Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы: Артериальная гипертензия и эндотелиальная дисфункция .
1.1 Артериальная гипертензия – одно из основных неинфекционных заболеваний
1.2 Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса .
1.3 Дисфункция эндотелия
1.3.1 Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции
1.3.2 Дисфункция эндотелия, свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система защиты .
1.4 Дисфункция эндотелия при некоторых патологических состояниях и факторах риска
1.5 Диагностика дисфункции эндотелия
Глава 2 Характеристика больных, дизайн исследования, материалы и методы
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2 Дизайн исследования
2.3 Методы обследования .
2.3.1 Функциональные методы обследования .
2.3.2 Методы исследования эндотелиальной дисфункции .
2.3.3 Оценка состояния системы про- и антиоксидантной активности крови
2.4 Статистические методы исследования
Глава 3 Результаты собственных исследований. Сравнительная клиническая характеристика пациентов с артериальной гипертензией различного возраста и лиц группы сравнения .
3.1 Сравнительная клиническая характеристика пациентов с артериальной гипертензией молодого возраста и лиц группы сравнения
3.1.1 Факторы риска и показатели липидного обмена у пациентов молодого возраста с АГ I и II степени и в группе сравнения
3.1.2 Суточное мониторирование артериального давления у пациентов молодого возраста с АГ I и II степени и лиц группы сравнения .
3.1.3 Сравнительная оценка данных ЭхоКГ у пациентов с АГ I и II степени и лиц группы сравнения
3.1.4 Функциональное состояние эндотелия сосудов у пациентов с АГ I и II степени молодого возраста .
3.1.5 Про- и антиоксидантный баланс у больных с АГ I и II степени молодого возраста
3.2 Сравнительная клиническая характеристика пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 45–59 лет и лиц группы сравнения .
3.2.1 Факторы риска и показатели липидного обмена у пациентов среднего возраста с АГ I, II, III степени и в группе сравнения
3.2.2 СМАД пациентов с артериальной гипертензией I, II, III ст. среднего возраста и в группе сравнения
3.2.3 Данные ЭхоКГ у пациентов с АГ I, II, III степени среднего возраста и лиц группы сравнения
3.2.4 Функциональное состояние эндотелия сосудов у пациентов с АГ I, II, III степени среднего возраста
3.2.5 Про- и антиоксидантный баланс у больных с АГ I, II, III степени среднего возраста .
3.3 Сравнительная клиническая характеристика пациентов с артериальной гипертензией старшей возрастной группы (более 60 лет) и лиц группы сравнения .
3.3.1 Факторы риска и показатели липидного и пуринового обмена у пациентов старшей возрастной группы с АГ I, II, III степени и в группе сравнения
3.3.2 Суточное мониторирование артериального давления пациентов с артериальной гипертензией I, II, III ст. в возрасте старше 60 лет и лиц группы сравнения .
3.3.3 Данные ЭхоКГ у пациентов с АГ I, II, III степени в возрасте старше 60 лет и лиц группы сравнения .
3.3.4 Функциональное состояние эндотелия сосудов у пациентов с АГ I, II, .III степени в возрасте старше 60 лет
3.3.5 Про - и антиоксидантный баланс у больных с АГ I, II, III степени в возрасте старше 60 лет
Глава 4 Комплексная сравнительная характеристика пациентов трех возрастных групп с артериальной гипертензией .
4.1 Факторы риска и показатели липидного обмена у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией
4.2 Суточное мониторирование артериального давления у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией
4.3 Сравнительная оценка данных ЭхоКГ у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией
4.4 Функциональное состояние эндотелия сосудов у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией
4.5 Про- и антиоксидантный баланс у больных различного возраста с артериальной гипертензией
4.6 Степени эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией различного возраста
Глава 5 Сравнительная характеристика функционального состояния эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей патологией
5.1 Про- и антиоксидантный баланс у больных артериальной гипертензией и сопутствующей атологией
Глава 6 Сравнительная характеристика функционального состояния эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от стажа заболевания .
Глава 7 Модель особенностей формирования эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией в разные возрастные периоды .
Глава 8 Алгоритм диагностики дисфункции эндотелия сосудов
Глава 9 Обсуждение результатов
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список затекстовых библиографических ссылок
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы
Список иллюстративного материала
Приложение а таблицы
- Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции
- Функциональные методы обследования
- Факторы риска и показатели липидного обмена у пациентов молодого возраста с АГ I и II степени и в группе сравнения
- Суточное мониторирование артериального давления у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – одна из основных причин заболеваемости, инвалидизации и смертности в большинстве развитых стран. Риск развития заболеваний сердца и сосудов у мужчин значительно выше, чем у женщин (Шляхто Е. В., 2008; 2012; Подзолков В. И. и др., 2008; Зволинская Е. Ю. и др., 2009; Воробьева Е. Н., 2010; Alssema M. et al., 2012). Это различие наиболее отчетливо наблюдается в возрасте до 65 лет (Уразалина С. Ж. и др., 2012). Значимо повышает риск развития и смертности от ССЗ сахарный диабет: в 60% случаев причиной смерти является кардиоваскулярная, а в 10% - цереброваскулярная патология (Шляхто Е. В., 2003; М. Росстат, 2006, 2007; Оганов Р. Г., 2007; Ощепкова Е. В., 2009; Воробьева Е. Н., 2010; Чазова И. Е. и др., 2011; Ротарь О. П., 2012; Акимова Е. В. и др., 2013; Alssema M. et al., 2012).
В структуре ССЗ первое место по распространенности по-прежнему занимает артериальная гипертензия (АГ) (Леонтьева И. В., 2002, 2006; Оганов Р. Г., 2007; Бойцов С. А., 2009, 2013; Мычка В. Б. и др., 2009; Шальнова С. А. и др., 2011; Давыдов Е. Л. и др., 2012; Wu S. et al., 2012). Недавние исследования в США показали, что распространенность АГ увеличивается, и хотя контроль артериального давления (АД) улучшился, он остается неадекватным (Dijk J. M. et al., 2005; Kivimaki M. et al., 2006; Wijeysundera H. C. et al., 2010; Wu S. et al., 2012). В настоящее время хорошо известно, что неконтролируемое АД связано с увеличенной ССЗ и смертностью (Dijk J. M. et al., 2005; Kivimaki M. et al., 2006; Wijeysundera H. C. et al., 2010), что указывает на необходимость более раннего выявления гипертензии и, ее формирующихся осложнений, а также, более агрессивного лечения гипертензии (Шляхто Е. В., 2003; Чазова И. Е. и др., 2004; 2013; Dijk J. M. et al., 2005; Kivimaki M. et al., 2006; Scuteri A. et al., 2009; Stroke statistics – 2012, Circulation, 2012; Wu S. et al., 2012).
Возрастает заболеваемость АГ у детей, подростков, лиц молодого возраста: распространенность артериальной гипертензии среди них составляет по данным различных авторов от 6 до 14% (М. Росстат, 2006, 2007; Кобякова О. С. и др., 2012; Oren A. et al., 2003; Klumbiene I. et al., 2005). При этом прогнозируется еще большее ухудшение медико-демографической ситуации в будущем, если не удастся преодолеть складывающиеся угрожающие тенденции роста и распространенности сердечно-сосудистой патологии (Лазебник Л. Б. и др., 2003; Леонтьева И. В., 2000, 2006; Оганов Р. Г. и др., 2007, 2011; Шальнова С. А. и др., 2011; Kivimaki M. et al., 2006).
Сегодня имеется достаточно доказательств того, что АГ это мультифакторное заболевание с полигенным типом наследования. Но, не смотря на обилие предложенных теорий патогенеза АГ, в настоящее время одним из основных механизмов ее становления рассматривают эндотелиальную дисфункцию (ЭД) (Марков Х. М., 2001; 2010; Сторожаков Г. И. и др., 2003; Намаканов Б. А. и др., 2005; Puddu P. et al., 2000; Ferrara N., 2009), которая формируется в результате действия нескольких звеньев патогенеза, тесно взаимосвязанных между собой: оксид-азота–зависимого расслабления сосудов (Марков Х. М., 2001; 2010; Лямина Н. П. и др., 2001; Манухина Е. Б. и др., 2002; Шляхто Е. В. и др., 2004; Долгов А. М. и др., 2013; Cohen R. A., 1995; Bult H., 1996; Dakak N. et al., 1998), избыточного образования свободных радикалов, нарушающих эндотелий–зависимое расслабление сосудов и усиливающих сократительные реакции гладкой мышцы (Griendling K. K. et al., 1997, 2000; Shahar M. D. et al., 2003; Sculz E. et al., 2004).
В настоящее время ЭД считается предиктором высокого риска ССЗ (Орлова Я. А. и др., 2010; Davignon J. et al., 2004; Sculz E. et al., 2004; Werner N. et al., 2006). В исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска атеросклероза реализуется через дисфункцию эндотелия, причем риск ее повышается в зависимости от увеличения общего числа факторов риска у пациента и их комбинации. Отмечена взаимосвязь нарушения функции эндотелия и такого поражения органов–мишеней, как гипертрофия левого желудочка. Дисфункция эндотелия обнаружена у курильщиков и лиц, употребляющих большое количество жиров. Это свидетельствует о том, что она может предшествовать развитию ССЗ, поскольку выявляется у лиц, имеющих только факторы риска развития этих болезней.
В современной литературе обсуждаются вопросы поиска ранних признаков АГ, роли ЭД в ее становлении и прогрессировании, развитии осложнений (Шляхто Е. В. и др., 2000; Оганов Р. Г. и др., 2001, 2002; Леонтьева И. В., 2002, 2006; Кобалава Ж. Д., 2001, 2013; Бойцов С. А., 2004, 2009, 2012, 2013; Зарубина Е. Г. и др., 2006; Кательницкая Л. И. и др., 2006; Лямина Н. П. и др., 2008; Недогода С. В., 2007, 2008; Зволинская Е. Ю. и др., 2009; Уразалина С. Ж. и др., 2012; Wong N. D. et al., 2010; Drokina O. V. et al., 2011; Stroke statistics – 2012, Circulation, 2012), но однозначных результатов в этом вопросе пока не достигнуто. В связи с этим, исследование дисфункции эндотелия у лиц с АГ в различных возрастных группах, а также в сочетании с другими заболеваниями позволит определить наиболее значимые ранние диагностические маркеры гипертензии и критерии, характеризующие течение заболевания и развитие ее осложнений.
Цель исследования:
Выявить особенности формирования эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у мужчин различного возраста и оценить диагностическую значимость маркеров прогрессирования дисфункции эндотелия.
Задачи исследования:
-
Оценить особенности распределения факторов риска у мужчин с артериальной гипертензией в различных возрастных группах.
-
Сравнить суточный профиль артериального давления и параметры ремоделирования сердца у мужчин с артериальной гипертензией в различных возрастных группах.
-
Исследовать состояние эндотелиальной функции у мужчин с артериальной гипертензией в различных возрастных группах и с сопутствующей соматической патологией.
-
Исследовать уровень содержания активных метаболитов оксида азота, уровни эндотелина-1, микроальбуминурии как маркеров дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах и с сопутствующей патологией.
-
Исследовать окислительный стресс (прооксидантный и антиоксидантный баланс сыворотки крови) при артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах и с сопутствующей патологией.
-
Определить степени дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах.
-
Выявить корреляционные взаимосвязи изучаемых параметров эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса при артериальной гипертензии.
-
Изучить моно- и мультифакторное влияния соматических, метаболических показателей на функцию эндотелия и разработать вероятностную модель их комплексного влияния на формирование эндотелиальной дисфункции.
-
Разработать алгоритм диагностики дисфункции эндотелия сосудов и окислительного стресса у больных с артериальной гипертензией.
Достоверность результатов. Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество исследований. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с применением пакетов программ Statistical Package for Social Sciences (SPSS 11.5). Использованы методы описательной статистики, корреляционный анализ, многофакторный регрессионный анализ. Нормальность распределения проверяли по критерию Колмогорова-Смирнова. При подтверждении гипотезы нормальности распределения в равенстве дисперсий использовали критерий Стьюдента. В качестве статистически значимого порогового уровня различий было принято значение равное 5 % (p 0,05). Использован метод логистической регрессии (множественная регрессия с логит-преобразованием) с применением модуля «Нелинейное оценивание» (Nonlinear Estimation) с функцией Quick logit regression пакета статистических программ STATISTICA v.6.0. Оценка чувствительности и специфичности сделана при помощи ROC-анализа (использовался Индекс Юдена и правила Кульбака-Лейблера).
Научная новизна. Даны характеристики эндотелиальной дисфункции и определены ее степени при артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах. Выявлены признаки эндотелиальной дисфункции (малый прирост диаметра плечевой артерии, утолщение комплекса интима/медиа общей сонной артерии, нарушение эластических свойств артерий, снижение содержания оксида азота, рост уровня эндотелина-1) и выраженный окислительный стресс (повышение прооксидантной активности крови).
Определена диагностическая значимость маркеров прогрессирования эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии, проявляющаяся в уменьшении прироста диаметра плечевой артерии, утолщении комплекса интима/медиа, снижении продукции оксида азота, повышении прооксидантной активности крови, уменьшении антиоксидантной активности крови.
В работе впервые сопоставлены показатели функционального состояния эндотелия сосудов с параметрами суточного мониторирования артериального давления, эхокардиографии и состоянием про- и антиоксидантного баланса у пациентов с артериальной гипертензией трех возрастных групп: 18–44 лет, 45–59 лет и старше 60 лет.
Показано, что одним из ранних критериев развития дисфункции эндотелия и становления гипертензии до момента возможной регистрации первых атеросклеротических изменений с помощью ультразвукового исследования является нарушение эластичных свойств артерий: уменьшение коэффициента растяжимости, уменьшение коэффициента эластичности, увеличение Модуля Юнга.
Установлено, что нарушение функции эндотелия сопровождается появлением критерия субклинического поражения органов–мишеней – увеличение скорости распространения пульсовой волны артерий мышечного и эластического типа, который нарастает с возрастом.
Показано, что увеличение степени тяжести эндотелиальной дисфункции у пациентов с гипертензией различного возраста ассоциируется со снижением уровня продукции оксида азота, повышением уровня эндотелина-1, увеличением прооксидантной и уменьшением антиоксидантной активности крови.
В работе впервые продемонстрированы особенности эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом и диастолической дисфункцией, позволяющие оценить возможную скорость развития патологических изменений в эндотелии и спрогнозировать риск поражения органов мишеней и/или развития осложнений: ишемическая болезнь сердца и сосудистая недостаточность способствуют более быстрому патологическому изменению сосудов, о чем свидетельствуют изменения функционального состояния эндотелия и про- и антиоксидантной активности крови.
Отмечена достоверная положительная коррелятивная связь между показателями дисфункции эндотелия сосудов, маркерами окислительного стресса и степенью тяжести артериальной гипертензии, что подтверждает значимость процесса эндотелиальной дисфункции при развитии гипертензии, и ее прогрессировании.
На основании изучения моно- и мультифакторного влияния соматических и метаболических показателей на функцию эндотелия впервые разработаны линейные модели комплексного влияния показателей на формирование эндотелиальной дисфункции и логистические модели оценки вероятности эндотелиальной дисфункции с высокими характеристиками чувствительности и специфичности.
Разработан алгоритм диагностики дисфункции эндотелия сосудов, основанием для которого явилась патогенетическая взаимосвязь между окислительным стрессом и развитием дисфункции эндотелия у больных с артериальной гипертензией.
Теоретическое и практическое значение работы. Определение дисфункции эндотелия и параметров окислительного стресса позволяет выявить ранние признаки формирующейся артериальной гипертензии у молодых, степень тяжести и критерии прогрессирования заболевания, что дает возможность выявлять группу риска по развитию артериальной гипертензии и оценить прогноз для конкретного больного.
Включение в диагностическую программу суточного мониторирования артериального давления, эхокардиографии, комплексную оценку функционального состояния эндотелия сосудов (эндотелий–зависимую вазодилатацию, толщину комплекса интима/медиа, показатели эластичности и маркеры жесткости сосудов, суммарную продукцию оксида азота), определение про- и антиоксидантного баланса крови, даст возможность начать раннюю профилактику заболеваний сердечно–сосудистой системы, своевременно подбирать современную терапию, способствующую замедлению прогрессирования дисфункции эндотелия, что, в свою очередь, уменьшит число больных со стойкой утратой трудоспособности и улучшит их качество жизни.
Высокие характеристики чувствительности и специфичности лучших предикторов (прирост диаметра плечевой артерии, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, показатели окислительного стресса, комплекс интима/медиа), влияющих на формирование эндотелиальной дисфункции, позволяют использовать их для выявления выборок пациентов высокого риска развития дисфункции эндотелия в различные возрастные периоды, и являются основой методологической базы раннего доклинического выявления развивающейся патологии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Функциональное состояние эндотелия сосудов, скорость распространения пульсовой волны, состояние про- и антиоксидантной активности крови являются одними из важнейших звеньев в патогенезе становления и прогрессирования артериальной гипертензии и имеют особенности в зависимости от возраста больных и сопутствующей патологии.
2. Прогрессирующая эндотелиальная дисфункция у больных гипертензией, сопровождающаяся увеличением толщины комплекса интима/медиа и нарушением эластических свойств сосуда, является одним из показателей ремоделирования сосудов и прогрессирует на всем протяжении кардиоваскулярного континуума, что имеет основания говорить о едином механизме поражения сосудистой стенки независимо от стадии заболевания.
3. Показатели эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса у больных с артериальной гипертензией положительно коррелируют со степенью тяжести гипертензии.
4. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет при артериальной гипертензии способствуют прогрессированию эндотелиальной дисфункции.
5. Лучшими предикторами с высокими характеристиками чувствительности и специфичности, влияющими на формирование эндотелиальной дисфункции являются: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, толщина комплекса интима/медиа, показатели окислительного стресса.
Личное участие автора. Автор лично занимался сбором материала, осуществлял разработку и наполнение баз данных обследования, анализом полученных результатов. Диссертантом определены цель и задачи работы, разработан дизайн, спланировано проведение исследования. Формулирование положений, выносимых на защиту, практических рекомендаций и выводов также принадлежат автору лично.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактической медицины» (Новосибирск, 2008); научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 2009); научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Новосибирск, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009, 2011, 2012); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2008, 2010, 2011, 2012, 2013); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011).
Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 33 печатные работы, из них 13 – статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Внедрение результатов работы. Основные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр поликлинической терапии и общей врачебной практики (семейной медицины), пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России и в лечебно-диагностический процесс терапевтических отделений ГАУЗ НСО «ГКП № 1» и ГБУЗ НСО ГП № 20.
Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста. Содержит 81 таблицу и 25 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 480 источников (263 отечественных и 217 зарубежных).
Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции
Традиционно считают, что ЭД непосредственно связана с нарушением равновесия медиаторов, обеспечивающих регуляцию сосудистого тонуса: эндогенными факторами сосудистой релаксации (NO, натрийуретический пептид типа С) и констрикции (эндотелин-1, простгландин F2a) [371; 372; 373; 374; 375; 376]. В качестве основных причин, приводящих к формированию ЭД, рассматривают АГ, сахарный диабет, возраст, курение, гиперлипидемию, генетические дефекты и ишемическо-реперфузионные повреждения эндотелия. Механизмы, лежащие в основе ЭД при гипертензии, могут различаться в зависимости от наличия гиперхолестеринемии. Действительно, у больных с гиперхолестеринемией было обнаружено нарушение активации метаболического пути L-аргинина [377; 378; 379; 380; 381; 382]. Концентрация L-аргинина в плазме крови человека и животных колеблется в пределах 95–250 мкмоль/л в зависимости от возраста и диеты. Количество же проникающего в эндотелий сосудов аргинина зависит от активности мембраносвязанной транспортной системы (высокоактивного Na-независимого переносчика щелочных аминокислот), активности аргиназы (фермента, разрушающего аргинин) и некоторых других факторов [383]. Концентрация аргинина в изолированных эндотелиальных клетках составляет 1–2 ммоль/л [384].
В плазме крови уровень L-аргинина оказался сниженным при многих болезнях ССС [385; 386; 387; 388] и их факторах риска. Показано, что пероральное и парентеральное введение аргинина в организм больных с этими заболеваниями восстанавливает сниженный у них уровень аргинина, NO и функции эндотелия, давая соответствующий терапевтический эффект [389; 390; 391]. Это позволяет считать, что дефицит NO и дисфункция сосудистого эндотелия у таких больных могут быть обусловлены в той или иной степени недостатком аргинина в качестве субстрата для eNOS. Уменьшение продукции NO в эндотелиальных клетках и их дисфункция при различных заболеваниях ССС, и в частности при АГ, может быть результатом торможения eNOS, которое вызывается рядом факторов (гипоксией, тумор-некротизирующим фактором, интерлейкином 1, ЛПН, реактивными формами кислорода, снижением уровня кофакторов eNOS, эндогенными ингибиторами eNOS и др.). Последнее сопровождается существенными изменениями сигнальных функций клеток эндотелия [392; 393; 394; 395].
В некоторых случаях может иметь место и генетическая природа снижения экспрессии eNOS, о чем свидетельствуют структурные изменения eNOS-гена у больных эссенциальной гипертензией японцев, а также снижение синтеза NO в сосудах и их эндотелий-зависимой дилятации у подростков с первичной АГ задолго до начальных проявлений болезни [396; 397; 398; 399]. Существует предположение, что дисфункция эндотелия при гипертензии может быть связана с нарушением сигнального пути фосфатидилинозитол/Са2+. Так как кальциевые ионофоры стимулируют синтез NO путем увеличения входа кальция в эндотелиальные клетки независимо от активации мембранных рецепторов, можно думать о наличии при АГ дефекта в структуре или функциях этих рецепторов, а также в сигнальных механизмах, активируемых этими рецепторами [400; 401; 402]. Blann A. D. и др. полагают, что в повреждении эндотелия и формировании ЭД принимают непосредственное участие растворимый Е-селектин и тромбомодулин. Придается важное значение Р-селектину, липопротеиду А, ингибитору плазменного активатора фибринолиза в нарушении функции эндотелия при АГ [403; 404; 405]. В свою очередь De Caterina R. И др. (1997) полагают, что молекулы межклеточного взаимодействия, контролирующие степень сосудистой проницаемости, могут быть биохимическими маркерами ЭД [406]. Впоследствии Lip G. Y. и др. (1997) обнаружили, что у больных с АГ плазменные уровни Р-селектина, липопротеида-А, ингибитора плазменного активатора фибринолиза, фактора Виллебранда и фибриногена были достоверно выше, чем у здоровых лиц [407].
Стало известно, что курение способствует развитию ЭД [408]. Хорошо известна роль курения в патогенез атеросклероза, системной АГ [409; 410; 411; 412]. Большинство авторов связывают ее с влиянием на функцию эндотелия, дисфункция которого признана ключевым звеном в развитии этих заболеваний. Установлено снижение эндотелий-зависимой вазодилятации (ЭЗВД) у курильщиков, причем выявлена дозозависимая связь между ухудшением функции эндотелия и курением [413]. Снижение ЭЗВД авторы связывают с нарушением синтеза NO. Это подтверждается исследованиями R. Barua и соавт. [414], которые изучали ЭЗВД in vivo и продукцию NO, экспрессию и активность NO-синтетазы in vitro. Авторы установили, что курение приводит к снижению ЭЗВД, уменьшению образования NO и активности eNOS, однако экспрессия eNOS повышается. При этом выявлена связь между снижением ЭЗВД in vivo и продукция NO in vitro [415; 416]. Даже недлительная экспозиция сигаретного дыма приводит к повышению уровня циркулирующих эндотелиальных клеток [417]. Сигаретный дым приводит также к повышению агрегации тромбоцитов, снижению их чувствительности к эндогенному простациклину, увеличению экспрессии гликопротеинов на мембранах тромбоцитов, уменьшению синтеза простациклина, что повышает риск тромбообразования.
Интересно, что ДЭ выявлена и у пассивных курильщиков, причем выраженность ее связана с длительностью пассивного курения. Дилaтация плечевых артерий при пробе с реактивной гиперемией у бывших курильщиков выше, чем у лиц, продолжающих курить, но все же меньше, чем у некурящих [418]. Пассивное вдыхание табачного дыма приводит к повышению содержания циркулирующих эндотелиальных клеток [419], активности тромбоцитов и снижению их чувствительности к простациклину.
Функциональные методы обследования
Суточное мониторирование АД проводилось с использованием монитора «Кардиотехника–4000 АД» (фирмы ИНКАРТ, СПб.). Монитор был запрограммирован для измерения АД в дневное время (07.00.–23.00) каждые 15 мин., в ночное время (00.30.–06.30.) – каждые 30 мин. В суточном профиле АД рассчитывали усредненные по времени значения систолического и диастолического АД (САД и ДАД соответственно) за 3 временных периода: 24 часа, день, ночь. «Нагрузку давлением» оценивали по 2 показателям: индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (НИП) для САД и ДАД. ИВ определяли как процент измерений, при которых АД превышало 140/90 мм рт. ст. в дневные часы и 120/80 мм рт. ст. в ночные часы. НИП рассчитывали по формуле: НИП = ИП/Т, где ИП – площадь между кривой суточного профиля АД и уровнем пороговых значений АД (140/90 мм рт. ст. для дневных и 120/80 мм рт. ст. для ночных часов), а Т – время анализа нагрузки давлением. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по перепаду «день–ночь», или суточному индексу (СИ), который рассчитывали по формуле.
Допплерометрическое измерение диаметра плечевой артерии. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью допплерометрического измерения диаметра плечевой артерии (аппарат «Sonolim Versa Plus», Siemens, Германия) в покое и во время пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином [Leeson P. et al., 1997]. Исходно измерение диаметра плечевой артерии осуществляли в покое с помощью линейного датчика 7 МГц. Для оценки эндотелий-зависимой вазодилатации проводили пробу с реактивной гиперемией. Для этого накладывали манжету измерителя артериального давления общего применения мембранного (ИАДМ-ОПМ) (тонометра) на среднюю треть плеча и сжимая баллон нагнетателя воздуха создавали давление в манжете на уровне 30 мм рт. ст., удерживая затем полученное давление в течении пяти минут. Далее, резко спускали воздух в компрессионной манжете и после декомпрессии через 120 секунд производили допплерометрическое измерение диаметра плечевой артерии с помощью линейного датчика 7 МГц. Изменения диаметра сосудов выражали в процентах по отношению к исходной величине (%).
Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного диаметра; меньшее ее значение или вазоконстрикция считаются патологическими. Эндотелий-независимую вазодилатацию оценивали путем измерения диаметра плечевой артерии в ответ на сублингвальный прием нитроглицерина (0,0005 г.).
В норме дилатация, вызванная нитроглицерином, составляет 17–19 %. Показатели дилатации плечевых артерий людей без факторов риска атеросклероза в ответ на увеличение кровотока остаются относительно стабильными у мужчин до 40 лет, а затем снижаются приблизительно на 0,21 %. Оценка толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий выполняли в положении лежа на аппарате «SonoAce-8000 Ex» («Medison», Южная Корея) с линейным датчиком UST-5524 с частотой 7 МГц и длиной рабочей поверхности 42 мм. Исследование выполнялось по стандартной методике в В-режиме со спектральным анализом кровотока и цветовым доплеровским картированием. Были обследованы общая сонная артерия (ОСА), внутренняя сонная артерия (ВСА) в экстракраниальных сегментах и наружная сонная артерия (НСА). В режиме «on-line» оценивался ход сонных артерий, состояние просвета, количественные и качественные показатели кровотока по данным допплерографии; наличие, количество, локализация и структурные характеристики атеросклеротических бляшек в ОСА, ее бифуркации, ВСА, НСА на участках, доступных визуализации. Измерения выполнялись в режиме «off-line» на изображениях исследуемых артерий. В продольном сечении измерялась толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) на уровне бифуркации ОСА. КИМ рассчитывался по методу Bots M. L. [Bots M. L. et al., 1997]. За норму принимали значения ТКИМ менее 0,9 мм [Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010]. Скрининг на наличие бляшек выполнялся в экстракраниальных сегментах сонных артерий (ОСА, ее бифуркация, ВСА, НСА) [Touboul P.J. et al., 2007]. Исследование эластических свойств общей сонной артерии. Для оценки состояния эластических свойств ОСА использовались следующие показатели: а) коэффициент поперечной растяжимости [Distensibility coefficient, DC, кПа 3] – отношение изменения диаметра ОСА (d) в ответ на изменение артериального давления (p) к величине диаметра в систолу (Ds), в норме составляет (36,1 ± 2,1) х 10 кПа [Кунцевич Г. И. Ультразвуковые методы исследования ветвей дуги аорты. Минск, 2006, 208 с.]; б) коэффициент поперечного комплайенса (эластичности в поперечном сечении, cross-sectional compliance, CC, м/Па) – абсолютное изменение площади просвета сосуда в систолу на данное изменение давления, в норме составляет (12,3 ± 1,0) м/Па [Там же. С.52.]; в) модуль эластичности Юнга (Young Е, кПа/см) – как характеристика напряжения сосудистой стенки толщиной 1см при увеличении диаметра сосуда в два раза, рассчитывался по формуле: Е = p/ d x D/ h, где: D – средний диаметр артерии, d – изменение диаметра, Ds – диаметр в систолу, p – разница между средним систолическим и средним диастолическим давлением. В норме Е ОСА составляет (329,52 ± 95, 98) кПа/см [Там же. С.81; London G. M. et al., 2002; O Rourke M, F., 2007]; г) индекс жесткости – растяжение стенки сосуда (Stiffness parameter, ), выраженное с помощью экспоненциальной функции, рассчитывался по формуле: = In (САДср./ДАД ср.) х Dd / (Ds - Dd), где: In – натуральный логарифм, САДср – среднесуточное САД, ДАДср. – среднесуточное ДАД, Ds – диаметр в систолу, Dd – диаметр в диастолу [Glasser S.P. et al., 1998]; д) податливость - абсолютное изменение объема сосуда в ответ на изменение в нем давления (комплайнс, compliance, С, мх Па): изменение объема в ответ на изменение давления, рассчитывался по формуле: С = х Dd xD/2xp [Peterson L.N. et al., 1960; Glasser S.P. et al., 1998], где: – константа (3,14), Dd – диаметр сосуда в диастолу, D - изменения диаметра общей сонной артерии; е) деформация (strain) – способность стенки артерии растяжению в ответ на изменения артериального давления, рассчитывалась по формуле: (Ds – Dd)/Dd) x 100, где: Ds – диаметр сосуда в систолу, Dd – диаметр сосуда в диастолу [Шмидт Р., Тевс Г., 1996]; ж) модуль эластичности (Ер, Па): количественная характеристика растяжимости, рассчитывается по формуле: Ер = (p x Dd)/ D [Кутырина И. М., 2000; Юртаева В. Р. и соавт., 2009; London G. M. et al., 2002; Peterson L. N. et al., 1960]; з) кардио-лодыжечный индекс (Cardio Ankle Vascular Index, CAVI).CAVI рассчитывался по формуле: CAVI = In (САД ср./ ДАД ср) х 2/ ПАД ср. х PWVэ [Shirai K., 2009; Yambl T.et al., 2004].
Факторы риска и показатели липидного обмена у пациентов молодого возраста с АГ I и II степени и в группе сравнения
Индекс времени (ИВ) гипертензии для САД у пациентов с АГ I ст. в дневные часы распределялся следующим образом: в диапазоне менее 10 % находился у 11,2 % (p 0,001); в диапазоне 10–25 % – у 26,5 %; в диапазоне 25–50 % – у 41,3% (p 0,0 5), у 20,4 % – был зарегистрирован ИВ более 50 % (p 0,05), что существенно отличалось от группы сравнения, которую составили пациенты преимущественно с ИВ для САД менее 10 % (таблица 3.1.2.2 – прил.).
Ночной ИВ для САД у пациентов с АГ I ст. распределялся следующим образом: в диапазонах менее 10 % и 10–25 % находился у 5,1 % и 26,5 % соответственно; в пределах же 25–50 % ИВ для САД был у 28,6 % (p 0,05). Самый высокий ночной ИВ (больше 50 %) был зарегистрирован у 39,8 % (p 0,05), что почти в два раза превысило число больных с подобной характеристикой в дневное время.
У пациентов с АГ II ст. ИВ для САД в дневные часы в диапазоне менее 10 % не был зарегистрирован вообще, в пределах 10–25 % (p 0,05) только у 6,7 %, что оказалось значительно меньше, чем в группе сравнения и у больных с АГ I ст.; в пределах 25–50 % – у 13,3 % больных, что было в три раза меньше, чем у пациентов с АГ I ст., а в пределах более 50 % – у 80,0 % пациентов, что в 3,9 раза больше, чем при АГ I ст. Ночной ИВ для САД у пациентов с АГ II ст. распределился таким образом: в диапазонах менее 10 % и 10–25 % находился у 13,4 % и 3,3 % соответственно; в диапазоне 25–50 % – у 10,0 % больных (p 0,05), что оказалось в 2,9 раза меньше, чем при АГ I ст., а у 73,3 % пациентов был выявлен самый высокий ИВ – более 50 % (p 0,05), что в 1,8 раза больше, чем при АГ I ст.
В группе сравнения ночной ИВ для САД колебался в пределах 6–20 % и в целом не превышал 25 %. Таким образом, у молодых пациентов с АГ I, II ст. в отличие от группы сравнения для САД были выявлены достоверно более высокие средние значения за все периоды суток, а дневной и ночной ИВ имел тенденцию к их превышению, причем ИВ для САД за ночь выше 50 % был зарегистрирован не менее чем у 40,0 % пациентов. При этом, у больных с АГ II ст. дневной и ночной ИВ более 50 % выявляется гораздо чаще, чем при АГ I ст., что имеет большое значение для определения прогноза течения артериальной гипертензии. Следовательно, ночной ИВ более 50 % для САД является важным ранним диагностическим и прогностическим критерием АГ у молодых.
Среднее диастолическое АД (ДАД), дневное и ночное ДАД в группе с АГ I и II ст. также достоверно превышало соответствующий показатель в группе сравнения (таблица 3.1.2.3 – прил.). При этом у пациентов с АГ II ст. дневной ИВ для ДАД в диапазоне 10–25 % и 25–50 % оказался меньше, чем в группе больных АГ I ст. в 3,3 раза и почти в 4 раза соответственно, а в диапазоне более 50 % – в 3,5 раза больше (p 0,05). Ночной ИВ для ДАД в диапазоне 10–25 % был в 5,9 раз меньше, чем при АГ I ст., а в диапазоне более 50 % оказался больше в 9 раз (p 0,05). Следовательно, дневной и ночной ИВ для ДАД более 50 % также является важным ранним диагностическим и прогностическим критерием АГ у молодых.
Нормированный индекс площади для САД и для ДАД за день и ночь в группе пациентов с АГ I ст. и сравнения не имели достоверных отличий, а в группе пациентов с АГ II ст. значительно отличались от сравниваемых лиц (таблица 3.1.2.4 – прил.), и от показателей больных с АГ II ст. Средний суточный индекс (СИ) как для САД, так и для ДАД у пациентов с АГ I и II ст. также достоверно не отличался от аналогичного показателя у здоровых мужчин из группы сравнения (таблица 3.1.2.4 – прил.). Однако СИ для ДАД у больных с АГ II ст. составил 19,1 %, что оказалось больше, чем в группе сравнения в 3,3 раза, и больше, чем у пациентов с АГ I ст. в 3,6 раза.
Таким образом, оценивая средние значения САД и ДАД за 24 ч., в дневные и ночные часы в группе больных АГ I и II ст., было выявлено их достоверное превышение аналогичных показателей по сравнению с контролем. Анализ «нагрузки давлением» выявил достоверное превышение ИВ для САД и для ДАД за день и за ночь в основной группе, тогда как НИП для САД и для ДАД за день и за ночь, СИ для САД и ДАД в обеих группах достоверно не различались (кроме СИ для ДАД больных с АГ II ст.).
Более точно отразить тяжесть АГ позволяет характеристика суточного профиля АД. Анализ суточных ритмов АД у пациентов с АГ I ст. показал (таблица 3.1.2.5 – прил.), что для САД нормальное ночное снижение АД было выявлено у 36,7 % лиц («dippers»); недостаточное ночное снижение АД – у 35,7 % («non-dippers»). В 7,1 % зафиксирован подъем систолического АД в ночное время, а СИ – отрицательный («night-peakers»). В 20,4 % выявлено чрезмерное снижение АД в ночное время («over-dippers»). В группе сравнения количество лиц с кривой САД типа «dippers» оказалось почти в два раза больше (p 0,001), а количество лиц с чрезмерным ночным снижением АД («over-dippers») в три раза меньше, чем в основной группе. Кривая САД типа «night-peakers» у лиц группы сравнения не регистрировалась вообще.
Наиболее заметные изменения СИ у молодых пациентов с АГ I ст. были зарегистрированы для ДАД. Так СИ для ДАД в пределах нормы наблюдался у 23,5 % обследуемых («dippers»), менее 10 % («non-dippers») – у 60,2 % пациентов, что в два раза больше, чем СИ для САД (p 0,001). Отрицательный СИ индекс («night-peakers») был обнаружен у 16,3 % пациентов, что опять-таки в два раза больше, чем для САД. СИ типа «over-dippers» не определялся ни в одной из сравниваемых групп. У молодых пациентов с АГ II ст. типы суточных кривых распределились следующим образом (таблица 3.1.2.5 – прил.): для САД нормальное («dippers») ночное снижение выявлено в 10,0 % случаев, что в 6 раз меньше, чем в группе сравнения и в 3,7 раза меньше, чем у больных с АГ I ст. Недостаточное ночное снижение АД («non-dippers») – в 40,0 % случаев. Подъем систолического АД в ночное время, а СИ отрицательный («night-peakers») – в 43,3 % случаев, что в 6 раз больше, чем у пациентов с АГ I ст., в группе сравнения данный тип не регистрировался вообще. Чрезмерное ночное снижение АД в ночное время («over-dippers») у 6,7 % пациентов, что в 3 раза меньше, чем у больных с АГ I ст.
Суточное мониторирование артериального давления у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией
Безусловно, подробный анамнез с выявлением факторов риска, способствующих формированию АГ, особенно на ранних этапах, имеет большое значение. Однако более точно отражает уровень гипертензии, и ее тяжесть СМАД. Результаты сравнения СМАД (ИВ, НИП, типы суточных кривых) у пациентов с АГ трех возрастных групп представлены ниже. Индекс времени (ИВ) гипертензии для САД у пациентов молодого возраста с АГ в дневные часы распределялся следующим образом: в диапазоне менее 10 % находился у 5,9 %; в диапазоне 10–25 % – у 16,6 %; в диапазоне 25–50 % – у 27,3 %; у 50,2 % – был зарегистрирован ИВ более 50 % (таблица 4.2.1 – прил.).
Ночной ИВ для САД у пациентов этой же группы распределялся следующим образом: в диапазонах менее 10 % и 10–25 % находился у 9,3 % и 14,9 % соответственно; в пределах же 25–50 % ИВ для САД был у 19,3 %. Самый высокий ночной ИВ (больше 50 %) был зарегистрирован у 56,5 %, что практически соответствовало числу больных с подобной характеристикой в дневное время. У пациентов средней возрастной группы с гипертензией ИВ для САД в дневные часы в диапазоне менее 10 % был зарегистрирован у 25,7 %, что в 4,3 раза больше, чем у молодых гипертоников; в пределах 10–25 % только у 4,0 %, что оказалось в 4 раза меньше, чем у пациентов молодого возраста; в пределах 25–50 % – у 31,9 % больных, что практически одинаково с первой группой, а в пределах более 50 % – у 38,4 % пациентов, что в 1,3 раза меньше, чем у больных в возрасте до 44 лет.
Ночной ИВ для САД у пациентов в возрасте 45–59 лет с АГ распределился таким образом: в диапазонах менее 10 % и 10–25 % находился у 20,0 % и 9,9 % соответственно; в диапазоне 25–50 % – у 28,2 % больных, что оказалось в 1,5 раза больше, чем при АГ молодых, а у 41,9 % пациентов был выявлен самый высокий ИВ – более 50 %, что в 1,3 раза меньше, чем у больных в возрасте до 44 лет (таблица 4.2.1). У пациентов самой старшей возрастной группы ИВ для САД (дневной) распределился так: в диапазоне менее 10 % был зарегистрирован у 1,1 %, что в 5,4 раз и 23,4 раза меньше, чем у гипертоников молодого и среднего возраста соответственно; в пределах 10–25 % и 25–0 % только по 3,3 %, что оказалось меньше, чем у пациентов молодого и среднего возраста соответственно в 5,0 и 8,3 раза и в 1,2 и 9,7 раз; а в пределах более 50 % – у 92,3 % пациентов, что больше в 1,8 и 2,4 раза, чем у больных первых двух возрастных групп. ИВ ночной для САД в диапазонах менее 10 % и 10–25 % встретился в 2,2 % случаев, что меньше, чем у гипертоников молодого и среднего возраста в 4,2 и 6,8 раз и в 9 и 4,5 раза соответственно. ИВ в диапазоне 25–50 % был у 11,8 % пациентов, что в 1,6 раз и 2,4 раза меньше, чем у больных в возрасте до 44 лет и 45–59 лет соответственно. ИВ в диапазоне более 50 % оказался у 83,8 % исследуемых, что в 1,5 и 2 раза больше, чем у гипертоников молодого и среднего возраста.
Таким образом, самые выраженные изменения, свидетельствующие о нагрузке давлением, выявлены у пациентов старшей возрастной группы: дневной ИВ для САД в диапазоне более 50 % выявлен у 92,3 % пациентов, что достоверно больше в 1,8 и 2,4 раза, чем у больных в возрасте до 44 лет и 45–59 лет, а ночной ИВ более 50 % оказался у 83,8 % исследуемых, что в 1,5 и 2 раза больше, чем у гипертоников молодого и среднего возраста. Полученные данные имеют большое значение, как для диагностики заболевания, так и для оценки эффективности гипотензивной терапии. Следовательно, дневной и ночной ИВ более 50 % для САД является важным ранним диагностическим и прогностическим критерием АГ у пациентов различного возраста.
Индекс времени (ИВ) гипертензии для ДАД у пациентов молодого возраста с АГ в дневные часы распределялся следующим образом: в диапазоне менее 10 % находился у 8,6 %; в диапазоне 10–25 % – у 21,4 %; в диапазоне 25–50 % – у 16,6 %, у 53,4 % – был зарегистрирован ИВ более 50 % (таблица 4.2.2 – прил.).
Ночной ИВ для ДАД у пациентов этой же группы распределялся следующим образом: в диапазоне менее 10 % – у 34,3 % исследуемых, в диапазоне 10–25 % – у 11,3 % больных. В пределах 25–50 % ИВ для ДАД был у 8,2 %. Самый высокий ночной ИВ (больше 50 %) был зарегистрирован у 46,2 %, что практически соответствовало числу больных с подобной характеристикой в дневное время. У пациентов средней возрастной группы с гипертензией ИВ для ДАД в дневные часы в диапазоне менее 10 % был зарегистрирован у 15,5 %, что в 1,8 раза больше, чем у молодых гипертоников; в пределах 10–25 % у 6,2 %, что оказалось в 3,5 раза меньше, чем у пациентов молодого возраста; в пределах 25–50 % – у 51,5 % больных, что больше в 3,1 раза по сравнению с первой группой, а в пределах более 50 % – у 26,8 % пациентов, что в 2 раза меньше, чем у больных в возрасте до 44 лет.
Ночной ИВ для ДАД у пациентов в возрасте 45–59 лет с АГ распределился таким образом: в диапазонах менее 10 % и 10–25 % находился у 15,1 % и 11,1 % соответственно; в диапазоне 25–50 % – у 36,9 % больных; в диапазоне более 50 % – у 36,9 %. При этом, ИВ в диапазоне менее 10 % у пациентов среднего возраста оказался в 2,3 раза меньше, чем у молодых. В диапазоне 25–50 % – в 4,5 раз больше, чем в возрасте до 44 лет, а в диапазоне более 50 % – в 1,3 раза меньше, чем у пациентов молодого возраста (таблица 4.2.2). У пациентов самой старшей возрастной группы дневной ИВ для ДАД распределился так: в диапазоне менее 10 % был зарегистрирован у 13,8 %, что в 1,6 раза меньше, чем у гипертоников молодого возраста, и чуть меньше, чем у больных среднего возраста с гипертензией. В пределах 10–25 % ИВ не регистрировался вообще в отличие от исследуемых других возрастных групп; в диапазоне 25–50 % только у 1,1 %, что оказалось меньше, чем у пациентов молодого и среднего возраста соответственно в 15 и 46 раз; а в пределах более 50 % – у 85,1 % пациентов, что больше в 1,6 и 3,2 раза, чем у больных первых двух возрастных групп. ИВ ночной для ДАД в диапазоне менее 10 % был у 13,8 % пациентов, что в 2,5 раза и в 1,1 раза меньше, чем у больных молодого и среднего возраста. В диапазоне 10–25 % встретился в 4,5 % случаев, что меньше, чем у гипертоников в возрасте до 44 лет и 45–59 лет в 2,5 раза. ИВ в диапазоне 25–50 % не был зарегистрирован вообще, ИВ в диапазоне более 50 % оказался у 81,7 % исследуемых, что в 1,8 и 2,2 раза больше, чем у гипертоников молодого и среднего возраста.
