Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается значительный рост заболеваемости паркинсонизмом. Это обстоятельство в значительной мере связано с увеличением продолжительности жизни людей и повышением частоты развития тех органических цереброваску-лярных заболеваний, которые сопровождаются паркинсоническии синдромом. Выявляется также "омоложение" паркинсонизма. Наблюдается увеличение числа лекарственных препаратов, длительное применение которых вызывает развитие симптомов паркинсонизма (А.М.Вейн и др. 1988; Н.Б.Маньковский и др.,1988; Л.С.Петелин, 1988; Benvenuti et ai 1988; Capolla et al. 1988; Gibb 1988). Рост заболеваемости и отсутствие достаточно эффективных средств лечения выдвигает паркинсонизм в ряд актуальных медико-социальных проблем.
Работы последних десятилетий привели к значительному прогрессу в понимании механизмов патологического процесса при паркинсонизме. Тем не менее, многие звенья патогенеза основных симптомов заболевания остаются но ясными и это не позволяет разработать рациональную и эффективную патогенетическую терапию. Существенное значение в этом отношении имеет создание патогенетически адекватных моделей паркинсонизма: оно является и методом выяснения патогенеза и обеспечивает возможность адекватного, доклинического испытания новых лекарственных средств. Наряду с этим моделирование паркинсонического синдрома (ПС) тлеет важное значение для решения ряда теоретических вопросов общей патологии нервной системы.
Паркинсонизм в естественных условиях встречается только у человека. Это обстоятельство затрудняет создание адекватных п патогенетическом и клиническом выражении паркинсонизма экспериментальных модолей заболевания на животных. В эксперименте на животных нельзя воспроизвести паркинсонизм как нозологическую форму. Такая задача и не входила в данное исследование. Речь идет о создании модолей основных синдромов отого заболевания на базе лежащих в их основе общебиологических, нейрофизиологических и нейрохимических механизмов.
Согласно современным представлениям, важнейшим условием развития паркинсонизма является повреждение нигростриарных дофаминор-гических нойронов и резкое снижение содержания стрнарного дофамина (ДА) (Л.С.Петолин, 1980; А.М.Вейн и др., 1981; Н.Б.Маньковский и
др., 1982; В.П.Бархатова, 1986; Н.П.Бехтерева и др., 1987; Hasslrr
I9B-1; Oirkmayei- lg85f jeUir)Ger 1986; Karaden 1988; Kinne
et al. 1989). На основании этого, моделирование основных симпто
мов паркинсонизма (бради-, олигокинезии, ригидности и тремора)
осуществляется повреждением тел дофаминергических нейронов (напри
мер, 6-гидрооксидофамином, хлористій марганцем и др.) в черной суб
станции (ЧС) (unG0r3tedt I97I;Dnaldaon et а]. 1982; Grahara
1984; Hajoo et al-1988), нарушением выделения ДА терминалкми ниг-ростриарных ДА-ергических нейронов или блокадой постсииаптических ДА-рецепторов (например, резерпинш, нейролептиками и др.) (Allen at al. 1986« Colpaert 1987; zhanc et al. 1989). Экспериментальные исследования по моделированию ПС на различных видах лабораторних животных показали, что повреждение нигростриармцх ДА-ергических нейронов, нарушение равновесия между дофаминергическими и хо-лшіергичвскими системо)/и в хвостато?/ ядре (>Я) играют центральна роль в патогенезе основных симптомов паркинсонизма (Э.Б.Арушанян, Е.А.Отеллин, 1976; З.Т.Самойло'ва, В.А.Шаволина, 1977; К.Б.Шапово-
ЛОВа, 1Э85, UnGer3tedt et al. 1973; Kl aw ana et a]. 1978; Лаг I h;-
lini '1987; licGreeor 1987). Шесте с тем, разработанные модели но стали основой единой патогенетической концепции, которая могла Си объяснить, как формируется основная триада двигательных симптомов паркинсонизма, почему развивается та или иная форма о.;ш,,г ,- ыа, и разработать новые методы фармакологической коррекции окстра-пираыидных нарушений.
Моделирование паркинсонического синдрома в настоящее время приобрело самостоятельную эвристическую теоретическую ценность и свете представлений о генераторных, детерминантных и системных механизмах невропатологических синдромов (Г.Н.Крыжановский, 1980). Согласно этой теории, в патологических условиях, в связи с нарушением тормозного контроля и гиперактивацией нейронов, в ЦНС образуются генераторы патологически усиленного возбуждения (ГНУВ). То образование ЦНС, в котором возникает ГПУВ, приобретает значение ключевой патогенетической структуры - патологической детерминанты, формирующей новую, пат одинамиче скую организацию - патологическую систеыу. Клшшческим выражением деятельности патологической системи является соответствующий невропатологический синдром (Г.Н.Крыжановский, 1980).
Одной из экспериментальных основ теории послужили опит», а которых билатеральное введение крысам в ростральную часть JH столбнячного токсина (СТ), вызывающего долгосрочную блокаду выделения ГМК и ДА пресииаптическини окончаниями,индуцировало у тавотних ригидность, акинезию, тремор, общую заторможенность, адипсиа, афагию, вегетативные и дистрофические изменения (Г.Н.КрютновсзглП, М.И.Алиев, 1978; М.Н.Ализв, 1981). Было постулировано, что возникновение ПС в данных условиях связано с растормоанванием холинерги-часких нейронов >Я, которые в нормальных условиях находятся под тормозным контролем ДА. Этот механизм является патогенетическое основой образования ГНУВ.
В этих исследованиях не бил проведен в достаточной мере анализе состояния электрической активности (ЭА) в >Н и других подкорковых структурах, что необходимо для доказательстга того, что патогенетической основой паркинсонизма является ГПУВ в Ш и формирование патологической системи. Представление о паркинсонизме как о слоянсм комплексе синдромов, каждый из которых является клиническим выражением деятельности соответствующей патологической системы, сделало необходимом нэ только доказать факт формирования ГП УВ в И, но и определить, коррелирует ли деятельность ШУВ с клиническим проявлением синдрома. Необходимо было такэд провести экспериментальные исследования с целью изучения антипаркинсоничос-ІІНХ эффектов общепринятых и вновь синтезированных лекарственных препаратов, как в отношении клинических проявлений паркинсонизма, так и активности ГПУВ; определить, в какой мере коррелирует изменение активности ГПУВ с динамикой клинических признаков паркинсонизма. Результаты этих исследований явились бы существенным доказательством значения генераторных механизмов в патогенезе паркинсонизма. Эти исследования должны бани быть направлены одновременно на разработку патогенетической терапии паркинсонизма и в конечном счете представлять собой разработку комплексной патогенетической терапии (Ш1Т). Для адекватной оценки полученных данных ваїно было бы провести исследования на различных моделях паркинсонизма, что делало необходимым разработку нопых моделей.
Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы было создание новых экспериментальных моделей паркинсонического синдрома путем формирования различными способами генератора пато-
логически усиленного возбуждения в )Я, проведение нейропатофизио-логического и нейрорармакологического анализа особенностей индукции, деятельности и подавления ГПУВ, разработка комплексной патогенетической терапии экспериментальных паркинсонических синдромов. Эта цель достигалась проведением экспериментальных исследований в нескольких направлениях. Для достижения этой цели сформулированы следующие задачи:
I. Изучение экстрапирамидных нарушений и электрической активности сенсомоторной коры, хвостатого ядра, черной субстанции и других мозговых структур после повреждения ДА-ергических нигростриар-ных нейронов, изменения деятельности их терминалей в ffl, выключения действия ДА в ЇШ путем его специфического связывания и первичной активации холинергических нейронов )Я, в условиях сохранения дофа-нинергической иннервации.
- 2. Исследование продуктов перекисного окисления липидов ней-рональных мембран в Ш после деструкции тел и терминалей нигро-стриаркых дофаминергических нейронов.
-
Изучение эффективности классических и атипичных антипар-кинсонических препаратов, а также новых соединений на разработанных ноделях паркинсонического синдрома.
-
Изучение эффектов сочетанного действия патогенетически подобранных препаратов на электрическую активность исследуемых структур и экстрапирамидные симптомы.
Научная новизна работы. Результатом работы является создание новых экспериментальных моделей паркинсонического синдрома на крысах. На основании анализа экспериментального материала показано, что, независимо от каузального фактора, патогенетической основой развития различных форм паркинсонического синдрома является формирование генератора патологически усиленного возбуждения в хвостатом ядре.
Впервые установлено, что паркинсонические синдромы, вызванные первичным дефицитом ДА и первичной активацией холинергических нейронов Ж, имеют свои особенности как по формированию ГПУВ в Ж, так и по проявлению экстралирамидных симптомов. Это позволило условно разделить все модели паркинсонического синдрома на "дофамин-дефицитную" и "холинергическую". Впервые экспериментально докззп-но, что эффективность лекарственных препаратов зависит от того, какоо патогенетическое звено в развитии паркинсонического синдрома
является инициальным. На основании этих данных выдвинуто предположение о двух патогенетически инициальных формах паркинсонического синдрома: I - патологический процесс начинается с дегенерации тел ДА-ергических нейронов черной субстанции (классическая форма) и 2-патологический процесс начинается в Ж с поражения терминалей дофаминергических нейронов или активации холинергических нейронов.
Установлено, что формирование ГПУВ в хвостатом ядре при ПС, вызванном повреждением дофаминергичвских нейронов ЧС, сопровождается повышением продуктов перекисного окисления липидов в стриатуме.
На ДА-дефицитных моделях паркинсонического синдрома впервые установлено противопаркинсоническое действие ноотропных препаратов пирацетама и анирацетама, антагониста опиатных рецепторов налоксо— на,' субстанции Р и антиконвульсанта дифенина. Изучение эффективности сочетания различных препаратов позволило предложить несколько наиболее удачных комбинаций. Показано, что пирацетам повышает эффективность цлклодола, а активный антиконвульсант дифенин в сочетании с мадопаром и налоксоноы полностью подавляет ГПУВ в Ж и устраняет компоненты паркинсонического синдрома.
" Теоретическая и практическая значимость. Проведенные исследования развивают основные положения теории генераторных,детерминант-ных и системных механизмов нейропатологических синдромов (Г.Н.Крц-жановский, 1980). Полученные результаты составили фактологическую основу для анализа патогенетических механизыов паркинсонического синдрома и разработки его терапии с принципиально новых позиций, исходя из которых следует, что клинический полиморфизм паркинсонизма обусловлен не только нейрохимической и нейроанатоыической гетерогенностью нигрострнарной системы, но и гетерохронией и гетеротопией патологического процесса, формирующего патологическую систему. В связи с этим представляется необходимым с новых позиций анализировать патогенетические механизмы различных форм паркинсонизма в клинике и строить тактику лечения больных. Фармакологические исследования позволяют рекомендовать применение пирацетама, налоксона и дифенина в лечении различных форм паркинсонизма.
Теоретический и методологический подход, примененный при изучении механизмов формирования паркинсонического синдрома, представляет собой самостоятельную ценность для изучения механизмов синдромообразования при различных формах патологии нервной системы и разработки проблем общей патологии нервной системы.
- б -
Положения, выносимые на защиту.
-
Патогенетической основой паркинсоничкского синдрома являет ся на только повреждение или дегенерация тел нигростриарных дофа-минергических нейронов, как это представлялось ранее, но и поражение терминалой этих нейронов в хвостатом ядре, снижение уровня стр арного дофамина, а также первичная активация холинергичесісих нейро нов ЯП, в условиях сохранения ДА-ергической иннервации. Патогенетической основой синдрома, независимо от каузального фактора, явля ется образование из холинергических нейронов генератора патологически усиленного возбуждения в хвостатом ядре.
-
Манифестация синдрома определяется особэнностями деятельности ГПУВ в Ш и нарушением той медиаторной системы мозга, котора является инициальным патогенетическим звеном паркинсонического сип дрома.
-
Существуют две формы развития синдрома: нигральная, при которой возникновение основных симптомов обусловлено повреждением тел ДА-ергических нейронов в черной субстанции, и стриарная, при которой возникновение симптомов обусловлено поражением постсинап-тических нейронов в ХЯ, специфической блокадой стриарного ДА или активацией холинергических нейронов Ш.
-
Подбор препаратов для фармакологической коррекции должен определяться тем, нарушение какой медиаторной системы нигросгриар-ного комплекса является определяющим в патогенезе формирования П в XI и развитии паркинсонического синдрома. Существенным условие!. эффективности применяемых препаратов является включение в комплекс ную патогенетическую терапию паркинсонического синдрома препаратої усклигавщих процессы торможения или ослабляющих процессы возбуждения нейронов структур мозга, т.е. средств, способных подавлять патологическую детерминанту, которую представляют собой гиперактивные Хй.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на юбилейной конференции Ташкентского института усовершенствования врачей (1982), на объединенном заседании биологической и медицинской секции АН УзССР (Ташкент, 1985), на Советско-Британском симпозиум* по неврологии "Причины и механизмы заболеваний мозга человека", Л нинград, 1988), на 6 Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 19Э на 5 Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988), на 4 Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989),
Внедрение. Результаты работы внедрены: в практику экспериыен-тальных исследований лаборатории общей патологии нервчой системы и лаборатории патофизиологии системы иммунитета НИИ общей патологии и патологической физиологии АМН СССР, лаборатории психофармакологии Института фармакологии АШ СССР, кафедры патофизиологии Одесского медицинского института им.Н.И.Пирогова. Полученные в диссертации результаты используются в лекционных курсах на кафедре психиатрии Ростовского медицинского института, на кафедре фармакологии Азербайджанского медицинского института.
Моделирование паркинсонического синдрома путем интракаудат-ного введения антител к дофамину защищено авторским свидетельство»! - "Способ моделирования паркинсонического синдрома" (А.С.№ В Стделе научной и экспериментальной медицинской кинематографии АМН СССР снят научно-методический фильм по моделировании паркинсонического синдрома.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов, 3 глав собственных исследований с обсуждением полученных результатов, заключения и выводов. Диссертация иллюстрирована 4 таблицами и 58 рисунками. Список литературы содержит 517 источников, из которых 98 отечественных и 419 иностранных авторов.
