Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Миелодепрессии лучевой и цитостатитеской этиологии как проблема современной медицины 11
1.1 Современные представления о миелотоксическом синдроме 11
1.2 Клинические эффекты применения современных методов, схем и программ лечения миелотоксического синдрома 20
Глава II Материалы и методы исследований 28
2.1 .Характеристика групп больных 28
2.2. Методы оценки состояния организма при развитии миелотоксического синдрома и в процессе его лечения 32
2.3. Медикаментозные препараты, использованные в работе 34
2.4. Методика проведения плазмафереза онкогематологичесим больным с миелотоксическим синдромом 35
Глава 3 Результаты собственных исследований 37
3.1. Проблема костномозговых осложнений противоопухолевой терапии в современной гематологической и онкологической практике 37
3.1.1. Распространение миелотоксического синдрома среди пациентов онкологических и гематологических стационаров 37
3.1.2. Оценка частоты применения и эффективности различных методов лечения гематологических осложнений противоопухолевой терапии у онкологических и онкогематологических больных 46
3.2. Ведение больных с костномозговыми осложнениями противоопухолевой терапии I-II степени 51
3.2.1 Применение средств традиционного гемовосстановительного лечения при легких и среднетяжелых костномозговых осложнениях противоопухолевой терапии 51
3.2.2 Клинико-лабораторная картина гемоцитопений I-II степени тяжести при проведении дезинтоксикации препаратами поливинилпирролидона 59
3.2.3 Лечение миелодепрессии I-II степени тяжести плазмаферезом 67
3.3 Применение плазмафереза при костномозговымх осложнениях противоопухолевой терапии III степени (миелотоксическом агранулоцитозе) 78
3.3.1 Влияние традиционных программ сопровождения костномозговых осложнений противоопухолевой терапии на течение миелотоксического агранулоцитоза 79
3.3.2 Применение плазмафереза в комплексном лечении миелотоксического агранулоцитоза у онкогематологических больных 87
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 101
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
- Современные представления о миелотоксическом синдроме
- Клинические эффекты применения современных методов, схем и программ лечения миелотоксического синдрома
- Методы оценки состояния организма при развитии миелотоксического синдрома и в процессе его лечения
- Проблема костномозговых осложнений противоопухолевой терапии в современной гематологической и онкологической практике
Введение к работе
Актуальность проблемы. В современном мире не снижается онкологическая заболеваемость. Успехи в лечении большинства опухолей обусловлены, как внедрением новых групп химиопрепаратов, так и увеличением интенсивности дозы существующих цитостатиков, входящих в многокомпонентные протоколы полихимиотерапии (ПХТ). Эти программы, как правило, не обладают достаточной специфичностью, т.е. помимо опухолевых клеток, уничтожают и другие быстропролиферирующие ткани, в первую очередь, костный мозг. Депрессии костномозгового кроветворения сегодня стали закономерным явлением для гематологов и онкологов. Как правило, в клинической практике поражения гемопоэза сочетаются с другими патологическими расстройствами и рассматриваются как самостоятельный симптомокомплекс миелотоксический синдром [38-40].
Миелотоксический синдром (МТС) представляет собой комплекс клинико-гематологических расстройств, проявляющийся снижением количества форменных элементов в периферической крови, в основе которого лежит индуцированное нарушение кроветворения гипопластического типа. В отличие от других (немиелотоксических) гемоцитопений, при МТС депрессия кроветворения, как правило, сопровождается угнетением роста других быстропролиферирующих тканей - эпителия кишечника, мочевы-водящих путей и др. [14, 31, 34, 40].
Индуцированные гемоцитопений изучают около столетия. Тем не менее, проблему лечения миелодепрессий нельзя считать до конца решенной. Большинство сообщений в этой области посвящено симптоматической терапии, в частности разработке мер противодействия геморрагическим и инфекционно-септическим осложнениям уже манифестирующих гемоцитопений. Современные подходы к антигеморрагической терапии панмиелофтиза достаточно противоречивы: с одной стороны, признается
эффективность и необходимость заместительных трансфузий больших объемов донорских тромбоцитов, с другой - отмечается опасность развития при этом иммунных конфликтов, угрожающих жизни. Основные же усилия ученых направлены на повышение действенности схем противовоспалительной терапии при миелодепрессиях. Современная тенденция к стандартизации в медицине только способствует такому однобокому подходу. Отдавая должное успехам химиотерапии в борьбе с инфекциями, нельзя не обращать внимания на ограниченность самой идеи совершенствования лекарственных препаратов «вдогонку» за постоянно меняющимися свойствами микроорганизмов[4, 5, 70, 96, 100, 134, 175, 201, 220].
Что касается патогенетической (т.е. собственно миелотропной) терапии, направленной на предотвращение развития или облегчение течения костномозгового синдрома, то успехи в этой области в настоящее время невелики. Достаточно успешными можно считать работы по применению стимуляторов гемопоэза. Препараты на основе цитокинов (интерлейкинов) широко практикуются в гематологических и онкологических стационарах [39, 46, 130, 166, 176]. Однако последние не всегда дают желаемый результат, а высокая дороговизна и побочные эффекты данных средств не дают оснований рассматривать их в качестве оптимального пособия. К тому же, до сих пор не решен окончательно вопрос о безопасности стимуляции угнетенного костного мозга при лейкозах [40, 114].
Достаточно интересным направлением патогенетического лечения МТС можно считать дезинтоксикацинную терапию (ДТ). Как система средств и методов, предназначенных для очищения организма от ксенобиотиков и патологически излишествующих эубиотиков, ДТ эффективно стабилизирует гомеостаз, улучшая работу всех систем внутренней регуляции, в т.ч. и регуляции (нормализации) кроветворения [5, 7, 39,75]. Дезин-токсикационня терапия широко практикуется в гематологической и онко-
логической клинике. Однако конкретно при МТС применение ДТ отработано недостаточно. До сих пор открытым остается вопрос о показаниях, сроках проведения, программах дезинтоксикации, выборе конкретных средств и методов лечения, наконец, о возможности и перспективности проведения ДТ при депрессиях кроветворения различной степени тяжести. Особенно много неразрешенных проблем в области применения аппаратных методов очищения крови.
Таким образом, указанные обстоятельства свидетельствуют об актуальности проведения научного исследования
Цель работы: сравнительная оценка эффективности различных средств и методов дезинтоксикационной терапии при наиболее типичных формах миелотоксического синдрома — костномозговых осложнениях противоопухолевой терапии.
Задачи исследования
Провести анализ медицинской документации и на примере гематологической и онкологической служб г. Нижнего Новгорода изучить современное состояние вопроса применения дезинтоксикационной терапии при миелодепрессиях.
Изучить действие коллоидных растворов-детоксикаторов и аппаратного метода очищения крови плазмафереза при легких и среднетяжелых миелодепрессиях у гематологических и онкологических больных. Провести сравнительную оценку эффективности применения различных средств и методов дезинтоксикации в терапии костномозговых осложнений противоопухолевого лечения.
Оценить возможность применения плазмафереза в программах лечения тяжелых миелодепрессий у гематологических и онкологических больных.
Научная новизна
Определены показания к применению средств и методов дезинток-сикационной терапии при миелодепрессиях различной степени тяжести.
Получены новые данные о механизме действия растворов-детоксикаторов и плазмафереза на различные биохимические процессы в организме, подверженном воздействию цитостатических препаратов и облучения. Показана зависимость между гомеокинетическими сдвигами в организме и клиническими эффектами дезинтоксикационной терапии.
Подтверждена важная роль токсемии механизмах «допоражения» при индуцированном миелотоксикозе. Показано, что уменьшение токсемии способствует более эффективному восстановлению кроветворения, снижению глубины миелодепрессии и сглаживанию инфекционных осложнений и геморрагического синдрома.
Получены новые данные о совместимости плазмафереза с другими средствами коррекции миелодепрессии (плазмозаменителями, гемостиму-ляторами, гемозаместительной терапией) и способности операции повышать эффективность этих средств при лечении костномозговых осложнений противоопухолевой терапии у гематологических и онкологических больных.
Практическая значимость работы
Доказана целесообразность и перспективность проведения дезинтоксикационной терапии при осуществлении комплексного лечения миело-токсического синдрома, развивающегося после противоопухолевой у гематологических и онкологических больных.
Обоснована возможность выбора между консервативной дезинтоксикацией и гравигемохирургическим вмешательством при легких и сред-нетяжелых миелодепрессиях. Показана преимущественная эффективность
расширения программ лечения тяжелых миелодепрессий за счет плазма-фереза.
Получены исходные данные для разработки рекомендаций по применению средств и методов дезинтоксикации при миелодепрессиях различной этиологии. По результатам работы подготовлено учебное пособие для врачей и студентов медицинских ВУЗов.
Реализация работы.
Дезинтоксикационная терапия, как составляющая комплексного лечения миелотоксического синдрома, внедрены в клиническую практику в городском гематологическом центре г. Нижнего Новгорода с 1995 г.
Методика критериальной оценки состояния онкогематологических больных и определения показаний к проведению эфферентной терапии внедрена в клиническую практику с 1999 года в городском гематологическом центре г. Нижнего Новгорода.
Научные результаты работы реализованы при оформлении рационализаторских предложений № 913 от 29.02.2000 г. «Способ профилактики гиповолемических состояний при проведении плазмафереза у онкологических больных с миелодепрессией» и № 923 от 24.03.2000 г. «Способ профилактики гиповолемии и снижения эндотоксикоза при проведении плазмафереза у онкологических больных с миелодепрессией».
Основные положения диссертации используются в процессе преподавания на кафедре госпитальной и военно-полевой терапии с курсом токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинского института Федеральной службы безопасности Российской Федерации.
По результатам работы опубликовано учебное пособие для врачей, студентов и слушателей медицинских ВУЗов.
Апробация диссертации.
Апробация диссертации состоялась 11 февраля 2008 г. на межкафедральном совещании кафедр военно-полевой терапии с курсом токсикологии и медицинской защиты, внутренних болезней, кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии Военно-медицинского института ФСБ РФ.
Результаты проведенной работы и положения диссертации представлены и доложены на:
Научно-практической конференции «Кровь и старение», г. Самара, 2001 г.
II Международном конгрессе «Невский радиологический форум - 2005. Наука - клинике», г. Санкт-Петербург, 2005 г.
Научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины, сохранения здоровья и реабилитации сотрудников специальных служб», г. Н.Новгород, 2005 г.
Международной конференции по гемореологии в микро - макроциркуляции, г. Ярославль, 2005 г.
Научно-практической конференции, посвященной Дню российской науки, г. Нижний Новгород, 2006 г.
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в которых изложены основные ее положения, имеется два рационализаторских предложения.
Структура и объем диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текстовая часть диссертации изложена на 138 страницах машинопис-
ного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 17 рисунками. Список литературы включает 222 отечественных и иностранных источника.
Положения, выносимые на защиту;
Индуцированные гемоцитопении являются значимым фактором в практике гематологических и онкологических стационаров, препятствуют проведению полноценной противоопухолевой терапии и представляют угрозу для здоровья и жизни пациентов
При миелодепрессиях легкой и среднетяжелой степени консервативная и хирургическая дезинтоксикация имеют схожие механизмы действия и клинический эффект, что дает возможность равнозначного выбора данных средств и методов
При миелотоксическом агранулоцитозе целесообразно в программу лечения осложнений противоопухолевой терапии включать плазмаферез
Современные представления о миелотоксическом синдроме
За последнее столетие в жизнь человека вошли ранее не известные явления и агенты (химические, физические и т.д.), способные вызывать различные расстройства здоровья. К такой патологии можно отнести мие-лотоксический синдром (МТС). На первых порах наиболее значимым фактором в этиологии МТС являлся продуцент грибка Fusarium, паразитирующего на злаках, хранящихся с нарушением технологии. В 1905 г. врачи-исследователи H.Curshman и O.Gaupp описали лейкопенический эффект у облученных больных лейкозом. При этом была сделана первая попытка патогенетического обоснования вклада интоксикации в формирование поражения костного мозга. Крайняя форма гемоцитопений,- агранулоцитоз, была впервые, на единичных случаях, описана Тюрком в 1907 году. Дальнейшая характеристика этого клинико-гематологического синдрома была дана в 1922 г. W.Schultz [213].
Рост промышленного производства и военных технологий привел к возрастанию рисков возникновения гемоцитопений, индуцированных химическими факторами (ароматическими углеводородами, хлорэтиламина-ми) и ионизирующей радиацией.
Еще в 1940-е годы был описан миелотоксический эффект трихлорэ-тиламина (иприта). Широкое внедрение в клиническую практику цитоста-тиков (некоторые из которых также являются производными хлорэтила-мина) закономерно дало рост числа осложнений антибластоматозной тера пий, причем в основе последних лежал все тот же гемопоэтический синдром [15, 30, 34,41. 113, 114].
За последние полстолетия контингент лиц, страдающих миелотокси-ческим синдромом, состоял из следующих основных групп: гематологические и онкологические больные, получающие агрессивные программы химиотерапии; гематологические и онкологические больные, подвергшиеся тотальному облучению в терапевтических целях; лица, пострадавшие при авариях на военных и промышленных атомных объектах; лица, пострадавшие при чрезвычайных происшествиях и авариях на химических предприятиях, производящих ароматические углеводороды; лица, пострадавшие при применении (или испытаниях) ядерного оружия [18, 21, 34, 73, 108, 150].
Кроме собственно противоопухолевых препаратов, ряд лекарственных средств, обладают, помимо основного действия, и цитостатическими свойствами. Это аминазин, антибиотики (левомицетин, гентамицин, стрептомицин), противогрибковые , нестероидные противовоспалительные препараты и др. Острые миелодепрессии вызывают химические вещества (бензин, бензол, толуол, ксилол), некоторые инфекционные заболевания (малярия, брюшной тиф, мононуклеоз), а также природные яды, в первую очередь фузариотоксин [31, 34, 41, 73, 108].
Анализ литературных данных свидетельствует, что интенсивные программы полихимиотерапии, а также крупнопольное дистанционное терапевтическое облучение, вызывает разрушение не только быстропроду-цирующих опухолевых клеток, но и нарушение нормальных физиологических процессов в интактных тканях, вынужденно подверженных цитоста тической нагрузке или (и) попадающих в поле лучевого воздействия [41, 48,95, 108, 113].
Одним из важнейших патогенетических звеньев, определяющих клиническую картину и исход заболевания при МТС, является поражение системы кроветворения. В основе возникновения гипопластического костномозгового синдрома лежит «прямое» уничтожение «стволовых» и родо-начальных клеточных элементов, ограничение их последующей пролиферации и снижение жизнеспособности зрелых гематоцитов [14, 15, 23, 30, 31,87,89,150,151].
Уменьшение количества гранулоцитов и лимфоцитов представляет собой одно из наиболее специфических и важнейших патогенетических звеньев, предопределяющих особенность и тяжесть развития миелотокси-ческого синдрома. При этом же страдает и неспецифическая резистентность организма. Большинство факторов неспецифической защиты организма самым тесным образом связаны с системой гемопоэза. Они являются либо продуктом жизнедеятельности клеток крови, либо связаны с их функцией. Наиболее важными в этом отношении представляются грануло-циты, продуцирующие лизоцим, лейкины и осуществляющие фагоцитоз. Нейтрофилы также содержат такие антимикробные факторы, как лакто-феррин, катионные белки, гаптены, миелопероксидазу. Таким образом, воздействие на организм различных миелотоксических факторов ведет к развитию лейкопении и, как следствие этого, уменьшения уровня почти всех факторов антимикробной защиты. В результате организм в состоянии миелодепрессии становится беззащитным перед проникновением в него болезнетворных микроорганизмов и генерализацией инфекции [60, 61, 68, 100,101, 114,П9].
Ряд авторов важное значение в патогенезе МТС отводит токсемии. Роль эндотоксинов проявляется эффектом допоражения быстропролифе рирующих клеток продуктами цитолиза, продуцентами микрофлоры (в силу снижения иммунитета), ксенобиотиками, проникающими через нарушенные гистогематические барьеры (в первую очередь из ЖКТ). Данные, приведенные в научной литературе, говорят о значительном разнообразии токсических агентов, играющих роль в патогенезе индуцированных гемо-цитопений. В большинстве случаев речь идет об однотипных биологически активных веществах. Как правило, это продукты естественного обмена в высоких концентрациях: среднемолекулярные пептиды, активированные ферменты, способные повреждать ткани, продукты перекисного окисления липидов, агрессивные компоненты комплемента, бактериальные экзо - и эндотоксины [31, 38, 91, 155, 174, 211].
Появление во внутренних средах организма различных по своим свойствам токсических агентов приводит к целому каскаду метаболических нарушений. Эти нарушения проявляются на уровне целостного организма, на органном, клеточном и субклеточном уровнях. Они имеют самое непосредственное отношение к развитию основных проявлений МТС — гематологических, инфекционных, гастроинтестинальных и геморрагических [30,40,41, 107,131, 140, 150].
Итак, проникновение и генерализация инфекции в организме при развитии депрессий кроветворения обусловлены, прежде всего, рано развивающейся гранулоцитопенией и лимфопенией, угнетением фагоцитарной активности лейкоцитов и макрофагов, снижением таких гуморальных факторов неспецифической защиты организма, как лизоцим, интерферон, комплемент и др. Кроме того, нарушение роста быстропролиферирующих тканей, формирующих гистогематические барьеры (кишечного и покровного эпителия), приводит к накоплению в крови микроорганизмов, бактериальных экзо - и эндотоксинов. Все это закономерно ведет к росту эндо-токсемии, которая сама по себе способствует усугублению миелодепрес сии, а, кроме того, является фактором, провоцирующим нарушение барьерных и защитных функций организма. Формирующийся, таким образом, замкнутый порочный круг, приводит к развитию и реализации синдрома эндогенной интоксикации - эндотоксикоза (СЭИ). У пациентов с опухолевыми заболеваниями он исходно обусловлен объемом опухоли, интенсивностью ее распада. Химиотерапия с ее многочисленными проявлениями гематологической и негематологической токсичности, усугубляет проявления эндотоксикоза [11, 48, 52, 70, 78, 91, 100, 107, 112, 131].
В условиях декомпенсации всех защитных сил формируется клиническая картина, представленная классической триадой синдромов: инфек-ционно-септического, гастроинтестинального и геморрагического, каждый из которых представляет реальную угрозу для здоровья и даже жизни. Поэтому прогноз и тяжесть течения МТС будут зависеть от эффективности борьбы с микробной агрессией, с эндотоксемией, а также от своевременной стимуляции и восстановления факторов защиты организма и, прежде всего, гемопоэза и системы крови [15, 30, 31, 52, 141, 175].
Клинические эффекты применения современных методов, схем и программ лечения миелотоксического синдрома
Современная терапия МТС должна быть комплексной и проводиться в соответствии со степенью тяжести и основными проявлениями заболевания. Основным содержанием такого лечения являются мероприятия при угрожающих расстройствах здоровья, патогенетическая терапия, направленная на нормализацию водно-электролитного, кислотно-щелочного го-меостаза, белково-энергетического дефицита, восстановление кроветворения, устранение нарушений микроциркуляции и реологии крови, а также профилактика и лечение инфекционных осложнений. Длительное время успехи в терапии МТС были связаны с развитием таких средств и методов лечения как антибактериальные и противовирусные препараты, а также о гемо - и миелотрансфузии. В настоящее время ни симптоматическое, ни заместительное лечение самостоятельного значения в ведении больных с гемоцитопениями не играют, однако являются важной и неотъемлемой частью терапии миелотоксического синдрома [1, 4, 5, 7, 40-42, 70, 71, 79, 83, 93,104,122, 123,131].
В современной комплексной терапии МТС важную роль играет асептический режим. Большое значение имеет также подавление собственной (эндогенной) флоры больного - избирательная деконтаминация желудочно-кишечного тракта. Санация желудочно-кишечного тракта проводится с помощью неабсорбируемых антибиотиков и других бактерицидных препаратов [5, 34, 39, 40, 71, 72, 79, 100, 220].
При первых признаках манифестации болезни (появление афт в ротовой полости, десневых кровотечениях, снижении уровня лейкоцитов ниже 2,0-1,5x10% 1л) назначаются антибиотики широкого спектра действия. Что касается тяжелых гемоцитопений, то принято считать, что независимо от свойств применяемых лекарственных средств, частота возникновения инфекционных осложнений при агранулоцитозе существенно не различается. Продолжительность лейкопении, как и глубина последней, относятся к факторам, влияющим на исход воспалительных осложнений больше, чем вирулентность возбудителей [39,69,73,105,131,150].
Для повышения эффективности лечения инфекционно-септических проявлений МТС сочетания и комбинирования противовоспалительных средств не всегда достаточно. Ряд исследователей считает, что для профилактики и лечения инфекций, наряду с антимикробными, противовирусными и антимикотическими препаратами, необходимо проведение дезин-токсикационных процедур. Помимо собственно противоинфекционных мероприятий, формирование исхода инфекционно-септического синдрома , при дефектах кроветворения, зависит от эффективности и полноценности восстановления гемопоэза. Принято считать, что подъем уровня лейкоцитов в периферической крови способствует самопроизвольному регрессу большинства как местных, так и общих воспалительных расстройств
Патоморфологическую основу гастроинтестинального синдрома при индуцированных миелодепрессиях составляет некротическая энтеропатия. По современным представлениям, в ведении больных с некротической эн-теропатией ведущая роль отводится полному голоданию. Последнее считается базовым элементом терапии, препятствующей быстрому прогрессиро-ванию деструктивного процесса в желудочно-кишечном тракте. В этот период внутривенно вводят глюкозо-солевые растворы, белковые гидролиза-ты и аминокислоты, липидные суспензии. Для коррекции гастроинтестинального синдрома больным с миелодепрессиями проводят деконтамина-цию кишечника (см. выше). Кроме введения пероральных антибактериальных препаратов, эффективность проводимой терапии повышает прием эн-теросорбентов. Облегчению страданий больных и более успешному разрешению гастроинтестинального синдрома способствуют мероприятия по восстановлению микробиоценоза кишечника: диетотерапия, введение бактериальных препаратов и пищеварительных ферментов [5, 39, 40, 48, 54, 111, 124, 125].
В формировании геморрагического синдрома при МТС важнейшую роль играет тромбоцитопения. В гемостатический комплекс входят мероприятия местного характера и введение ингибиторов фибринолиза (чаще всего є-аминокапроновой кислоты) и препаратов донорской крови [2, 5, 7, 39,42,58,71,83,122, 123,148]. Весьма перспективными являются терапевтические подходы, основанные на использовании линиеспецифических тромбопоэтических цито-кинов и возможность их применения в виде различных комбинаций с тем, чтобы усилить восстановление гемопоэза по двум направлениям диффе-ренцировки - нейтрофильном и тромбоцитарном [27, 39, 40, 46, 166, 176, 191,215].
Обоснованность лечения гемоцитопений введением недостающих форменных элементов крови не вызывала сомнений изначально. Однако только в 30-е годы прошедшего столетия достижения трансфузиологии позволили говорить об эффективности переливания крови при миелотокси-ческом синдроме. Еще два десятилетия потребовались для того, пока успехи трансплантологии сделали реальностью пересадку кроветворных тканей. Таким образом, сформировалось еще одно направление в лечении индуцированных пангемоцитопений. Длительное время гематологи, химиотерапевты и радиологи отдавали приоритет в лечении миелодепрессий переливаниям донорской крови и ее компонентов. Сегодня эти взгляды во многом пересмотрены. Введение гемопрепаратов проводят, как правило, лишь для коррекции геморрагического и анемического синдромов [4, 35, 58, 79, 122, 123].
В течение 50-60 гг. XX столетия клиницисты, занимающиеся проблемой МТС, связывали большие надежды с пересадкой костного мозга. Однако на современном этапе реальные успехи можно считать неоспоримыми лишь при одной разновидности пересадки костного мозга - ауто-миелотрансфузиях. Ряд авторов рассматривают данный метод лечения костномозговых осложнений противоопухолевой терапии как оптимальный. Действительно, аутологичный костный мозг, активно включается в нарушенный гемопоэз и способствует более быстрой, качественной и полной нормализации кроветворения. Однако, организационные сложности за трудняют проведение аутомиелотрансфузии в условиях стационара и делают последнюю практически невозможной при внезапном возникновении больных с МТС. В последние десятилетия были открыты вещества, продуцируемые клетками и влияющие на пролиферацию и дифференцировку костномозговых клеток-предшественников. Наиболее изученными цитоки-нами являются интерлейкины (ИЛ) и колониестимулирующие факторы (КСФ). К недостаткам применения цитокинов следует отнести непредсказуемость их эффективности — в ряде случаев данные лекарства просто не действуют. Кроме того, в большинстве случаев КСФ и ИЛ не влияют на мегакариоцитарный росток. В последнее время появились сообщения о тромбоцитотоксичности интерлейкинов. Спорным остается вопрос о назначении ИЛ при гемобластозах: применение цитокинов, в ряде случаев , может привести к нежелательной стимуляции костного мозга. Кроме того, в современном практическом здравоохранении, реальным препятствием широкого распространения коммерческих лекарственных форм данных препаратов (лейкомакса, нейпогена, граноцита и др.) является чрезвычайная дороговизна последних [18, 40, 79, 108, 130].
Методы оценки состояния организма при развитии миелотоксического синдрома и в процессе его лечения
Все больные были обследованы по единой программе, включавшей физикальное обследование, гематологические и биохимические методы, методы оценки ПОЛ, а также показатели токсичности крови.
У всех больных оценивались динамика показателей крови (уровень гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов с лейкоцитарной формулой). Указанные исследования проводились во время проведения полихимиотерапии через день, при необходимости ежедневно, а в последующем в течение 14 дней после отмены препаратов 2-3 раза в неделю. Стернальная пункция производилась в начале, в конце ПХТ, затем через 2 недели после окончания лечения и по мере необходимости. Помимо этого исследовались, с различной частотой, протеинограмма, уровень мочевины, креатинина, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и ас-партатаминотрансферазы (АсАТ) [82].
Методы оценки процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Для оценки ПОЛ проводили комплексное исследование содержания в плазме крови молекулярных продуктов липопероксидации. Количество общих липидов (ОЛ) в плазме крови исследовали как базовый показатель липидного обмена, а также для дальнейшего перерасчета уровней продуктов липопероксидации. Экстракцию липидов и продуктов ПОЛ проводили по методу Folch. Определение уровня ОЛ проводили по методу Chromy с использованием диагностических наборов « Lachema» [92]. Количество диеновых конъюгатов (ЦК) в плазме крови оценивали по методу В.З.Ланкина, на основании изменения ультрафиолетового спектра поглощения раствора липидов в метанол-гексане при длине волны 233 нМ [92, 106, 155]. Содержание малонового диалъдегида (МДА) определяли осадочным методом J.B. Smith с помощью 2-тиобарбитуровой кислоты (ТБК) при длине волны 532 нМ [214].
Уровень оснований Шиффа (ОШ) оценивали флюориметрически по методу D.L.Fletcher [189]. ОШ имеют характерные спектры флюоресценции с максимумом поглощения в области 340-375 нМ и максимумом испускания в области 420-490 нМ.
Методы индикации токсемии. Определение количества среднемоле-кулярных пептидов (СМП), которым, согласно «теории пептидов средней молекулярной массы», отводится важная роль в патогенезе эндотоксикоза. СМП представляют собой химические вещества с молекулярной массой 500-5000 дальтон. Они являются преимущественно продуктами деградации в организме белковых субстратов, в том числе, в результате патологического распада клеток [26, 33].
Для определения СМП применяли скрининговый метод, основанный на осаждении высокомолекулярных продуктов из плазмы трихлоруксусной кислотой, с последующей спектрофотометрией надосадка при длине волны 254 и 280 нМ [82].
Индекс эндогенной интоксикации (МЭИ) — собирательный показатель, подсчет которого позволяет судить о токсичности плазмы, как таковой, и эффективности работы систем детоксикции организма. Индекс определяется как отношение количества общего белка в плазме крови к сумме величин мочевины, аланинаминотрансферазы и СМП. При нарастании интоксикации величина ИЭИ уменьшается. Снижение его значения более чем втрое от исходного наблюдается в терминальных состояниях [106].
Отношение уровней исходных и конечных продуктов ПОЛ (ОШ/ДК) — абсолютная величина, рассматриваемая как косвенный показатель токсемии. Изменение ОШ/ДК в динамике позволяет судить об интенсивности липопероксидации, а, следовательно — о напряженности синтеза токсических продуктов в организме [82, 84, 106, 174, 183]. Снижение показателя по отношению к исходным данным говорит об активации свободноради-кальных процессов со всеми вытекающими из этого нарушениями метаболизма.
В качестве средств консервативной дезинтоксикации были применены препараты поливинилпирролидона (ПВП) — кровезаменители гемодез, аминодез и глюконеодез, гемодез - Н.
- Гемодез — водно-солевой раствор, содержащий 6% низкомолекулярного поливинилпирролидона (относительная молекулярная масса 12600±2700) и ионы натрия, калия, кальция, магния и хлора. Препарат применяют для дезинтоксикации при токсических формах острых желудочно-кишечных заболеваний, при ожоговой болезни в стадии интоксикации, при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся интоксикацией.
- Аминодез - стерильный раствор, содержащий поливинилпирролидон низкомолекулярный, 13 L-аминокислот и D-сорбит. В соответствии с инструкцией по применению аминодеза, утвержденной фармакологическим комитетом МЗ СССР 7 февраля 1983 года, этот препарат предназначен для удаления из организма токсических веществ и нормализации белкового обмена. Показаниями для его применения являются интоксикации различного происхождения (инфекционная, послеоперационная, раковая, постлучевая). Дезинфекционный эффект препарата проявляется в течение первых часов после введения, анаболический — в течение первых суток.
- Гемодез - Н. отличается от Гемодез а тем, что сырьем для его производства является поливинилпирролидон с более низкой молекулярной массой, которая составляет 8000±2000.
Проблема костномозговых осложнений противоопухолевой терапии в современной гематологической и онкологической практике
Применяемые в онкологии и гематологии многокомпонентные, комплексные и комбинированные методы противоопухолевого лечения далеко небезразличны. Последние, помимо действия на опухоль, сами по себе способны вызвать серьезные, а иногда и опасные расстройства здоровья. В связи с этим, на передний план выходит одна из наиболее острых и распространенных проблем практической онкологии - костномозговые осложнения противоопухолевой терапии (ОПТ).
В ходе настоящего исследования был проведен ретроспективный анализ медицинской документации онкологических и гематологических больных, проходивших лечение в стационарах г. Нижнего Новгорода за 10-летний период. В целом, было перлюстрировано 5784 документов за 2 пятилетия 1997-2001 г.г. и 2002-2006 г.г. В основном, отмечалась следующая соматическая онкопатология: рак молочной железы, рак яичников, семинома. Онкогематологические болезни были представлены острыми миелобластными и лимфобластными лейкозами, хроническим миелолей-козом, хроническим лимфолейкозом, множественной миеломой, лимфогранулематозом и неходжкинскими лимфомами. Как известно, при данных неопластических состояниях, используются наиболее агрессивные программы полихимиотерапии, крупнопольное облучение с суммарной очаговой дозой 35-45 Гр, сочетанное лучевое воздействие (внутриполостное и дистантное). Другие опухоли не рассматривались, т.к. были представлены единичными случаями и не подлежали статистической обработке. Так же не рассматривались инкурабельные состояния, подлежащие только паллиативной терапии.
Для оценки степени тяжести нарушений кроветворения использовалась классификация Всемирной организации здравоохранения, модифицированная на кафедре госпитальной и военно-полевой терапии ВМИ ФСБ России, основанная на клинико-лабораторных критериях состояния больных. В качестве гематологических ОПТ рассматривались состояния, сопровождающиеся стойкой (не менее 3 сут) лейкопенией на уровне 3,0хЮ9/л и ниже, анемией, при содержании гемоглобина 90 г/л и ниже, тромбоцитопенией от 100x10 /л и ниже. Нарушения кроветворения характеризовались тремя степенями тяжести, в соответствии со следующими гематологическими показателями: ? I степень - НЬ 90 г/л; лейкоциты 3,0-2,0x10%; нейтрофилы 1,5-1,0хЮ9/л; тромбоциты 100x10%; ? II степень - НЬ 90-60 г/л; лейкоциты 2,0-1,0 10%; нейтрофилы 1,0-0,5x10%; тромбоциты 100-50хЮ%; ? III степень - НЬ 60 г/л; лейкоциты 1,0x10%; нейтрофилы 0,5x10%; тромбоциты 50x10%.
При рассмотрении 971 историй болезни пациентов, страдавших онкологическими заболеваниями в 1997-2001 г.г. было установлено, что костномозговые ОПТ имели место у 90 (9%). Чаще всего осложнения наблюдались при применении комбинированной противоопухолевой терапии -из 71 пациентов, получавших одновременно или последовательно ПХТ и лучевую терапию, 22 (30%) страдали в той или иной степени выраженности миелодепрессиями. Если лечение ограничивалось одним воздействием (химиопрепаратами или ионизирующим излучением) количество осложнений распределялось по видам лечения примерно поровну.
Согласно приведенным данным, 9% пациентов онкологических стационаров, получающих активное противоопухолевое лечение в период с 1997 по 2001 г.г., страдали костномозговыми осложнениями. При этом около трети случаев самих миелодепрессий (31%) протекали в среднетя-желой и тяжелой формах.
Количество миелодепрессий у гематологических больных, наблюдавшихся в 1997-2001 г.г., отражено в табл. 3. Из 2041 больных гемобла-стозами костномозговые осложнения противоопухолевой терапии имели место у 932 (46%). Чаще всего осложнялось лечение миелобластного лейкоза (95%), лимфобластного лейкоза (60%) и множественной миеломы (47%). Наибольшие же трудности отмечались при ведении пациентов с миелодепрессиями II и III степеней тяжести. Среднетяжелые и тяжелые КМО чаще всего наблюдались при следующих нозологических формах: миелобластный лейкоз (92%), лимфогранулематоз (71%), хронический миелолейкоз (67%, в т.ч. 90% при купировании бластного криза).
![Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс]](/i/i/4419/212122.png "Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс] Плеханов Валентин Георгиевич")
