Введение к работе
Актуальность темы. Корифей отечественной нефрологии академик Е.М.Тареев (1982) охарактеризовал современный этап развития нефрологии как время особого интереса к исследованию этиологии, эпидемиологии, специфических нозологических форм почечных заболеваний.
Узловым пунктом клинической нефрологии всегда была и остается поныне проблема причинно-следственных связей, так как от ее решения зависят лечение и прогноз у конкретного больного при установлении нозологической формы болезни.
По существу в современной медицине во весь рост встала проблема "патологии терапии", или болезней от лечения (Іромов Б.М., 1977).
Подчеркивается определящее значение этиологического подхода в профилактике болезней почек (%хин Н.А., Тареева И.Е., 1987).
Основной причиной хронических тубулоинтерстзщиалькых поражений почек является применение анальгетиков, сульфаниламидных и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Благодаря прогрессу фармакоцевтической химии в последние 20 лет было синтезировано большое количество новых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВЛС). Арсенал их в разных странах превышает 25 наименований. Обширный спектр лекарственных препаратов дал возможность более широкого выбора средств лечения больных, в том числе и с заболеваниями почек ( Hart D.?., Huskisscn Е.С., 1984).
Однако при лечении с помощью НПМС могут возникать различные побочные явления. В первую очередь это изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, кроветворной системы, коки. По статистическим даншм, побочное действие аспирина обнаруживается у 16$, бруфена - у 6-7$ больных. Однако побочные "локально-почечные" свойства НПВЛС еще мало известны терапевтам (Андросова CO., Кутырина И.М., 1934).
В последнее время резко возрос интерес клиницистов к лекарственной нефропатии.
Кроме острых и хронических отравлений лекарствами почки при передозировке препаратов могут повреадаться и под влиянием обач-
них терапевтических и даже более низких доз медикаментов (Никуда Т.Д., 1983).
Среди лекарств, приводящих к развитию хронического тубуло-интерстициалъного нефрита, основное место занимают ЫШС в широком понимании этого термина (Тареева И.Е., Лазовские И.Р., 1985).
Установлено, что для развития хронического тубулоинтерсти-циального нефрита имеет значение не столько доза препарата, . сколько длительность его приема и повышенная чувствительность больного к нему. В результате воздействия различных этиологических факторов развиваются неспецифические абактериалыше измене ния диффузного или очагового характера в тубулоинтерстициальноі ткани почек (Коровина Н.А., 1987).
Хроническую ятрогенную патологию почек в целом следует отнести к проблемам нефрологии догоспитального этапа, на котором и должно быть осуществлено решение всего комплекса проблемы, включающего установление встречаемости длительного приема нефр< тройных лекарственных средств в популяции, разработку адекватных методов раннего выявления поражений почек и эффективных методов профилактики данной патологии, что в настоящее время затруднено в связи с отсутствием единых методических и диагностических подходов к изучению данной проблемы.
Цель исследования. Научное обоснование значения НПВЛС в ра: витии хронических тубулоинтерстициальных поражений почек, разработка и апробация методики раннего активного выявления лиц с медикаментозными нефропатиями с изучением клинико-эпидемиологи-ческих аспектов распространенности данной патологии и установление энзимоморфофункциональных изменений почек в зависимости от вида нефротропного препарата в эксперименте. - Основные задачи исследования і
-
В ходе массового эпидемиологического обследования изучить распространенность и структуру длительного приема потенциально нефротропных лекарственных средств - НПВЛС и АА (анальгетики-антипиретики) - среди городского населения Латвийской ССР по разработанной наїли методике исследования.
-
Провести качественную и количественную оценку и определить информативность различных мочевых симптомов как ранних щм
_-4 -
знаков ятрогенной нефропатии и разработать методику раннего активного выявления больных хроническими поражениями почек, вызванными длительным воздействием ЫШС.
-
Дать клинико-дункциональную характеристику хронических поражений почек лекарственного происхождения и разработать критерии их диагностики.
-
Б эксперименте на первично интактных животных определить динамику развития почечных поражений, вызванных длительным введением различных НПВЛС, провести с использованием электронной микроскопии сравнительный анализ энзшоморфофункционального состояния нефрона и собирательных трубок в условиях ингибирования этими препаратами : биосинтеза цростагландинов и при введении экзогенных простагландинов группы ПГЕ после предварительно вызванных медикаментозных поражений почек.
Научная новизна исследования.' Комплексное изучение, включающее эпидемиологические, клинические исследования, анализ энзимоморфофункционального состояния почек в эксперименте, позволило обосновать значение ЫШС в развитии хронических тубулоинтерсти-циальных поражений почек.
Впервые детально изучена эпидемиология приема наиболее распространенных НПВЛС и АА, выявлен значительный уровень (14,0$) встречаемости длительного приема данных лекарственных средств среди городской популяции Латвийской ССР, который состоит из 47,27$? случаев комбинированного употребления НПВЛС и АА, 30,82$ случаев изолированного пользования НПВЛС и в 20,19$ случаев констатирован прием АА. Установлен высокий абсолютный и относительный риск почечной патологии лекарственного происхождения.
Впервые определена роль НПВЛС в развитии хронических медикаментозных поражений почек и разработаны клкнико-функциональ-ные диагностические критерии данной патологии. і
При динамическом исследовании активности ферментов энергетического и аминокислотного обмена в почках экспериментальных животных выявлено стабильное их снижение, проявляющее резистентность к действию экзогенных простагландинов группы ПГЕ.
Однотипные ультраструктурные изменения в почках, вызванные НПВЛС, заключаются в изменении конфигурации клеток, уменьшении электронной плотности гиалоплазмн, расширении структурных компо-
нентов пластинчатого комплекса и эндоплазматического ретикулу-ма, полиморфизма митохондрий.
Установлено, что самыми чувствительными к воздействию ингибиторов биосинтеза простагланданов являются нефроциты проксимального отдела нефронов, собирательных трубок и подоциты; менее чувствительны нефроциты петли и дистального отдела нефрі на.
Энзимоморфофункциональный анализ состояния нефрона и собирательных трубок расширяет современные взгляды на патогенетичі окий механизм развития хронических медикаментозных поражений почек, в основе которых лежит не столько прямой нефротоксичнні эффект НПВЛС, как биохимические изменения в энергетическом и аминокислотном обмене в нефроцитах, приводящие к гипоксии и д< струкции почечной ткани.
Практическая ценность работы. В результате проведенных кои плексных исследований определены распространенность и структу] длительного приема НПВІС и АА среди кителей г.Риги, что позволило разработать систему профилактических мероприятий. Устаноз лены объем и методы раннего активного выявления медикаментозне нефропатии. Разработаны поэтапная система обследования данногс контингента больных и диагностические критерии почечных порази ний лекарственного происхождения, особое внимание уделено раннему выявлению данной патологии и роли в этом амбулаторно-пс-ликлинического звена. Определены факторы риска и статистически значимые корреляции их с комплексом клинико-лабораторных призі ков медикаментозных поражений почек.
Для практики имеет также значение установленная сравнителі ная нефротоксичность отдельных нестероидных противовоспалителі них лекарственных средств, нарастающая в таком порядке: бутадиен, ибупрофен, вольтарен, индометацин. Это позволяет выбираз для длительного применения адекватные дозы менее нефротоксич-шх препаратов.
Профилактика хронических лекарственных поражений почек bkj чает в себе санитарно-просветительную работу о вреде самолечения медикаментами, повышение квалификации врачей по фармакотерапии в широком понимании.проблемы, разработку системы контроля почек больных, которым назначено продолжительное лечение не ротропными препаратами по строгим медицинским показаниям.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 249 страницах машинописи на русском языке и содержит 208 страниц текста, 52 таблицы, 14 рисунков; она состоит из введения, трех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 380 названий, в том числе 209 работ отечественных и 171 зарубежных авторов.
