Содержание к диссертации
Условные обозначения 7
ВВЕДЕНИЕ 9
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эндогенные увеиты 16
Иридоциклиты «неясного генеза» (или «неясной этиологии») ... 17
Иридоциклиты «вирусной этиологии» 19
Общепринятые представления о патогенезе увеитов 20
Основные принципы лечения 24
Экспериментальный эндотоксин-индуцированныи увеит 27
Заключение по разделу 29
1.2. Эндофтальмит 29
Клинические признаки эндофтальмита 30
Разновидности эндофтальмитов 30
Общепринятые принципы лечения эндофтальмитов 35
1.2.4. Заключение по разделу 38
1.3. Общее заключение 39
1.4. Эндотоксин: структура, свойства, методы выявления
и биологическая роль 40
Структура и свойства эндотоксина 40
Методы определения эндотоксина в крови 42
Методы определения активности антиэндотоксинового иммунитета 44
Кишечный эндотоксин как облигатный фактор иммунного гомеостаза 46
Эндотоксиновая агрессия как универсальный фактор патогенеза заболеваний и синдромов 49
Механизмы патогенного действия эндотоксиновой агрессии 53 "
1.4.7. Заключение по разделу 57
1.5. Общее заключение по главе 57
Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Краткая характеристика групп исследования 59
Методы исследования 59
2.2.1. Определение суммарной концентрации эндотоксина грамотри-
цательных бактерий (бактериальных липополисахаридов) в
сыворотке крови при помощи Микро-ЛАЛ-теста 60.
2.2.2. Определение интгральных показателей активности
антиэндотоксинового иммунитета 61
2.2.3. Иные серологические методы исследования 64
3.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 3. ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ КАК ОБЛИГАТНЫИ ФАКТОР ПАТОГЕНЕЗА ИРИДОЦИКЛИТА НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ И ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОТОКСИН-ТЕСТ-СИСТЕМ В РЕЗУЛЬТАТЕ ЛЕЧЕНИЯ
3.1. Результаты обследования больных, получивших
общепринятую схему лечения 65
Клиническая характеристика больных при поступлении 65
Динамика изменения лабораторных показателей в результате
лечения и ее клиническая эффективность 69
Этиология эндотоксиновой агрессии 71
Заключение по разделу 73
3.2. Компоненты антиэндотоксиновой составляющей лечения
Кишечный фактор и средства «укрепления» кишечного барьера ... 74
Печеночный фактор и гепатотропные препараты 76
Иммунный фактор и иммуномодулирующие препараты 77
Эндотоксин-связывающий и элиминирующий фактор 79
Схема терапии увеита с антиэндотоксиновой составляющей 80
3.3. Лабораторные и клинические критерии эффективности
лечения больных с использованием антиэндотоксиновой
составляющей
3.3.1. Клиническая характеристика больных иридоциклитами 83
3.3.1.1. Динамика изменения изучаемых показателей в результате
лечения 87
3.3.2. Результаты исследования крови больных при помощи
диагностических эндотоксин-тест-систем 88 .
Эндотоксиновая агрессия как фактор патогенеза 88
Этиология эндотоксиновой агрессии 90
Причины развития эндотоксиновой агрессии 94
Динамика изменения лабораторных показателей в результате лечения 96
Показатели концентрации антител к бифидумбактериям 102
Участие кандиды в патогенезе заболевания 103
Клинические примеры 105
Заключение по главе 109
Глава 4. КИШЕЧНЫЙ ЭНДОТОКСИН КАК ВАЖНЫЙ ФАКТОР ПАТОГЕНЕЗА ВИРУСНЫХ ИРИДОЦИКЛИТОВ
Клиническая характеристика больных вирусными увеитами 112
Лабораторные показатели больных увеитами при поступлении
на стационарное лечение 117
4.2.1. Показатели диагностических эндотоксин-тест-систем 117
Этиология эндотоксиновой агрессии у больных вирусными иридоциклитами 119
Возможные причины развития эндотоксиновой афессии у больных вирусными иридоциклитами и компоненты антиэндотоксиновой составляющей их лечения 123
Повышенная проницаемость кишечного барьера 123
Компоненты антиэндотоксиновой составляющей лечения 125
4.3. Динамика клинических и лабораторных показателей у
больных в результате лечения
Динамика изменения клинических показателей 129
Динамика изменения интегральных показателей концентрации эндотоксина и активности антиэндотоксинового иммунитета 131 .
Динамика изменения показателей концентрации антител к эндотоксинами грамотринательных бактерий, которые явились источником развития эндотоксиновой агрессии 134
Динамика изменения показателей концентрации антител к бифидумбактериям 136
Участие кандиды в патогенезе вирусных иридоциклитов 137
Клинические примеры 139
Заключение по главе 143
Глава 5. ЛАБОРАТОРНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОФТАЛЬМИТОВ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИНДОТОКСИНОВОЙ
СОСТАВЛЯЮЩЕЙ
5.1. Клиническая характеристика объекта исследования 144
5.1 Л.Динамика изменения клинических показателей в результате
лечения 148
5.2. Результаты специального лабораторного исследования крови больных
эндофтальмитами 149
Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор патогенеза 149
Этиология эндотоксиновой агрессии 150
Причины развития эндотоксиновой агрессии 154
Схема комбинированной терапии эндофтальмитов 155
Динамика изменения лабораторных показателей в результате лечения 155
Интегральные показатели концентрации эндотоксина и активности антиэндотоксинового иммунитета 156
Изменение концентрации антител к липополисахаридам грамотрицательных бактерий, обусловивших развитие эндотоксиноной агрессии 158
5.2.5.3. Изменение концентрации антител к бифидумбактериям 160
Участие кандиды в патогенезе эндофтальмитов 161
Клинические примеры 164
Заключение по главе 165
Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ,
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ 168
Выводы 180
Библиографический указатель 183
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
AT - антитела
ИЛ - интерлейкин
ИФН - интерферон
ГЛП - гликолипид Re-хемотипа
ГОБ - гематоофтальмический барьер
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПС - липополисахарид
ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты
СЭЕ - системная эндотоксинемия
ФНО-а - фактор некроза опухоли
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС - центральная нервная система
ЭА - эндотоксиновая агрессия
ЭТ - эндотоксин
ЭШ - эндотоксиновый шок
ELAM - эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула
ICAM - мембранный иммуноглобулин
IgG - иммуноглобулин G
IL - интерлейкин
LBP - липополисахарид-связывающий белок
NO - окись азота (эндотелий-зависимый релаксирующий факт
PG - простагландин
SIRS - синдром системного воспалительного ответа
ТХ - тромбоксан
VCAM - сосудистая адгезивная молекула
Введение к работе
Глазные болезни занимают существенное место в структуре заболеваемости, временной и полной утраты трудоспособности населения России и западных стран. Успехи в хирургическом лечении ряда глазных заболеваний (катаракты, глаукомы, др.) неоспоримы. К великому сожалению этого нельзя сказать о консервативном направлении в офтальмопатологии. Это касается и профилактики. Здесь мы не наблюдаем каких-либо серьезных успехов. Несмотря на появление множества новых лекарственных препаратов, процесс замещения консервативного подхода в лечении глазных болезней - хирургическим набирает силу. Возникает естественный вопрос -почему это происходит? Весьма трудно дать однозначный ответ. Но главной причиной того, на наш взгляд, является отсутствие системного подхода к изучению патогенеза воспалительных заболеваний, которые, как правило, и являются предтечей таких наиболее инвалидизирующих заболеваний как вторичная катаракта и глаукома.
Особое место в офтальмологии занимают так называемые «эндогенные воспалительные заболевания», среди которых наиболее часто встречаются увеиты, в частности — передние увеиты (иридоциклиты). Патогенез этих заболеваний давно, настойчиво и небезуспешно изучается. Выявлены многочисленные факты участия персистирующей (бактериальной, вирусной и паразитарной) инфекции в патогенезе увеитов, которые лежат в основе классификации заболевания по этиологическому признаку [1,11,26,27,29,31-33,36,39-41,56,58,90,93,105,131]. Установлена важная роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе воспалительной патологии глаза [38,82,100,121,129,130,147,156,158,163,172,196,201,204,208,238-240], которое и не могло не принимать участие в механизмах повреждения структур глаза при изучаемой патологии, поскольку ПОЛ является стереотипным, проявлением любого воспаления и по своей сути его атрибутом. Весьма важным является сам факт осознания клиницистами и патологами важной
(если не главной) роли иммунной системы в патогенезе заболевания [17,25, 28,37,32,33,37-41,59,60,78,83-85,9194,115,133,134,137,144,148,152,162,199, 206,241]. Принципиально важным для понимания патогенеза воспалительной офтальмопатологии являются результаты исследований зарубежных авторов, которые обнаружили способность эндотоксина (ЭТ), при парентеральном его введении, обусловливать развитие увеита и эндофтальмита у экспериментальных животных [ 117,118,123-125,132,138,149,151,154,155, 157,159,164,165,167,170,171,174,179,181,182,187-191,197,198,202,209-214, 218,219,220,224-226,232-237,240]. Однако до недавнего времени эти очень важные научные факты рассматривались лишь как свидетельство способности грамотрицателыюй бактеремии или сепсиса быть причиной развития эндогенной воспалительной патологии глаза, - носили частный характер. Это имело место до появления эидотоксиновой теории физиологии патологии профессора МЛО.Яковлева [107], в основе которой лежит способность кишечного ЭТ регулировать активность иммунной системы, а его избытка в общем кровотоке - быть причиной инициации развития как местной, так и общей воспалительной реакции [107-111]. Таким образом, появилось основание для системного осмысления имеющихся в научной литературе информации и предположения об участии эидотоксиновой агрессии (ЭА) кишечного происхождения в патогенезе «эндогенных» воспалительных заболеваниях глаза [22]. В пользу этого предположения свидетельствовали не только результаты выше приведенных экспериментальных исследований, но и ряд хорошо известных и достаточно новых фактов:
— участия стресса в патогенезе увеитов [33,186], поскольку именно гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система регулирует объем поступления ЭТ из кишечника в системный кровоток [9,69,107]; - участия почечного фактора в механизмах развития увеитов, о чем прямо [139,167] или косвенно свидетельствуют результаты исследований многих
ученых [30,60,91,183], поскольку именно почки являются основным ЭТ-элиминирующим из системного кровотока органом [63-66];
— участия кишечного фактора в патогенезе увеитов, эндофтальмитов и
нефритов, о чем косвенно свидетельствует способность антибактериальной
терапии (способной разрушать грамотрицательные бактерии в кишечнике)
обусловливать развитие этих заболеваний [184,200,230];
- известной взаимосвязи между системными заболеваниями соединительной
ткани и увеитами [28,32,33,37-41,59,92-94], поскольку в патогенезе первых
ЭА принимает самое непосредственное участие [106-111].
Таким образом, даже поверхностный анализ и систематизация имеющихся в научной литературе данных, свидетельствует о высокой вероятности участия кишечной ЭА в патогенезе эндогенной воспалительной патологии глаза. Однако возможность изучения этого очень важного для здравоохранения аспекта общей патологии, до недавнего времени лимитировалась отсутствием необходимой для того методической базой, которая была создана сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН лишь в последние 10-20 лет.
Цель исследования: Определить роль кишечного эндотоксина в патогенезе эндогенной воспалительной патологии глаза и оценить эффективность антиэндотоксиновой составляющей в ее лечении.
Задачи исследования:
Оценить суммарную концентрацию эндотоксинов горамотрицательных бактерий и интегральные показатели активности антиэндотокси-нового иммунитета в общем кровотоке больных эндогенным иридоциклитом «неясного» и «вирусного» генеза, эндогенным и экзогенным эндофтальмитом; выявить возможные нозологические различия в этих показателях.
Определить эффективность традиционной схемы лечения больных с изучаемой воспалительной патологии глаза при помощи клинических, функциональных и специальных лабораторных методов исследования.
Оценить возможность использования серологического метода для выявления этиологии эндотоксиновой агрессии у больных различной эндогенной воспалительной патологией и перспективу создания этиологического направления в терапии эндогенных увеитов и эндофтальмитов «неясного происхождения».
Определить эффективность использования антиэндотоксиновой составляющей в лечении увеитов и эндофтальмитов
оценить перспективы развития этого консервативного направления терапии воспалительной патологии глаза.
5. Установить роль Candida Albicans в патогенезе изучаемой
воспалительной патологии глаза и выявить возможные нозологические
особенности.
6. Оценить место и роль диагностических эндотоксин-тест-систем в
процедуре совершенствования антиэндотоксинового направления -
консервативного лечения увеитов и эндофтальмитов.
7. Определить основные пути развития антиэндотоксинового
направления лечения воспалительной патологии глаза.
Научная новизна диссертационной работы
Впервые установлен факт участия кишечного эндотоксина в механизме развития эндогенных увеитов и эндофтальмитов «неясного происхождения» и возможность определения этиологии эндотоксиновой агрессии, которая является базовым элементом патогенеза заболеваний.
Впервые обнаружено, что у больных «вирусным» иридоциклитом заболевание развивается при концентрациях эндотоксина значимо более низких, чем у пациентов с передним увеитом «неясной этиологии».
Впервые установлен факт наличия системного кандидоза у части больных острым и рецидивирующим вирусным иридоциклитом и пациентов с эндогенной форма эндофтальмита.
Практическая значимость исследования
Использование в комбинированной терапии воспалительной патологии глаза антиэндотоксиновой составляющей значительно повышает эффективность лечения, на порядок снижает частоту рецидивирования увеитов и необходимость проведения витрэктомии больным эндофтальмитом, открывает перспективу для развития этиологического и патогенетического направления в терапии и профилактики глазных болезней.
Положения выносимые на защиту
Эндотоксиновая агрессия кишечного происхождения является важным фактором патогенеза эндогенных иридоциклитов вирусной и неясной этиологии и эндогенных и экзогенных эндофтальмитов неясного происхождения.
Антиэндотоксиновая составляющая терапии воспалительной патологии глаза значительно повышает эффективность лечебного процесса.
Диагностические эндотоксин-тест-системы могут быть использованы для создания новых более эффективных схем лечения увеитов и эндофтальмитов, программы профилактики вторичной катаракты и глаукомы.
Внедрение результатов диссертационной работы
Результаты диссертационной работы используются в педагогической деятельности кафедры глазных болезней факультета усовершенствования, врачей Российского государственного университета и кафедры глазных болезней Казанской государственной медицинской академии, внедрены в практическую врачебную деятельность Офтальмологической клинической больницы г.Москвы и клинического отдела Института общей и клинической патологии КДО РАЕН.
Апробация диссертации
Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийском симпозиуме «Эндотоксикоз: природа, диагностика, принципы коррекции»' (Волгоград, 2005) и на заседаниях ученого совета Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, совместных заседаниях сотрудников кафедры глазных болезней ФУВ РГМУ и Инстута общей и клинической патологии КДО РАЕН.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертационного исследования опубликовано 36 научных работ, в т.ч. 21 в центральных научных журналах, 3 Патента РФ и одна монография.
Объем и структура диссертационной работы
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы
«материал и методы исследования», трех глав собственных исследований,
главы «обсуждение результатов, заключение и выводы», практических
рекомендаций и библиофафического указателя на 241 научных работ, среди
которых 121 на русском и 120 на английском языках. Объем диссертации
составляет 202 стр. Диссертационная работа иллюстрирована 99
таблицами и 10 рисунками.
