Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание сердечно-сосудистой системы неустановленной этиологии, которое характеризуется повышением общего легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии (ДЛА) вследствие ремоделирования мелких легочных артерий и артериол, часто прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпенсации правого желудочка (ПЖ) [Мухарлямов Н.М., 1971; Rich S, 1982].
Представления о ключевой роли дисфункции эндотелия в патогенезе ИЛГ привели к выявлению основных терапевтических мишеней. Это дефицит оксида азота (NO) и простациклина, повышенная продукция эндотелина-1 (ЭТ-1) [Badesch D.B., 2007; Galie` N., 2009; Archer S.L, 2010]. В зарубежной литературе представлены работы, показавшие эффективность антагонистов рецепторов эндотелина, простаноидов и донаторов NO при ИЛГ [McLaughlin V.V, 2006; Barst R.J., 2007; Humbert M., 2010]. Внедрение в клиническую практику этих препаратов позволило существенно улучшить клинико-функциональный и гемодинамический статус пациентов, замедлить прогрессирование заболевания [Hoeper M.M, 2005; Simonneau G., 2008; , 2010]. Современная патогенетическая терапия открывает реальные возможности для снижения смертности больных с ИЛГ. Если в 90-е годы прошлого века выживаемость больных, страдающих этим тяжелым недугом, к 1; 3 и 5 годам наблюдения составляла 68%; 47%; 35% соответственно [D’Alonzo G.E, и соавт., 1991], то последние данные свидетельствуют о значительной позитивной динамике (90%; 75%; 65%). [Humbert М., 2006; Peacock A.J., 2011].
Зарубежные исследования демонстрируют новые данные о патогенезе ИЛГ, возможностях лекарственной терапии, что диктует необходимость углубленного изучения данной проблемы для понимания факторов, влияющих на механизмы его развития, клиническое течение и выбор лечебной тактики. На основании проведенного анализа литературы, посвященной особенностям клинического течения ИЛГ и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) другой этиологии, можно констатировать, что в настоящее время остается много нерешенных и дискутабельных вопросов. Изучение особенностей клинических проявлений у больных с ИЛГ и установление факторов, влияющих на течение заболевания и темпы его прогрессирования, а также оценка эффективности различных видов патогенетической терапии является актуальной проблемой. С научной и практической точек зрения интерес представляют данные сравнительного анализа клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ и другими формами ЛАГ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить особенности клинического течения ИЛГ и факторы, определяющие темпы ее прогрессирования, а также оценить влияние различных видов патогенетической медикаментозной терапии на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.
1.Провести клинический анализ случаев ИЛГ по данным ретроспективного исследования с оценкой результатов наблюдения в течение двух 10-летий (1991-2000гг. и 2000-2010гг.) для определения факторов, влияющих на течение заболевания и темпы его прогрессирования.
2.Исследовать особенности клинического течения ИЛГ, их взаимосвязь с тяжестью гемодинамических, функциональных и нейрогуморальных нарушений, выраженностью ремоделирования сердца.
3.Сопоставить результаты острой фармакологической пробы с ингаляционным NO и внутривенным простагландином Е1 и выявить особенности клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса у больных с ИЛГ в зависимости от наличия или отсутствия резерва вазодилатации.
4.Изучить влияние курсовой терапии ингаляционным NO на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.
5.Оценить влияние курсовой терапии простагландином Е1 на показатели клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ.
6.Определить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии простагландином Е1 и ингаляционным NO, ее влияние на нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.
7.Изучить влияние бозентана на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ.
8.Провести сравнительную оценку показателей клинического, гемодинамического и нейрогуморального статуса больных с ИЛГ и ассоциированными формами ЛАГ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА В результате анализа случаев ИЛГ по данным впервые выполненного в нашей стране 20-летнего ретроспективного наблюдения описаны изменения демографических характеристик и особенности клинического течения заболевания. За последнее 10-летие отмечается улучшение выживаемости больных с ИЛГ, благодаря возможностям патогенетической терапии, при отсутствии достоверных изменений исходных клинико-гемодинамических параметров. На основании результатов исследования установлены факторы, указывающие на повышенный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирования заболевания. Впервые показана клиническая эффективность различных вариантов лекарственной терапии, воздействующих на основные мишени ИЛГ. Помимо клинико-гемодинамического улучшения в результате курсового лечения ингаляционным NO (iNO) и/или в/в простагландина Е1 (ПГЕ1), а также бозентаном отмечены позитивные эффекты на состояние системы нейрогуморальной регуляции и иммунологический статус больных. Итогом исследования явилось создание алгоритма, позволяющего осуществлять выбор лекарственной терапии у больных с ИЛГ на основании оценки степени риска развития неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания. В результате детального анализа возможностей инвазивной оценки вазореактивности у больных с ИЛГ показано, что результат острой фармакологической пробы (ОФП) с использованием двух вазодилататоров iNO и в/в ПГЕ1 имеет прогностическое значение. В работе впервые представлена подробная характеристика больных с ИЛГ в зависимости от наличия вазореактивности. При помощи метода операционных характеристик (ROC-анализа) обнаружено, что дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ)<400м свидетельствует об отсутствии резерва вазодилатации у этой категории больных. В результате изучения широкого спектра клинико-гемодинамических, нейрогуморальных и иммунологических показателей впервые осуществлен сравнительный анализ больных ИЛГ с ассоциированными формами ЛАГ на фоне системной склеродермии (ССД) и врожденных пороков сердца (ВПС).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Результаты работы указывают на сложности ранней диагностики ИЛГ и влияние патогенетической терапии на клиническое течение заболевания. Предложены формулы для определения повышенного риска развития неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования ИЛГ на основании расчета функционального класса (ФК) к 6мес. наблюдения. В зависимости от полученной величины риск развития неблагоприятного исхода оценивается как низкий (<0,35), умеренный (0,36-0,55), высокий (>0,56). При увеличении ФК к 6мес. наблюдения течение ИЛГ считается прогрессирующим, при отсутствии динамики- стабильным. В соответствии с предложенным алгоритмом лечения больным с высоким, а также умеренным риском развития неблагоприятного исхода при прогрессирующем течении заболевания препаратом выбора является бозентан. При развитии дозозависимых побочных эффектов при применении бозентана 250мг в сутки достижение клинического эффекта возможно при использовании дозы 125мг в сутки. Динамика сывороточных концентраций провоспалительных показателей IL-1, IL-6 и sVCAM позволяет объективизировать клиническую эффективность терапии iNO и/ или в/в ПГЕ1. Для адекватной оценки динамики состояния больных с ЛАГ следует определять уровни NT-proBNP исходно и к 6мес. от начала терапии. По данным ROC-анализа определена величина NT-proBNР>335 пг/мл, указывающая на наличие ФК III-IV. При анализе кривых выживаемости Каплана-Мейера показана прогностическая ценность динамики NT-proВNP к 6мес. наблюдения у больных с ЛАГ. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в работу клинических и диагностических подразделений НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, региональных центров по изучению легочной гипертензии (ЛГ) (Казань, Тюмень, Ростов-на-Дону, Волгоград, Ленинградская область). Апробация материалов диссертации состоялась на заседании Ученого совета НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ 18 декабря 2012 г. Работа рекомендована к защите. Полученные результаты доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2012 гг.); Российском национальном конгрессе пульмонологов (Москва, 2010, 2012гг.); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012г.); Российском съезде терапевтов (Москва, 2010, 2011гг.); Всероссийской конференции по артериальной гипертонии (Москва, 2010, 2012гг.; Тюмень, 2011г.); ежегодной сессии ФГБУ РКНПК (Москва, 2010,2011гг.), на международных конференциях: Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Милан, 2009 и 2011гг.; Осло, 2010; Лондон, 2010г.), Европейских конгрессах пульмонологов (Вена, 2009 и 2012гг.). ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 88 печатных работ (35 статей, из них 29-в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 3 главы в научных руководствах, 50 тезисов. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертация имеет структуру монографии, состоит из введения; раздела "Материал и методы"; семи глав, включающих обзор литературы, собственных результатов и обсуждения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на _____страницах, иллюстрирована ____таблицами и ____рисунками.
![Портальная гипертензионная гастропатия как проявление портальной гипертензии при циррозе печени (клинико-лабораторные и инструментальные корреляции, особенности терапии) [Электронный ресурс]](/i/i/4277/206446.png "Портальная гипертензионная гастропатия как проявление портальной гипертензии при циррозе печени (клинико-лабораторные и инструментальные корреляции, особенности терапии) [Электронный ресурс] Мардарьева Светлана Владимировна")
