнего времени не было четких представлений о механизмах «запуска» аутоиммунных реакций, готовности организма их реализовать.
Принципиально ситуация изменилась после появления эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека [Яковлев М.Ю., 1988, 1993; Yakovlev М., 2000] и многочисленных публикаций о способности однократной паретеральной инъекции эндотоксина (ЭТ) обусловливать развитие у животных увеита [Allen J. et al., 1996; Brito В. et al 1999; Cuello С et al., 2002; Satici A. et al., 2003]. Последние свидетельствуют об очень важном обстоятельстве -избыток эндотоксина (ЭТ) в общем кровотоке может быть единственной причиной развития воспалительной офтальмопатологии. Вместе с тем, до недавнего времени, экстраполяция этих экспериментальных данных в плоскость практической медицины ограничивалась лишь инфекционными заболеваниями, синдромами и септическими состояниями, которые обусловлены присутствием в кровотоке грамотрицательных микроорганизмов или очагов септического воспаления ими обусловленными, поскольку эти бактерии и кокки являются единственным донатором ЭТ. Вместе с тем, иным источником ЭТ может быть кишечник, который, как оказалось, и в физиологических условиях проникает в портальный и системный кровоток [Яковлев М.Ю. и др., 1987] и, более того, участвует в процессах адаптации организма [Анихоская И.А.и др., 2006; Яковлев М.Ю., 1993]. Последующие исследования американских коллег [Medzhitov R., Janeway С, 1997, 1999] подтвердили состоятельность этой концепции. Была обнаружена способность ЭТ активировать врожденный иммунитет, который определяет уровень активности адаптивного. Последний же, «работает без разбора», как против чужеродных, так и против собственных антигенов, и может быть единственной причиной развития аутоиммунных реакций. В связи с этим возникает естественный вопрос - какими факторами обусловливается топика аутоиммунного повреждения? Ответом может быть само определение термина ЭА: «Эндотоксиновая агрессия это патологический процесс, индуцированный избыточным поступлением в общий кровоток кишечного ЭТ при абсолютной или относительной недостаточности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ), который в зависимости от конституциональной и/или приобретенной предрасположенности обусловливает формирование органа мишени или развитие (преобладание) той или иной нозологической формы заболевания» [Яковлев М.Ю., 2003]. Наиболее частой причиной ЭА является стресс, обеспечивающий дополнительный сброс по шунтам портальной крови (богатой ЭТ) в общую гемоциркуляцию [Яковлев М.Ю., 1988; Аниховская И.А.и др., 2006], а начальной фазе развития эндогенного увеита всегда предшествует (или сопутствует) реакция напряжения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [Зайцева Н.С., Кацнельсон Л.А., 1984; Mulholland J. et al., 2000], что и позволило Я.Х. Вышегурову и М.Ю.Яковлеву [2004] предположить участие кишечного ЛПС в патогенезе эндогенных увеитов неясной этиологии. Ранее проведенное в Институте общей и клинической патологии КДО РАЕН
исследование (совместное с кафедрой глазных болезней ФУВ РГМУ) [Аликова Т.Т. и др., 2002] обнаружило факт наличия у больных эндогенными иридоциклитами ЭА, которая не устранялась общепринятой схемой лечения заболевания. В связи с этим, было необходимо разработать иную схему лечения, содержащую в себе антиэндотоксиновую составляющую (АЭС), использовать ее в комбинированной схеме лечения, определить ее эффективность и сопоставить с динамикой изменения интегральных показателей концентрации ЭТ и активности АЭИ.
Цель исследования - определить роль кишечного эндотоксина в патогенезе эндогенных иридоциклитов неясной этиологии.
Задачи исследования:
-
Определить суммарную концентрацию бактериальных липополисахаридов в общем кровотоке и интегральные показатели антиэндотоксинового иммунитета у больных передними увеитами неясной этиологии.
-
Оценить клиническую эффективность «антиэндотоксиновой составляющей» лечения больных увеитами и ее влияние на динамику изменения показателей концентрации эндотоксина в общей гемоциркуляции и активности антиэндотоксинового иммунитета.
-
Установить этиологические факторы развития эндотоксиновой агрессии у больных иридоциклитами при помощи серологических признаков.
-
Оценить динамику изменения концентрации антител к эндотоксинам грамотрицательных бактерий, которые явились этиологическими факторами развития эндотоксиновой агрессии у больных увеитами, в результате проведенного лечения.
-
Определить роль Candida Albicans в патогенезе эндогенных иридоциклитов неясной этиологии и динамику изменения антикандидозных антител в результате лечения заболевания с использованием «антиэндотоксиновой составляющей».
Научная новизна. Впервые установлена важная (если не инициирующая) роль бактериальных липополисахаридов, и обусловленной ими эндотоксиновой агрессии кишечного происхождения, в патогенезе эндогенных иридоциклитов неясной этиологии.
Впервые верифицированы этиологические факторы развития эндотоксиновой агрессии у больных эндогенными передними увеитами неясной этиологии.
Практическая значимость. Разработана новая патогенетическая схема терапии эндогенных иридоциклитов неясной этиологии, включающую в себя «антиэндотоксиновую составляющую», которая значительно повышает эффективность лечения заболевания.
Обоснована целесообразность использования скрининговых диагностических эндотоксин-тест-систем для развития антиэндотоксинового направления лечения заболевания.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Института общей и клинической патологии Клинико-диагностического общества РАЕН (г. Москва) и кафедры глазных болезней ФУВ ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет МО РФ»; а также используются в учебном процессе на кафедре глазных болезней ФУВ ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет МО РФ».
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на заседании: Научного общества офтальмологов РТ (Казань, 2006); заседании Ученого совета Института общей и клинической патологии КДО РАЕН и совместном заседании Ученого совета Института с кафедрой глазных болезней ФУВ РГМУ (Москва, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 монография.
Положения, выносимые на защиту:
-
Бактериальные липополисахариды являются важным фактором патогенеза эндогенных иридоциклитов неясной этиологии.
-
«Антиэндотоксиновая составляющая» значительно повышает эффективность лечения заболевания.
-
Скрининговые диагностические эндотоксин-тест-системы могут быть использованы для развития антиэндотоксинового направления лечения больных эндогенными увеитами неясной этиологии.
Объем и структура работы.* Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 123 источников, в том числе 59 отечественных и 64 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 5 рисунками.
![Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс]](/i/i/4716/175318.png "Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] Сироткин Сергей Александрович")
