Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности (ХСН) 8
1.2. Патогенетическая роль депрессии при ишемической болезни сердца (ИБС) 10
1.3. Применение метода мезодиэнцефальной модуляции (МДМ) в клинической медицине 20
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Критерии формирования групп 32
2.2. Характеристика групп пациентов 32
2.3. Характеристика проводимой терапии 34
2.4. Клинико-инструментальные методы исследования 35
2.5. Методы статистической обработки результатов исследования 39
ГЛАВА 3. Оценка влияния мдм-терапии на сократительную способность левого желудочка и толерантность к физической нагрузке у пациентов, страдающих ХСН 40
3.1. Наблюдение за отдаленными результатами лечения 49
ГЛАВА 4. Оценка влияния МДМ-терапии на уровень качества жизни у пациентов, страдающих хсн 52
ГЛАВА 5. Исследование влияния мдм-терапии на дозировки лекарственных препаратов 59
5.1. Изменение дозировок нитратов у пациентов, страдающих ХСН 60
5.2. Изменение дозировок антагонистов кальция у пациентов, страдающих ХСН 63
5.3. Оценка влияния МДМ-терапии на изменение дозировок /3-блокаторов у пациентов, страдающих ХСН
5.4. Оценка влияния МДМ-терапии на изменение дозировок ингибиторов АПФ у пациентов, страдающих ХСН 72
5.5. Оценка влияния МДМ-терапии на изменение дозировок мочегонных препаратов у пациентов, страдающих ХСН 77
ГЛАВА 6. Заключение 79
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список используемой литературы
- Патогенетическая роль депрессии при ишемической болезни сердца (ИБС)
- Характеристика проводимой терапии
- Наблюдение за отдаленными результатами лечения
- Оценка влияния МДМ-терапии на изменение дозировок /3-блокаторов у пациентов, страдающих ХСН
Патогенетическая роль депрессии при ишемической болезни сердца (ИБС)
Значительную часть пациентов страдающих хронической сердечной недостаточностью составляют пациенты с ишемической болезнью сердца. Представления об этиологии и патогенезе ИБС продолжают пополняться. За последние десятилетия накоплены данные, подтверждающие важную роль факторов риска, которые тесно связанны с существующими «причинными» факторами, определяющими преимущественное страдание сердечнососудистой системы.
В ходе работ целого ряда исследователей получены доказательства тому, что депрессия является самостоятельным, независимым фактором риска ишемической болезни сердца, наряду с такими признанными факторами, как нарушение липидного обмена (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипопротеидемия), повышение артериального давления, наследственная предрасположенность, возрастные изменения, изменения в гемостатическои системе, нарушения толерантности к углеводам, ожирение, личностные особенности, постоянное психоэмоциональное напряжение, потребление высококалорийной, богатой жирами и холестерином пищи, гиподинамия, курение и многие другие (Погосова Г.В. 2001; Положенцев С.Д. и др., 1987; Сидоренко Б.А., Ревенко В.Н., 1988; Суджаева С.Г., Лазюк Д.Г., 1988; Hartel U., Keil U., 1986; Jakobsen B.K.,Thelle D.S., 1988; Harrison D.G.,Ohara Y., 1995; Guillot G., 2002; Fauvel J.P., 2002; Abastado P., 2002).
В научной литературе существуют описания большого количества исследований, посвященных изучению связи депрессии и риска развития ИБС [78, 108, 111, 123, 125, 173, 186]. В этих работах выявлено повышение риска развития осложнений ИБС в 1,2-2,0 раза при умеренной / тяжелой депрессии и в 2,1-4,5 раза при наличии депрессивного эпизода. Показательны результаты скандинавского исследования Glostrup Study [111], в котором было задействовано 730 молодых людей, не страдавших кардиологическими заболеваниями. У части из них при исходном обследовании была обнаружена депрессия. Все участники исследования находились под наблюдением в течение 27 лет. Анализ заболеваемости показал, что у молодых людей с депрессией заболеваемость ИБС и инфарктом миокарда (ИМ) за период наблюдения была в 1,7 раза выше, чем у лиц, не имевших депрессии при исходном обследовании.
Важно отметить тесную коморбидность депрессии и тревоги. Депрессия практически всегда сопровождается более или менее выраженной тревожной симптоматикой. У части пациентов тревога выступает в качестве продромального признака депрессии. В широко известном проспективном (1992-1997 гг.) исследовании Kawachi I. с участием 34 тыс. обследованных было показано, что, чем выше исходный уровень тревоги, тем более тяжелая ИБС возникает впоследствии [145]. Доказательства наличия причинно-следственной связи между тревогой и ИБС получены еще в 10 проспективных исследованиях [151]. Известна роль депрессии и тревоги в развитии одного из основных факторов риска ИБС - артериальной гипертонии (АГ). Значительный интерес представляют результаты проспективного исследования, проведенного в США центром по контролю и профилактике заболеваний [141]. В исследование было включено около 3000 лиц с исходно нормальным АД. Они находились под наблюдением от 7 до 16 лет. Изучалась взаимосвязь между тревогой, депрессией и АГ. Проводилась коррекция по возрасту, полу, уровню образования, курению, индексу массы тела, потреблению алкоголя. Было установлено, что высокие исходные уровни-депрессии и тревоги у лиц в возрасте 45-64 лет являются независимыми факторами риска развившейся впоследствии АГ.
Изучению подвергалась также связь депрессии и прогноза ИБС [110, 120, 126, 127, 134, 140, 160]. Одно из первых исследований, выявивших влияние депрессии на прогноз у больных ИБС, было опубликовано R. Carney в 1987 г. [115]. Было установлено, что выраженная депрессия при исходном обследовании у больных с ангиографически подтвержденной ИБС является наиболее значимым изолированным предиктором коронарных катастроф в течение 1 года наблюдения. Помимо депрессии, существенное влияние на прогноз оказывали фракция выброса левого желудочка и степень тяжести ИБС. В последующем было проведено много исследований по изучению влияния депрессии на прогноз у больных ИБС, в том числе перенесших ИМ. Результаты этих исследований свидетельствуют, что уровень смертности у больных, перенесших ИМ и страдающих депрессией, в 3-6 раз выше, чем у больных, перенесших ИМ и не имеющих признаков депрессии [111, 126, 173]. Интересные данные были получены в работе N. Frasure-Smith и соавт. [126]. Было установлено, что в течение 18 мес.. наблюдения из числа больных, перенесших ИМ- и имевших депрессию, 17% умерли по кардиологическим причинам. Среди больных, не имевших депрессии после ИМ, умерли всего 3% пациентов, а среди больных, перенесших ИМ, имевших депрессию и синдром ранней реполяризации желудочков, смертность составила около 50%. При этом было установлено, что отрицательное влияние на прогноз оказывает не только тяжелая депрессия, но и маловыраженная депрессивная симптоматика. По данным исследования, депрессия оказалась независимым предиктором сердечнососудистой смертности и по значимости не уступала двум другим предикторам - дисфункции левого желудочка и тяжести ИМ. Значимость депрессии в качестве предиктора коронарной смерти носит более акцентуированный характер у больных с аритмиями. По данным Cardiac Arrhythmia Pilot Study [185], у больных, перенесших ИМ, с различными аритмиями депрессивная симптоматика, выявленная в период между 6-м и 60-м днем после ИМ, является независимым предиктором коронарных катастроф и сердечно-сосудистой смертности в течение 1 года наблюдения. Важно подчеркнуть, что депрессия повышает риск коронарной смерти не только у больных ИБС, но и у лиц, не страдающих коронарной болезнью сердца. Однако прогностическая значимость депрессии как предиктора коронарной смерти у больных ИБС в 2 раза выше, чем у лиц, не страдающих коронарной болезнью [129]. Показательны результаты опубликованного в 2001 году 4-летнего проспективного исследования, в котором приняли участие около 3000 человек в возрасте 55-85 лет [169]. Среди них были группа больных ИБС и группа лиц, не страдающих коронарной болезнью. Было установлено, что наличие депрессии повышает риск коронарной смерти как у больных ИБС, так и у лиц, не имеющих коронарной патологии. При этом риск коронарной смерти у больных ИБС тем выше, чем более выражена депрессия: при малой выраженности риск возрастает в 1,6 раза; при выраженной депрессии - в 3 раза. Наибольший риск осложнений отмечен при наличии депрессивного эпизода - наиболее тяжелой формы депрессии.
Характеристика проводимой терапии
Фракция выброса, как в основной, так и в контрольной группе достоверно увеличивалась. Такое увеличение в контрольной группе подтверждает эффективность назначаемой традиционной терапии. Вместе с тем, обнаружено статистически достоверное отличие в интенсивности увеличения насосной функции сердца после проведенного курса лечения в основной группе. В основной группе увеличение насосной функции сердца отмечалось в гораздо большей степени. Напомним, что в сравниваемых группах обследуемые отличались только оказанием воздействия МДМ-терапии. Исходя из этого, логичным будет вывод о том, что проведение МДМ-терапии способствует увеличению сократительной функции сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Для оценки толерантности к физической нагрузке у пациентов с недостаточностью кровообращения в стадии декомпенсации использование велоэргометрии, тредмил-теста невозможно. Поэтому нами использовался тест с шестиминутной ходьбой. Данный метод представляет собой субмаксимальный, информативный и чувствительный стресс-тест низкой мощности.
Для выявления влияния МДМ-терапии на больных с различной тяжестью заболевания все обследуемые были поделены на подгруппы в зависимости от функционального класса: на больных с НК-2 ФК и с НК-3 ФК, и дальнейшее исследование проводилось для них порознь. Такая дифференцировка обусловлена различной переносимостью физических нагрузок.
Граф ик 7. Результаты проведения 6-минутной пробы у пациентов с НК-2 ФК Как видно из графика 7, среднее пройденное расстояние в основной и контрольной группах перед началом терапии составило 327,9±2,7 и 329,4±3,9 метров соответственно, и статистически достоверно не различалось. Таким образом, до начала лечения толерантность к физическим нагрузкам в обеих группах была одинакова.
После проведенного курса стандартной и МДМ-терапии среднее пройденное расстояние у пациентов из основной группы с НК-2 ФК составило 384,2±3,5 метра. Данное увеличение являлось статистически достоверным. В контрольной группе после проведённого курса стандартной терапии среднее пройденное расстояние составило 350,5± 2,2 метра, что также является статистически достоверным. Необходимо заметить, что в основной группе увеличение пройденного расстояния по сравнению с контрольной было на 35,2 м больше.
Анализ полученных результатов показал статистически достоверное различие результатов пробы в контрольной и основных группах (р 0.001).
Аналогичные исследования проведены и для подгруппы пациентов с НК-3 ФК Результаты теста представлены на графике 8.
Результаты проведения 6-минутной пробы у пациентов с НК-3 ФК В основной и контрольной группах пациентов с НК-3 ФК перед началом терапии средняя пройденная дистанция составила 163,4±2,7 и 163,4±2,9 метров соответственно. Различие между группами статистически недостоверно. Это свидетельствует о том, что до начала лечения толерантность к физической нагрузке в основной и контрольной группах была одинакова у пациентов с третьим функциональным классом недостаточности кровообращения.
После проведенного лечения среднее пройденное расстояние в основной группе составило 245,8±4,6 м. Данное изменение статистически достоверно.
В контрольной группе после проведения курса стандартной терапии средний результат 6-минутной пробы увеличился до 207,5±3,3м, что также является статистически достоверным.
Под воздействием проводимой терапии, в обеих группах отмечается увеличение толерантности к физической нагрузке. Но вместе с тем, анализ полученных результатов показал статистически достоверное различие в степени увеличения этого показателя в различных группах после проведения лечения. В основной группе положительная динамика составила 64,9 метра, что на 36,4 метра больше, чем в контрольной группе.
Обобщённые результаты исследования влияния МДМ-терапии на толерантность к физическим нагрузкам больных с НК-2 ФК и НК-3 ФК, представлены на графике 9.
Установлено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, как в основной, так и контрольной группах (р 0.01). Данный факт подтверждает эффективность назначаемой стандартной терапии.
В то же время, после проведенного курса лечения, обнаружена статистически достоверная разница в пройденном расстоянии между пациентами основной и контрольной групп, что свидетельствует о возрастании толерантности к физической нагрузке пациентов основной группы по сравнению с пациентами контрольной группы.
Наблюдение за отдаленными результатами лечения
Полученные данные можно интерпретировать следующим образом. Средний уровень необходимых дозировок амлодипина в основной и контрольной группе пациентов с НК-3 ФК перед началом терапии составляли 9,8±0,3 мг и 9,6±0,6 мг соответственно. Различия между группами статистически недостоверно. Это свидетельствует о том, что до начала лечения уровень потребности в антагонистах кальция в основной и контрольной группах пациентов с НК-3 ФК был одинаковым.
По окончании проведения курса терапии в основной группе, необходимая дозировка амлодипина снизилась до 7,6±0,3 мг. Данное изменение дозировки препарата статистически достоверно.
В контрольной же группе средняя дозировка амлодипина снизилась до 9,2±0,6 мг, что также является статистически достоверным.
Нами было отмечено статистически достоверное различие в снижении дозировок амлодипина после проведения лечения в основной и контрольной группе пациентов с НК-3 ФК (р 0.01). Обобщая полученные результаты исследования в подгруппах больных с НК-2 ФК и НК-3 ФК, представляется целесообразным отобразить их графически.
Такое снижение в контрольной группе подтверждает эффективность назначаемой традиционной терапии.
Вместе с тем, обнаружено статистически достоверное отличие в интенсивности снижения уровня дозировок амлодипина после проведенного курса лечения в основной и контрольной группах. В основной группе оно выражено в гораздо большей степени.
На основании полученных результатов, возможно сделать вывод о том, что эффект снижения необходимой дозировки амлодипина у пациентов основной группы напрямую связан с проведением МДМ-терапии.
Механизм этого явления, по-видимому, обусловлен взаимодействием неиропептидов с пресинаптическими опиатными рецепторами кровеносных сосудов. Возникающая в результате вазодилятация будет приводить к увеличению регионарного кровотока, нормализации внутриклеточного Са2+ 67 гомеостаза, снижению артериального давления, что, в свою очередь, повлечет за собой снижение потребности в антагонистах кальция.
В экспериментах ряда авторов выявлен эффект потенцирования верапамилом противогипоксического действия стабильного синтетического аналога лейцин-энкефалина, что подтверждает данное умозаключение [31].
Таким образом, установлено что стимуляция, при помощи МДМ-терапии, секреции опиоидных пептидов вызывает снижение артериального давления вследствие уменьшения сосудистого тонуса. Результатом вазодилатации коронарных артерий может явиться увеличение коронарного кровотока, уменьшение дисбаланса между доставкой кислорода к миокарду и его потребностью, и как следствие - ослабевание тканевой гипоксии, увеличение биосинтеза АТФ и нормализация внутриклеточного Са -гомеостаза.
При этом возникает возможность снижения дозировок периферических вазодилататоров у больных страдающих хронической сердечной недостаточностью на фоне стандартного лечения. В ходе данного исследования у пациентов основной группы удалось снизить дозировки антагонистов кальция на 27,3% по сравнению с пациентами контрольной группы.
Оценка влияния МДМ-терапии на изменение дозировок /3-блокаторов у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью
В нашем исследовании использовался метопролол-ЗОК. Начальная дозировка составила 12,5 мг дважды в сутки. В последующем дозировку наращивали, ориентируясь на ЧСС и уровень АД.
Нами производился учёт дозировок метопролола у всех пациентов в начале терапии и перед выпиской. Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи критерия Вилкоксона и критерия Знаков. Результаты исследования представлены на графике
Этот график включает три компоненты: точку, определяющую главную тенденцию или положение ( Median); прямоугольник, показывающий разброс значений относительно главной тенденции; отрезки вокруг прямоугольника, соответствующие диапазону значений переменной (Min- Мах). У пациентов с НК-2 ФК в процессе исследования выявлено, что после проведённого лечения у пациентов основной группы отмечается достоверное (р 0.05) снижение необходимых дозировок метопролола.
У пациентов контрольной группы с НК-2 ФК также выявлено незначительное снижение потребности в метопрололе, однако при сравнении дозировок до и после проведённого лечения достоверных отличий выявить не удалось ( р=0.22)
Оценка влияния МДМ-терапии на изменение дозировок /3-блокаторов у пациентов, страдающих ХСН
Учитывая вышеизложенное, представилось обоснованным оценить эффекты МДМ-терапии в комплексном лечении больных страдающих ишемической болезнью сердца, осложнённой хронической недостаточностью кровообращения.
Обнаруженные в миокарде опиатные рецепторы [189] указывают на возможность опиоидных пептидов регулировать работу сердца. Сведения о влиянии опиоидных пептидов на сократительную способность миокарда, по литературным данным, несколько противоречивы. Ряд авторов выявили положительный инотропный эффект опиатов [73, 88]. Однако имеются единичные сообщения о снижении сократительной способности миокарда, вследствие пресинаптического влияния на катехоламинергические нервные окончания [100]. Для разрешения данного противоречия мы проводили оценку влияния МДМ-терапии на сократительную способность миокарда. У всех пациентов проводилась ЭХО-КГ с определением показателей кардиодинамики (КСР, КДР, фракция выброса по Simpson) при поступлении и после проведённого лечения. Под воздействием проведённой терапии у всех пациентов, как в основной, так и в контрольной группе, произошла компенсация недостаточности кровообращения. В обеих группах было отмечено увеличение сократительной способности миокарда. В процессе сравнения полученных результатов контрольной и основной группы, выявлено, что в основной группе положительная динамика фракции выброса была в два раза больше, чем в контрольной группе.
Таким образом, под воздействием МДМ-терапии нами наблюдался положительный инотропный эффект, что, по всей вероятности, связано с увеличением уровня эндогенных опиоидных пептидов в крови. Следовательно, можно утверждать, что данное явление характеризует лечебный эффект МДМ-терапии. Наблюдаемый эффект, по нашему мнению, обусловлен, тем, что под воздействием эндорфинов происходит стимуляция периферических опиатных рецепторов и активация капиллярного кровообращения в миокарде за счет расширения артериол и вовлечения нефункционировавших ранее капилляров. Расширение коронарных сосудов происходит, вследствие усиления ионного тока через К+АТФ-каналы гладкой мускулатуры сосудов, и/или стимуляции NO-синтетазы эндотелиоцитов [109]. Результатом вазодилятации коронарных артерий является увеличение венечного кровотока, уменьшение дисбаланса между доставкой кислорода к миокарду и его потребностью, и как следствие - ослабевание тканевой гипоксии, увеличение биосинтеза АТФ.
Более того, в ряде опытов была продемонстрирована способность опиоидных пептидов ингибировать в миокарде Ыа+-К+АТФ-азу сарколеммы, то есть действовать подобно сердечным гликозидам (Ventura et all., 1987; Maeda et all., 1988).
При помощи пробы с шестиминутной ходьбой, проводилась оценка изменения толерантности к физическим нагрузкам. Под воздействием МДМ-терапии, в основной группе выявлено достоверно большее увеличение (в среднем на 14%) пройденного расстояния, по сравнению с контрольной группой.
Повышение толерантности к физической нагрузке, по нашему мнению, обусловлено увеличением насосной функции левого желудочка. Это подтверждается тем, что обнаружена сильная корреляционная связь между величиной фракции выброса и пройденным расстоянием.- Коэффициент корреляции составил 0,63 (р=0,00003).
В ряде клинико-экспериментальных работ [103, 104, 105] выявлено, что при прерывистом введении небольших доз пептидов происходит перестройка регулирующих механизмов, изменение уровня их функционирования. Следствием этого модулирующего воздействия пептидов может быть длительный физиологический эффект, имеющий лечебное значение. Эффект может сохраняться длительное время, даже после однократного введения пептида из-за его поглощения клетками-мишенями с последующим воздействием на экспрессию генома клетки [105]. Исходя из этого, мы проводили наблюдение за пациентами в течение трёх и шести месяцев.
Через три месяца после окончания курса МДМ-терапии в основной группе отмечалось меньшее количество декомпенсаций кровообращения, чем в контрольной группе. При этом после проведения пробы с шестиминутной ходьбой выявлялось незначительное снижение толерантности к физической нагрузке в обеих группах. Вместе с тем в контрольной группе отмечено более выраженное снижение толерантности, по сравнению с основной группой, (Д=3,41%).
По прошествии шести месяцев так же существовала разница между основной и контрольной группами, но отличия были не достоверны. Это свидетельствует о снижении уровня секреции опиоидных пептидов у пациентов основной группы с течением времени.
Выявленные явления свидетельствуют о том, что эффект стимуляции опиоидэргических структур головного мозга при помощи модулированных электрических колебаний не прекращается непосредственно после завершения курса лечения. Эффекты МДМ-терапии сохраняются в течение 3 месяцев, что способствует стабилизации кровообращения, улучшает переносимость физических нагрузок.
Проводилось исследование влияния МДМ-терапии на качество жизни пациентов при помощи Миннесотского опросника качества жизни "Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire" (MLHFQ). Данная методика является одной из лучших для оценки.качества жизни у больных с ХСН. После проведённого лечения, компенсации явлений недостаточности кровообращения, качество жизни улучшилось в обеих группах. В основной группе произошло улучшение качества жизни на 6,5 балла больше, чем в контрольной. Это объясняется тем, что на фоне проведенного лечения, у пациентов основной группы уменьшилась частота ангинозных приступов, исчезла одышка, в большей степени увеличилась переносимость физических нагрузок, появилась возможность увереннее смотреть в будущее.
Проведённый анализ выявил сильную корреляционную связь между толерантностью к физической нагрузке и качеством жизни пациентов. (коэффициент корреляции 0,59 при р = 0,004). Пациенты основной группы ощутили себя в большей степени адаптированными к окружающей действительности, стали более оптимистично думать о своём будущем. Давно известно о способности опиатов вызывать эмоциональную отрешённость при перенесении страданий, устранении дисфорических явлений, ослаблении симптомов депрессии. Этими свойствами опиоидных пептидов объясняются выявленная разница качества жизни у пациентов основной и контрольной группы.
![Распространенность сердечной недостаточности в Нижегородской обл. и эффективность ее терапии (2000 г.) [Электронный ресурс]](/i/i/4407/194266.png "Распространенность сердечной недостаточности в Нижегородской обл. и эффективность ее терапии (2000 г.) [Электронный ресурс] Щербинина Елена Васильевна")
