Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Особенности суточного профиля артериального давления, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца и степени коронарного риска у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 15
1.2. Кардиоренальный континуум и функциональное состояние почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 26
1.3. Влияние антигипертензивной и гиполипидемической терапии на суточный профиль артериального давления, морфофункциональные параметры сердца, вариабельность ритма сердца, качество жизни и функциональное состояние почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией 37
Глава 2. Материалы и методы 57
Глава 3. Суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, вариабельность ритма сердца, качество жизни и степень коронарного риска у больных с различными проявлениями МС и АГ в сравнении с больными АГ без МС (результаты собственных исследований) 69
Глава 4. Фармакотерапия у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией (результаты собственных исследований)... 82
4.1. Влияние монотерапии ингибитором АПФ цилазаприлом на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуршювый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ 82
4.2. Влияние монотерапии антагонистом кальция амлодипином на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуриновый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ 89
4.3. Влияние комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуриновый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖи степень коронарного риска у больных с МС и АГ 97
4.4. Влияние фиксированной комбинации ингибитора АПФ периндоприла и тиазидоподобного диуретика индапамида (Нолипрела-форте) на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуриновый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ 105
4.5. Влияние включения в комбинированную терапию цилазаприлом и амлодипином ловастатина на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуриновый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ 113
Глава 5. Обсуждение результатов собственных исследований 123
Выводы 147
Практические рекомендации 148
Список литературы 150
Приложение 189
- Особенности суточного профиля артериального давления, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца и степени коронарного риска у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
- Кардиоренальный континуум и функциональное состояние почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
- Влияние антигипертензивной и гиполипидемической терапии на суточный профиль артериального давления, морфофункциональные параметры сердца, вариабельность ритма сердца, качество жизни и функциональное состояние почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
- Влияние монотерапии ингибитором АПФ цилазаприлом на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуршювый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность изучения проблемы метаболического синдрома (МС) в современной медицине объясняется, прежде всего, большим медико-социальным значением. С одной стороны, это обусловлено высокой распространенностью МС в общей популяции [3, 64, 235, 287]. С другой стороны, МС играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, и сахарного диабета (СД) 2 типа, а также повышает риск коронарных осложнений и смерти [112, 188, 233, 256, 265, 269, 275, 290, 310].
МС представляет собой кластер гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом -инсулинорезистентностью (ИР) [274]. Давно доказано, что ИР сопровождается повышенным риском кардиоваскулярных осложнений и нарушения функции сосудов [175, 274].
Практически все компоненты, составляющие МС, являются клинически значимыми факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития [84]. Выделение МС имеет большое клиническое значение еще и потому, что это состояние является обратимым, и, при соответствующем лечении, можно добиться уменьшения или исчезновения основных его симптомов [87].
В настоящее время хорошо известно о существовании не только сердечно-сосудистого, но и почечного континуума [92]. При этом часто наблюдается их одновременное и однонаправленное развитие, когда снижение функции почек повышает риск развития кардиоваскулярных осложнений [254].
Результаты многочисленных исследований и анализ существующих регистров пациентов с патологией почек четко свидетельствуют о том, что
8 частота сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и летальность от них у таких больных намного выше, чем в общей популяции [179, 251]. Вместе с тем и ухудшение функционального состояния почек у гипертензивных больных связано с ухудшением сердечно-сосудистого прогноза [255].
Многие факторы, ассоциирующиеся с развитием дисфункции почек, одновременно являются и «традиционными» сердечно-сосудистыми факторами риска, среди них - артериальная гипертония (АГ), СД, дислипидемия, ожирение [121], которые являются компонентами МС.
Основная цель терапии больных с МС - максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [84].
Пациентам с МС необходимо проведение медикаментозной коррекции имеющихся компонентов. Только достижение целевого уровня основных компонентов МС может привести к эффективному снижению риска сердечнососудистых осложнений [114].
Начало лечения МС на ранних этапах его развития, когда клинически манифестированные нарушения углеводного обмена отсутствуют или наблюдается нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), позволит предотвратить развитие сахарного диабета 2 типа и кардиоваскулярных заболеваний и осложнений. Особая роль почек в прогнозе больных с МС обуславливает необходимость проведения терапии с акцентом на нефропротекцию.
В доступной медицинской литературе недостаточно освещены вопросы особенностей суточного профиля артериального давления (АД), морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца (ВРС), функционального состояния почек, степени коронарного риска и качества жизни (КЖ) у больных с МС, но без СД 2 типа. Нам не встретилось работ, посвященных сравнительной характеристике вышеперечисленных особенностей у больных с МС и АГ в зависимости от наличия или отсутствия клинически манифестированных нарушений углеводного обмена, нет данных и
9 об изучении кардиоренальных взаимоотношений у этих категорий пациентов. Малоизученными являются и возможности медикаментозной коррекции указанных проявлений МС с учетом влияния проводимой терапии на функциональное состояние почек.
Цель исследования.
Целью исследования является улучшение результатов лечения больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией с учетом особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, кардиоренальных взаимоотношений, степени коронарного риска и качества жизни.
Основные задачи исследования.
Изучить особенности суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, степени коронарного риска и качества жизни у больных с разными вариантами клинических проявлений МС иАГ.
Комплексно изучить клубочковую и канальцевую функции почек, уровень микроальбуминурии (МАУ) во взаимосвязи с особенностями суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС, степени коронарного риска и КЖ у больных с разными вариантами клинических проявлений МС и АГ.
Оценить антигипертензивную эффективность и влияние на морфофункциональные параметры сердца, липидный, углеводный и пуриновый обмены, ВРС, степень коронарного риска и КЖ у больных с МС и АГ 16-недельной монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) цилазаприлом или антагонистом кальция (АК) амлодипином; комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином; иАПФ периндоприлом и диуретиком индапамидом; комбинированной
10 антигипертензивной и гиполипидемическои терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином.
Изучить влияние 16-недельной монотерапии цилазаприлом или амлодипином; комбинированной терапии цилазаприлом и амлодипином; периндоприлом и индапамидом и комбинированной антигипертензивной и гиполипидемическои терапии цилазаприлом, амлодипином и ловастатином на клубочковую и канальцевую функции почек, уровень МАУ у больных с МС и АГ.
Разработать оптимальный подход к терапии больных с МС и АГ с учетом кардиоренальных взаимоотношений, особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, функционального состояния почек, ВРС, степени коронарного риска и КЖ.
Научная новизна.
Впервые проведено сравнительное изучение особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца, степени коронарного риска и качества жизни у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.
Впервые проведено комплексное исследование клубочковой и канальцевой функций почек и уровня МАУ у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.
Впервые изучены кардиоренальные взаимоотношения у больных с МС, АГ, но без НТГ и у пациентов с МС, АГ и НТГ.
Впервые установлено, что у больных с МС и АГ монотерапия цилазаприлом или амлодипином не приводит к оптимальному снижению кардиоваскулярного риска.
Впервые показано, что у больных с МС и АГ комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином или периндоприлом и индапамидом оказывает положительное влияние на суточный профиль АД, морфофункциональные
параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.
Впервые установлено дополнительное положительное влияние включения ловастатина в комбинированную антигипертензивную терапию цилазаприлом и амлодишшом на углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофункциональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ у больных с МС и АГ.
Впервые разработан оптимальный подход к терапии больных с МС и АГ с учетом кардиоренальных взаимоотношений, особенностей суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, функционального состояния почек, ВРС, степени коронарного риска и КЖ.
Научно-практическая ценность работы и внедрение се результатов.
Исследование указывает на важность выявления у больных с МС и АГ
ранних признаков поражения почек (снижение скорости клубочковой
фильтрации (СКФ), выявление МАУ или истощенного функционального
почечного резерва (ФПР)) для своевременного назначения адекватной терапии.
Проведенное исследование позволяет оптимизировать выбор терапии у
больных с МС и АГ с учетом функционального состояния почек. Выявленный
выраженный нефропротекторный эффект комбинированной
антигипертензивной и гиполипидемической терапии позволяет позиционировать назначение цилазаприла, амлодипина и ловастатина у больных с МС и АГ для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Установленный недостаточный органопротекторный эффект терапии цилазаприлом или амлодишшом больных с МС и АГ позволяет признать монотерапию этой категории пациентов нецелесообразной.
Полученные результаты внедрены в клиническую практику лечения больных с МС и АГ в терапевтическом и кардиологическом отделениях МУЗ
12 ГКБ №3 г. Волгограда, терапевтическом отделении ФГУ ЮОМЦ Росздрава КБ №3. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолГМУ для обучения студентов педиатрического, стоматологического и медико-биологического факультетов, а также врачей-интернов и клинических ординаторов.
Основные положения, выносимые на защиту.
У больных с МС и АГ имеются существенные нарушения суточного профиля АД в виде отсутствия или недостаточного снижения АД ночью, быстрого и значительного подъема АД в утренние часы, чрезмерных колебаний в течение суток, высокого пульсового АД (ПАД). Наиболее выраженные изменения отмечаются при присоединении дополнительного фактора риска -НТГ.
Неблагоприятные типы ремоделирования левого желудочка (эксцентрическая гипертрофия и концентрическая гипертрофия) выявляются у 40,3% больных с МС и АГ, но без НТГ и у 66% пациентов с МС, АГ и НТГ. Диастолическая дисфункция достоверно чаще диагностируется у больных с МС и АГ, чем у пациентов с АГ без МС. У больных с МС и АГ определяются нарушения автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения парасимпатической и повышения симпатической активности. Около 50% пациентов с МС имеют высокий коронарный риск и в 100% случаев наблюдается снижение КЖ.
Клинически значимое нарушение функции почек (снижение СКФ < 60 мл/мин/ 1,73 м2) обнаруживается у 53,2% больных с МС и АГ, но без НТГ и 66,7% пациентов с МС, АГ и НТГ; в 96,1% случаев среди больных с МС без НТГ и у 100% пациентов с НТГ выявляется МАУ. При присоединении к компонентам МС НТГ значимо ухудшается и функциональное состояние канальцев почек. У больных с МС и АГ выявлены достоверные
13 корреляционные взаимосвязи между показателями липидного и пуринового обменов, суточного профиля АД, морфофункциональных параметров сердца, ВРС и характеристиками клубочковой и канальцевой функций почек.
Комбинированная терапия цилазаприлом и амлодипином; периндоприлом и индапамидом, в отличие от монотерапии цилазаприлом или амлодипином, у больных с МС и АГ оказывает положительное влияние на суточный профиль АД, морфофункцпональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.
Включение в терапию больных с МС и АГ ловастатина оказывает дополнительное положительное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль АД, морфофункцпональные параметры сердца, функциональное состояние почек, ВРС, степень коронарного риска и КЖ.
Апробация работы.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр факультетской терапии, кардиологии с ФД ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, инфекционных болезней с эпидемиологией, неврологии, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФУВ, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Волгоградского государственного медицинского университета 20 июня 2007 г. Основные положения диссертации опубликованы в 15 работах. Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), на V съезде кардиологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2006), на конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и
14 биомедицине» (Ростов, 2006), на ежегодных конференциях студентов и молодых ученых ВолГМУ (2006, 2007), на 11-й конференции молодых исследователей Волгоградской области (2006), на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006), на Первом приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта "Здоровье"» (Пенза, 2007).
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных результатов, обсуждения, выводов, научно-практических рекомендаций, указателя цитированной литературы, включающего 344 (152 отечественных и 192 зарубежных) источника, и приложения. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 38 таблицами.
Особенности суточного профиля артериального давления, морфофункциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца и степени коронарного риска у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
Метаболический синдром — это комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающий артериальную гипертонию, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, абдоминальное ожирение (АО) и атерогенную дислипидемию [214]. В 2001 г. в рамках III доклада Национальной образовательной программы по высокому холестерину в США [214] было предложено, а комиссией экспертов европейских обществ в рамках рекомендаций по профилактике сердечно - сосудистых заболеваний в клинической практике в 2003 г. принято предложение [212] диагностировать МС при наличии любых трех и более следующих показателей:
1. уровня глюкозы в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л,
2. уровня триглицеридов в сыворотке крови 1,7 ммоль/л,
3. липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,3 ммоль/л у женщин,
4. АД 130/85 мм рт. ст.
5. окружности талии 102 см у мужчин и 88 см у женщин.
Распространенность этого симптомокомплекса приобретает характер эпидемии в некоторых странах, в том числе в России, и достигает, по данным разных авторов, 22-50% среди взрослого населения [77, 159, 194, 261, 264, 266, 286, 291, 294, 301]. Наличие МС сопровождается повышением сердечно-16 сосудистой заболеваемости и смертности [75], чем объясняется большое клиническое значение выделения МС.
Основоположник теории о МС G. Reaven считал, что основным метаболическим дефектом, который вызывает как гипертензию, так и всю патологию липидного обмена, является резистентность тканей к инсулину [296, 298]. Данные, полученные при эпидемиологическом исследовании, показали, что среди не страдающих СД потомков родителей-диабетиков была обнаружена гиперинсулинемия, которая ассоциировалась с большей распространенностью АГ [297]. Установлено, что на фоне ИР, т.е. нарушении действия инсулина на уровне рецепторов, клеток-мишеней и внутриклеточных звеньев, развивается хроническая гиперинсулинемия [143, 299], которая, в свою очередь, воздействует на АД через следующие механизмы:
1. стимулирует активность симпатоадреналовой системы (САС), что приводит к повышению сосудистого тонуса [91, 129, 232, 339];
2. стимулирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [230, 270, 331, 332];
3. блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+-, К+- и Са24"-зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшая содержание К+, что приводит к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям [36];
4. повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствуя задержке жидкости и развитию гиперволемии, а также повышению содержания Na и Са в стенках сосудов [18, 91];
5. стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущую за собой сужение артериол и повышение сосудистого сопротивления [36].
Кроме того, ИР обуславливает нарушение углеводного, липидного и пуринового обменов, в связи с чем повышается риск возникновения ССО [143, 299]. Общепринятой классификации МС в настоящее время не существует. Можно предположить, что выделение трех и более компонентов из пяти возможных подразумевает наличие нескольких вариантов клинической манифестации МС. Показано, что наиболее часто встречается сочетание АГ с АО, гипертриглицеридемией и низким уровнем ЛПВП - 47% случаев, в то время как эта же комбинация без гипертриглицеридемии, но с высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) имеет место в 20% случаев. Классический вариант (АГ, гипертриглицеридемия, низкий уровень ЛПВП, АО и НТГ), описанный G. Reaven, выявляется у 16% от общего числа больных с МС, а сочетание АГ с АО и гипертриглицеридемией с нормальным уровнем ЛПВП - у 8%. Эту же комбинацию с клинически манифестированным нарушением углеводного обмена имеют 3% больных с МС. В 6% случаев АГ сочетается с дислипидемией (гипертриглицеридемия и низкий уровень ЛПВП) без выраженного АО и НТГ. Предполагают, что при разных клинических вариантах МС ИР выражена в различной степени: от умеренной в случае сочетания АГ с дислипидемией до декомпенсации при сочетании АГ с АО, дислипидемией и НТГ [71].
Часто в литературе упоминается понятие полный МС - когда у пациента присутствует весь кластер синдрома (ИР, дислипидемия, АГ, НТГ или СД) [16, 65] и неполный МС при отсутствии НТГ. Многие авторы пытаются детализировать синдром в зависимости от количества и комбинации симптомов [33]. Так, в работах М.Н.Мамедова [74] выделяются несколько основных вариантов МС:
1. АГ + АО + дислипидемия + НТГ;
2. АГ+ АО + дислипидемия;
3. АГ + АО + НТГ.
С увеличением количества факторов риска возрастает и частота поражения органов-мишеней и смертность,- однако в литературе нам не встретились исследования, посвященные детальной лабораторной и инструментальной сравнительной характеристике особенностей различных вариантов МС.
МС предшествует развитию СД 2-го типа и нарушениям регуляции углеводного обмена в 42-64% случаев [161]. СД 2 типа относится к установленным факторам риска ишемической болезни сердца (ИБС), но в поле зрения врачей практически не попадает значительная часть пациентов с МС, у которых мягкая АГ на фоне избыточной массы тела или начальной степени ожирения сочетается с НТГ [109]. НТГ, с одной стороны, является промежуточной стадией развития сахарного диабета, с другой стороны, выступает в качестве независимого фактора риска ССЗ, связанных с атеросклерозом. НТГ в сочетании с другими ФР заметно ухудшает КЖ пациента и негативно отражается на прогнозе заболевания [70]. По данным эпидемиологических исследований, в западных странах 8-14% взрослого населения имеет НТГ, у 4-7% обнаружена высокая гликемия натощак, а сочетание этих нарушений - у 3-4% [234]. К 2025 году прогнозируется увеличение числа лиц с НТГ до 500 млн [70, 344]. Несмотря на значительный процент перехода НТГ в СД, его следует расценивать как нестабильное состояние, которое может быть обратимым [109].
Кардиоренальный континуум и функциональное состояние почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
Высокая частота кардиоваскулярных заболеваний у больных с V стадией хронической болезни почек (ХБП) привлекла внимание к проблеме поражения сердечно-сосудистой системы у больных с начальным и умеренным снижением СКФ, когда уровень креатинина в сыворотке крови «нормален» или только незначительно повышен. В данном плане интересен опыт крупных популяционных исследований. В одном из них (Cardiovascular Heart Study, 2003) было установлено, что у лиц 65 лет и старше умеренное снижение функции почек сопровождалось увеличением распространенности АГ (с 36% до 55%), ИБС (с 13% до 26%), сердечной недостаточности (с 3% до 8%). При этом увеличивалась как общая, так и de novo сердечно-сосудистая заболеваемость [249].
В исследовании ARIC (The Atherosclerosis risk in Communities, 1993), включавших лиц в возрасте 45-64 лет, наличие ХБП ассоциировалось с увеличением распространенности ИБС (с 4,4% до 11%), цереброваскулярных заболеваний (с 4,4% до 10%) и сахарного диабета (с 13% до 24%) [249]. Итоги другого проспективного популяционного исследования, проведенного в датском городе Ноогп, показали, что у лиц в возрасте от 50 до 75 лет риск сердечно-сосудистой летальности увеличивался на 26% на каждые 5 мл/мин снижения СКФ. Это соответствует почти двукратному увеличению смертности от сердечно-сосудистой патологии при снижении базальной СКФ на 20 мл/мин [268].
Наконец, недавно опубликованы результаты швейцарских исследователей (SAPALDIA - Swiss Cohort Study on Air Pollution and Lung Disease in Adult, 2006). Это наблюдение показало значительное увеличение частоты встречаемости факторов риска развития кардиоваскулярной патологии при снижении СКФ или увеличении уровня сывороточного креатншша [289].
Снижение клиренса креатншша менее 60 мл/мин ассоциируется с отчетливым увеличением нежелательных сердечно-сосудистых последствий у пациентов с эссенциальной гипертензией [255, 321].
По прогнозам, в ближайшие 10 лет число пациентов, нуждающихся в почечной заместительной терапии, предположительно возрастет вдвое и составит более 2 миллионов человек [217, 253].
Поэтому изучение механизмов прогрессирования заболеваний почек, предотвращение развития терминальной почечной недостаточности или резкое замедление ее прогрессирования, являются чрезвычайно актуальным [86]. Большинство потенциально модифицируемых факторов риска прогрессирования почечных заболеваний широко распространены в общей популяции населения. Они ассоциируются и с большой частотой формирования атеросклероза, а потому относятся к факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний [120]. Практически все компоненты МС являются факторами риска хронической болезни почек.
Артериальная гипертензия - это и причина, и следствие поражения почек [242]. Развитие почечной недостаточности при АГ обусловлено такими механизмами, как нарушение почечной ауторегуляции с переносом системного АД на петли капилляров клубочков и гипертонический нефроангиосклероз [280]. Существует уникальная обратная связь между почками и артериальным давлением: с одной стороны, заболевание почек вызывает повышение АД [285], с другой - повышенное АД приводит к прогрессивному ухудшению функции почек [242].
Установлено, что в условиях пшеринсулинемии (ГИ) и ИР при ожирении активность периферической СНС значительно повышена в почках и снижена в сердце [306]. Особая роль почек в развитии инсулининдуцированной АГ была осознанна совсем недавно. Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия, жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя к повышению АД [193]. Обнаружено, что при наличии ИР существует еще один механизм, приводящий к усилению почечной пшерсимпатикотонии. Он связан с влиянием гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани в условиях ИР. В норме инсулин подавляет стимулирующее влияние гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек и препятствует увеличению секреции ангиотензиногена. При наличии ИР подавления инсулином глюкозостимулируемой экспрессии гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается и секреция анпютензиногеиа усиливается [230]. По-видимому, именно этот механизм лежит в основе обнаруженного увеличения продукции ангиотензина II в клубочковых и канальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии. По мнению ряда авторов [271, 296], повышение канальцевой реабсорбции не связано напрямую с гиперинсулинемией, но связано с активацией как симпатической, так и ренин-анпютензиновой системы. Возможна также медуллярная компрессия из-за накопления жировой ткани вокруг почки.
В крупномасштабных исследованиях НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study, 1998) и INSIGHT (Intervention as a goal in Hypertension Treatment, 2000) было установлено, что начальное снижение функции почек (клиренс креатинина 60 мл/мин/1,73м2, что соответствует III стадии ХБП) у больных с адекватно леченной эссенциалыюй гипертензией отмечается в 13-30% случаев [272, 307]. N.K.Haroun и соавт. (2003) было показано, что даже «высокое нормальное АД» сопряжено с высоким риском развития ХБП [316].
Развитие МАУ связано практически со всеми компонентами МС [240]. Предполагают, что МАУ отражает наличие в организме генерализованной эндотелиалыюй дисфункции, лежащей в основе как увеличения риска возникновения и прогрессирования атеросклероза, так и поражения почек с развитием почечной недостаточности [170].
В одном из фрагментов масштабного исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension, 2002) анализировались взаимоотношения МАУ с нарушениями геометрии ЛЖ, известными как факторы риска повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В него были включены 833 пациента с АГ, среди которых у 279 лиц была обнаружена МАУ, а 49 имели явную протеинурию. При обследовании этих больных выяснилось, что эксцентрическая и концентрическая гипертрофия ЛЖ встречается у 28% лиц с МАУ и 6,5% пациентов с явной протеинурией, в то время как значения этого показателя в группах сравнения составляли соответственно всего 9% и 1% [336]. У больных с ХБП атеросклероз прогрессирует более бурно. Клинические исследования показали, что в структуре «коронарной» смертности 30-50% приходится на больных с ХПН, погибающих от острого инфаркта миокарда [334]. Таким образом, АГ и МАУ могут быть одновременно причислены как к факторам риска сердечнососудистой патологии, так и к факторам риска ХБП. Наличие МАУ является грозным признаком и требует начала мероприятий по рено- и кардиопротекции [120].
Аналогичная ситуация прослеживается и в отношении других факторов риска, которые долгое время никак не соотносились с почечной патологией.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что ожирение или избыточная масса тела определяют высокий риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в общей популяции населения [314, 343].
В последние годы установлено, что ожирение является независимым фактором риска, предсказывающим развитие терминальной почечной недостаточности в общей популяции [250]. Кроме того, ожирение, особенно, если оно ассоциируется с пшертензией, увеличивает и вероятность выявления и более ранних стадий ХБП [276].
Данные многочисленных экспериментальных исследований связывают развитие гломерулосклероза при ожирении с гиперфильтрацией в нефроне [277]. Возможно, этим объясняется наличие положительной корреляционной зависимости между ИМТ и СКФ, выявляемой в эпидемиологических исследованиях [166].
Влияние антигипертензивной и гиполипидемической терапии на суточный профиль артериального давления, морфофункциональные параметры сердца, вариабельность ритма сердца, качество жизни и функциональное состояние почек у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией
Выводы многих исследователей свидетельствуют, что, влияя только на один из компонентов МС, можно добиться заметного улучшения общего состояния за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза [78, 113]. Например, снижение массы тела может привести к снижению АД и нормализации метаболических нарушений [88, 261]. В ряде случаев имеет место и обратная ситуация, когда коррекция одного из компонентов МС вызывает ухудшение другого показателя. Так, применение диуретических препаратов для снижения АД может привести к нарушениям углеводного обмена [142]. У больных с МС, принимавших 50 мг атенолола, отмечено «слабоотрицателыюе» действие препарата на углеводный обмен, связанное, по-видимому, с уменьшением секреции инсулина под влиянием блокирования р2-адренорецепторов [3-клеток поджелудочной железы [29]. Комплексная терапия МС включает модификацию каждого его компонента [75]. Важное место в коррекции МС занимает изменение образа жизни - соблюдение диеты и выполнение умеренных физических упражнений [67]. Для лечения нарушений углеводного обмена у больных с МС применяют метформин, акарбозу и тиазолидиндионы [83, 117].
В настоящее время сформулированы основные требования к антигипертензивным препаратам, применяемым у больных с МС и АГ: пролонгированное действие в течение суток, направленное на поддержание циркадного ритма; органопротективный эффект - для предотвращения структурно-функциональных изменений миокарда, почек и сосудистой стенки; положительный или нейтральный метаболический эффект, что наряду со снижением АД приводит к снижению риска развития ССЗ и атеросклероза [66, 73]. Под метаболической безопасностью желательно понимать влияние не только на липидный и углеводный обмен, но и на уровень мочевой кислоты [11, 315].
Проведены многочисленные исследования влияния антипшертензивных препаратов на показатели ИР, часть из них, например по действию р-адреноблокаторов, оказались противоречащими друг другу, другие, например по а-адреноблокаторам, антагонистам кальция, иАПФ, свидетельствовали о том, что они не действуют на ИР или действуют слабоположителыю [97, 105, 142,200].
Разные направления превентивной нефрологии и кардиологии тесно перекликаются друг с другом, а одни и те же мероприятия по контролю факторов риска могут иметь двойной положительный эффект. Так, коррекция метаболических и гемодинамических изменений - гликемии, дислипидемии, урикемии, АГ и т.д. - может приводить к снижению риска развития, темпов прогрессирования и сердечно-сосудистой, и почечной дисфункции. Это касается также и использования плеотропных эффектов иАПФ, блокаторов кальциевых каналов и статинов [121]. В научной литературе широко обсуждается тот факт, что при одинаковом гипотензивном эффекте некоторые группы препаратов обладают доказанным потенциалом замедления атеросклеротического поражения стенки сосудов. С этой точки зрения, предпочтение отдается двум группам антигипертензивных препаратов: иАПФ и антагонистам кальция пролонгированного действия [66].
Препараты из группы иАПФ являются наиболее фармакологически обоснованными антипшертензивными средствами для пациентов метаболическими нарушениями, генез которых связан с PIP [142]. Ингибиторы АПФ, помимо снижения повышенного АД, могут повлиять на целый комплекс нарушений при АГ и представляются как один из наиболее удачных классов антигипертензивных средств первого выбора [115, 221]. К их преимуществам, помимо снижения АД, следует отнести отсутствие отрицательных метаболических эффектов, мощные сосудопротектнвные свойства (влияние на дисфункцию эндотелия), органопротективные свойства, что, в конечном счете, дает преимущества во влиянии на промежуточные или суррогатные точки (ГЛЖ, нарушение функции почек и др.).
В литературе [337] представлены результаты как минимум трех исследований (НОРЕ, 1999; САРРР, 1999 и ALLHAT, 2002), в которых показаны преимущества иАПФ перед другими классами препаратов в снижении риска развития СД и сердечно-сосудистых осложнений. Такой эффект наступает не только за счет снижения АД (все основные группы препаратов оказывают примерно одинаковое действие), но и других механизмов. Двойной путь влияния, а именно блокирование РААС и усиление калликреин-киншювой системы приводит к ряду положительных изменений: вазодилатации, органопротекции, противовоспалительному эффекту и снижению ИР.
Ингибируя АПФ, иАПФ подавляют образование ангиотензина II, а также уменьшают деградацию брадикининов и простагландинов. Они эффективны в замедлении темпов прогрессирования ХБП, вызванной разными причинами (диабетическая нефропатия, гломерулонефриты и др.). Препараты данного класса также снижают смертность от кардиальной патологии у пациентов с I — IV стадией ХБП [122].
Показано, что иАПФ приводят к достоверному обратному развитию ГЛЖ [122], снижают содержание коллагена в миокарде гипертрофированного желудочка, способствуя нормализации диастолической функции, обладают антагонистической активностью к факторам фиброза. Несомненно и значение иАПФ как средства профилактики или уменьшения прогрессирования нефропатии и почечной недостаточности. Дополнительный анализ исследования HOPE (MICROHOPE, 2000) свидетельствует о достоверном уменьшении на 28% частоты развития выраженной протеинурии у больных СД, получавших иАПФ [223].
Способность блокаторов РААС уменьшать секрецию альбумина с мочой у больных с нормальным АД была продемонстрирована на примере иАПФ фозиноприла в исследовании PREVENT) IT (2004); подавляющее большинство включенных в него пациентов имели избыточную массу тела или ожирение (средний ИМТ 26±4 кг/м2) [206].
У больных СД 2-го типа и АГ иАПФ квинаприл продемонстрировал не только достаточно выраженный антипшертензивный эффект, но и способность благоприятно влиять на показатели углеводного и липидного обмена и чувствительность тканей к инсулину [116].
У 52 женщин с АГ и менопаузальным МС показаны гипотензивный и вазопротективный эффекты спираприла и моэксиприла, однако суточный индекс АД значимо не менялся; кроме того, через 16 недель терапии отмечено достоверное снижение МАУ [124].
У мужчин с МС и АГ, но без СД на фоне 12 недель лечения фозиноприлом установлено достоверное снижение вариабельности АД и частоты подъемов САД и ДАД; нормализация суточного профиля АД и тенденция к снижению базальных уровней глюкозы и инсулина, значимое уменьшение коэффициента атерогенности плазмы крови [29].
A.M. Вершининой и соавт. (2005) показано, что у больных с АГ, ожирением и гиперхолестеринемией фозиноприл оказывает положительное влияние на суточный профиль САД, значимо уменьшает ИММЛЖ [20].
По данным И.Н. Медведева и соавт. (2004) у больных с АГ, НТГ, АО и гиперлипидемией Нб типа по Фредериксону квадроприл и лизиноприл способствовали стабилизации гемодинамики, обеспечивая эффективный контроль АД, однако оценки влияния препаратов на суточный профиль АД у этих пациентов не проводилось [22, 76].
Влияние монотерапии ингибитором АПФ цилазаприлом на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуршювый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ
У больных с МС и АГ применение иАПФ патогенетически обоснованно, т.к. при ИР наблюдается активация РААС. Кроме того, иАПФ метаболически нейтральны, способны влиять на дисфункцию эндотелия и оказывать органопротективный эффект.
В исследование, целью которого являлось изучение влияния монотерапии ингибитором АПФ цнлазаприлом на показатели СМАД; морфофункциональные параметры сердца; липидный, углеводный и пуриновый обмен; функциональное состояние почек; ВРС; КЖ и степень коронарного риска у больных с МС и АГ, было включено 18 пациентов с МС и АГ (см. табл.
2). Исходное офисное САД составило 161,5±2,1 мм рт.ст., ДАД 98,9±2,3 мм рт.ст. К 4-му месяцу терапии целевого уровня АД достигли 83,3% больных, при этом средняя доза цилазапрнла составила 5,6±0,4 мг/сут, офисное САД снизилось до 127,3±2,5 мм рт.ст. (-21,3%, р 0,05), ДАД до 82,3±1,8 мм рт.ст. (-16,8%,р 0,05).
Побочные эффекты терапии: отмечался один случай сухого кашля (5,5%), который купировался после уменьшения дозы цилазаприла и не потребовал в дальнейшем отмены препарата.
При анализе результатов СМАД (табл. 9) отмечено достоверное уменьшение среднесуточного, дневного и ночного САД (-8,3%, -5,7% и - 9,9% соответственно) и ДАД (-12,6%, -8,7% и -7,6% соответственно). Примечание: различия достоверны (р 0,05); А % - изменение показателей по сравнению с исходным уровнем.
ЧСС значимо не изменялась. Кроме того, в результате лечения достоверно уменьшилась нагрузка давлением: ИВ САД и ДАД снизился соответственно на 29,1% и 15,8%. НАД через 4 месяца терапии значимо уменьшилось на 12,7%.
Вариабельность АД за сутки достоверно не изменилась, однако отмечено значимое снижение вариабельности САД за день и за ночь (-20,5% и -17,6% соответственно), при этом вариабельность ДАД в дневные часы также уменьшалась (-6,5%, р 0,05), а в ночные часы и в среднем за сутки имела тенденцию к увеличению (соответственно 1,9% и 0,97%, р 0,05).
Через 16 недель терапии произошло уменьшение ВУП САД и ДАД на 9,5% и 1,7% соответственно. В отношении СУП изменения носили разнонаправленный характер: СУП САД снизилась на 37,9%, СУП ДАД увеличилась на 8,7%, однако различия были статистически недостоверны в отношении всех показателей утренней динамики АД. Отсутствие положительного влияния монотерапии цилазаприлом на вариабельность и утреннюю динамику АД связано, возможно, с недостаточным остаточным эффектом препарата.
При анализе типов суточного профиля АД (рис. 5, 6) в процессе 16-недельной терапии установлено отсутствие значимых изменений, однако выявлена положительная динамика за счет уменьшения количества больных с неправильным суточным ритмом АД (Non-dipper и Night-peaker) и увеличения количества пациентов с нормальным ночным снижением АД (Dipper).
Через 4 месяца лечения цилазаприлом отмечено положительное влияние терапии на пуриновый обмен (табл. 10): наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты (-7,1%, р 0,05) и значимое уменьшение количества пациентов с гиперурикемией (-39,3%, р 0,05). Статистически недостоверное снижение гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, уменьшение атерогенности плазмы крови и гликемии натощак, свидетельствуют о нейтральности проводимой терапии в отношении липидного и углеводного обменов. Показатели электролитного обмена (калий и натрий) также значимо не изменились.
Примечание: различия достоверны (р 0,05); А % - изменение показателей по сравнению с исходным уровнем.
Коронарный риск по шкале SCORE достоверно снизился на 53,8%, число пациентов с высоким коронарным риском уменьшилось на 11,7% за счет снижения САД.
Фракция выброса через 16 недель монотерапии цнлазаприлом достоверно не изменилась (табл. 11). На фоне лечения отмечено уменьшение ТЗСЛЖ, МЖП, КСР, КДР, ОТС и ИММЛЖ, но недостоверно. Исходно более половины пациентов имели концентрическую и эксцентрическую гипертрофию ЛЖ (рис. 7). К 4-му месяцу терапии количество больных с нормальной геометрией ЛЖ значимо увеличилось до 44,4% (р 0,05). Частота встречаемости КГ и ЭГ уменьшилась на 5,5% и -16,6% соответственно (р 0,05). Периферическое сосудистое сопротивление снизилось на 21,3%, но статистически незначимо.
Диагностированная по соотношению максимальной скорости раннего пика Е и систолы предсердия А (Е/А) диастолическая дисфункция ЛЖ недостоверно снизилась на 8,4%. Отмечена тенденция к снижению времени изоволюметрического расслабления на 16,2% и времени замедления трансмитрального кровотока на 3,7%.
Примечание: различия достоверны (р 0,05).
Через 16 недель лечения установлено положительное влияние цилазаприла на функциональное состояние клубочков почек у пациентов МС и АГ (табл. 12). Количество больных со сниженной СКФ уменьшилось на 22,2%, отмечен рост СКФ на 6,9%, однако эти изменения были статистически недостоверны. Монотерапия цилазаприлом практически не влияла на ФПР, значимо уменьшала МАУ на 40,7%. Отмечена тенденция к улучшению
функции канальцевого аппарата почек: увеличение суточной экскреции натрия с мочой (31,5%, р 0,05).
Примечание: различия достоверны (р 0,05); А % - изменение показателей по сравнению с исходным уровнем.
Через 4 месяца лечения цилазаприлом отмечено улучшение автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения симпатической и повышения парасимпатической активности: зарегистрировано увеличение SDNN на 7,4%, снижение LFVHF и ИН на 13,3% и 23,6% соответственно (табл. 13), однако все эти изменения не достигли уровня статистической значимости.
Примечание: А % - изменение показателей.по сравнению с исходным уровнем. Через 16 недель терапии установлено улучшение КЖ больных: на 14,7% улучшился общий показатель здоровья, но недостоверно (табл. 14). Статистически значимые изменения произошли по шкале боли и социального функционирования (28,8% и 30,4% соответственно, р 0,05).
![Эффективность комплексной немедикаментозной и медикаментозной терапии в оптимизации лечения артериальной гипертонии у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [Электронный ресурс]](/i/i/4602/208658.png "Эффективность комплексной немедикаментозной и медикаментозной терапии в оптимизации лечения артериальной гипертонии у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [Электронный ресурс] Полуянова Наталья Валентиновна")
![Клинические аспекты и оптимизация фармакотерапии у больных гипертонической болезнью в сочетании с остеоартрозом [Электронный ресурс]](/i/i/4420/195738.png "Клинические аспекты и оптимизация фармакотерапии у больных гипертонической болезнью в сочетании с остеоартрозом [Электронный ресурс] Лыгина Елена Владимировна")
