Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается самым тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы, снижающим качество жизни и обусловливающим высокую смертность и инвалидизацию больных [Dickstein K., 2008; Jessup M., 2009]. По данным исследованиий IMPROVEMENT и ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН в России составляет 5,3 %, а в европейской ее части – 12,3 %, средний возраст больных с клинически манифестированной ХСН составляет 69 – 70 лет [Cline C., 2003; Агеев Ф. Т., Мареев В. Ю., Фомин И. В., 2006]. Тенденция к «постарению» населения планеты в последние десятилетие может вызвать еще большую распространенность ХСН [Бола С. Дж., 1998; Воронков Л. Г., 2003., Беленков Ю. Н., 2003]. Вследствие возрастных изменений миокарда и артериального сосудистого русла на структурном и молекулярном уровнях у больных пожилого возраста возрастает частота ХСН обусловленной диастолической дисфункцией [Caruana L., 2000; Rose E. A., 2002; Zile M. R., 2002; Kawaguchi I., 2003; Соломахина Н. И., 2009; Агеев Ф. Т., 2010]. Хроническая сердечная недостаточность рассматривается как синдром, развивающийся в результате различных патологических изменений сердца, нарушений нейроэндокринной регуляции и представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической или диастолической миокардиальной дисфункции [Packer M., 1992; Ольбинская Л. И., 2002]. Пациентам с ХСН присущи различные метаболические расстройства, включающие нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов, на фоне которых усугубляется течение основных этиологических факторов сердечной недостаточности – артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) и утяжеляются проявления самой сердечной недостаточности, ее клиническое течение и прогноз [Алмазов В. А., 1999; Былова Н. А., 2009; Яхонтов Д. А., 2010]. Одним из важных факторов развития ХСН считается дисфункция эндотелия [Николаев К.Ю., 2006; Небиеридзе Д.В., 2006; Мартынов А. И., 2005; Ребров А. П., 2005]. Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы во многом предопределяют особенности развития ХСН у пациентов старших возрастных групп [Zile M. R.,2002; Gioda C. R., 2010; Корушко О. В., 1983; Лазебник Л. Б., 2000; Преображенский Д. В., 2005]. Пропорционально возрасту ухудшается NO – продуцирующая функция эндотелия, способствуя развитию более ранней и выраженной его дисфункции [Schraufstatter I. U., 1987]. Развитие оксидативного стресса при ХСН стимулируют возрастающее симпатическое влияние и повышение активности РААС, что, в свою очередь, способствует активации системы цитокинов и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, играющих ключевую роль в развитии как ХСН, так и метаболических нарушений [., 2011; Беленков Ю. Н., 2000; Ольбинская Л. И., 2002]. Повышение активации САС ведет к нарушению отношения инсулин-глюкагон в пользу глюкагона, повреждению рецепторов к инсулину с формированием инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и нарушению толерантности к глюкозе как наиболее частому проявлению нарушения углеводного обмена при ХСН [Bjerre M., 2010; Ольбинская Л. И., 2002; Поскребышева А. С.,2003]. В настоящее время установлено, что инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе нарушение продукции оксида азота (NO), являются тесно ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям [Cipolla M., 2001; Arcaro G., 2002; Шестакова М. В., 2001]. Известно, что гиперурикемия при ХСН служит маркером дисфункции эндотелия и нарушенного оксидативного метаболизма, характеризующегося повышением уровня свободных радикалов, которые повреждают кардиомиоциты и эндотелий сосудов с развитием нарушения сократительной способности миокарда и вазоконстрикции [Duan X., 2008; Doehner W., 2008]. В качестве другого надежного маркера нарушения функции эндотелия и системных изменений микроциркуляции рассматривается микроальбуминурия (МАУ), наличие которой ассоциируется с высокой вероятностью сердечно - сосудистых осложнений и которая связана с гиперактивацией РААС, в том числе активацией ангиотензина II [Oskarsson H. J., 1997; Blum A., 1998; Ольбинская Л. И., 2001]. Наиболее информативным маркером прогрессирования дисфункции левого желудочка (ЛЖ) является повышение уровня МНП и особенно его фракции Nt-pro BNP, содержание которой коррелирует с функциональным классом ХСН, является прогностическим показателем летального исхода и может отражать прогностическую значимость метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и системного воспаления [Oxenham H., 2003; Yamaguchi H., 2004; Kotaska K., 2006; Jungbauer C. G., 2010; ., 2010; Macheret F., 2011; ., 2011; Скворцов А. А., 2003; Бугримова М. А., 2006; Агеев Ф. Т., 2009; Барбараш О.Л., 2010]. Несмотря на активное обсуждение роли метаболических нарушений и дисфункции эндотелия при ХСН, вопросы комплексного подхода к изучению и оценке нескольких взаимосвязанных процессов – метаболических сдвигов, дисфункции эндотелия, неспецифического воспаления, оксидативного стресса при различных клинико-гемодинамических вариантах ХСН изучены недостаточно. Учитывая возрастные особенности данных состояний, представляется актуальным обоснование интегративной оценки больных с ХСН в различных возрастных группах для рассмотрения клинико-гемодинамических вариантов течения заболевания и метаболических нарушений в рамках единого процесса. Комплексная оценка больного с различными клинико-гемодинамическими вариантами ХСН не только улучшит понимание взаимосвязи между нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов, иммунологическими процессами и уровнем сердечно-сосудистого риска при диастолической и систолической дисфункции, но и будет способствовать оптимизации их лучшей коррекции.
Цель исследования. Обосновать диагностическую значимость комплексного подхода к изучению различных вариантов хронической сердечной недостаточности с позиции оценки клинико-гемодинамических и метаболических параметров в различных возрастных группах.
Задачи исследования
3. Сопоставить содержание оксида азота, цитокинов, уровни микроальбуминурии и С-реактивного белка как маркеров дисфункции эндотелия при диастолической и систолической ХСН в различных возрастных группах.
4. Оценить выраженность активации свободнорадикальных процессов при различных клинико-гемодинамических вариантах ХСН у больных среднего и пожилого возраста.
5. Проанализировать корреляционные взаимосвязи клинико-гемодинамических параметров с метаболическими показателями, уровнем BNP-фрагмента pro BNP, маркерами функции эндотелия и оксидативного стресса у больных с диастолической и систолической ХСН различных возрастных групп.
Научная новизна исследования. Впервые проведена дифференцированная оценка клинико-гемодинамических показателей, структурно-функциональных параметров миокарда в сопоставлении с метаболическими нарушениями у больных с диастолической и систолической ХСН среднего и пожилого возраста.
Впервые на основании полученных статистически значимых взаимосвязей обоснована необходимость ранней диагностики обменных нарушений (гипергликемии, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперурикемии), оценки функции эндотелия при диастолической и систолической ХСН в различных возрастных группах.
Впервые выявлено, что больные пожилого возраста как с диастолической, так и с систолической ХСН имеют меньший, чем лица среднего возраста, уровень BNP-фрагмента pro BNP, что, очевидно, связано с возрастным компенсаторным истощением системы натрийуретических пептидов, более выраженном при систолической дисфункции ЛЖ.
Впервые проанализирована значимость изменений уровня BNP-фрагмента pro BNP, нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов, оценки уровня цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО-) и показателей оксидативного стресса (МДА, каталаза) у больных с разными типами ХСН как факторов, способствующих дальнейшему прогрессированию заболевания.
Впервые выявлены возрастные различия роли метаболических нарушений, дисфункции эндотелия и активации оксидативного стресса при различных типах ХСН. Обнаружено, что у лиц пожилого возраста снижается роль метаболических нарушений в прогрессировании дисфункции ЛЖ. Последнее проявляется более низкими показателями инсулина, С-пептида, меньшим числом лиц с инсулинорезистентностью и дислипидемиями в пожилом возрасте как при диастолической, так и систолической ХСН.
Впервые установлено, что для пациентов среднего возраста при разных типах ХСН характерны более выраженные, чем для пожилых, метаболические нарушения, определяющиеся большим числом больных с абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и большей частотой дислипидемий, инициирующих развитие дисфункции эндотелия и способствующих прогрессированию сердечной недостаточности.
Впервые показано, что нарушение диастолической и систолической функции левого желудочка у больных среднего возраста в большей степени ассоциировано с прогрессированием гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и большей частотой дислипидемий, а в группе пожилых также с активацией провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса.
Впервые определено, что для диастолической ХСН независимо от возраста больных характерна большая частота инсулинорезистентности и дислипидемий, а систолической ХСН свойственна большая частота гиперурикемии.
Впервые дано обоснование интегрального подхода к оценке клинико-гемодинамических вариантов сердечной недостаточности, обменных нарушений, дисфункции эндотелия у больных ХСН для возможности их ранней коррекции.
Практическая значимость. Комплексная оценка клинико-гемодина-мических показателей, метаболических нарушений, уровня BNP-фрагмента pro BNP, про- и противовоспалительных цитокинов, маркеров оксидативного стресса, МАУ у больных с диастолической и систолической ХСН позволяет не только выявлять метаболические нарушения при различных вариантах дисфункции ЛЖ, но и обосновывает необходимость комплексного подхода к обследованию больного с ХСН. Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы с учетом метаболических нарушений, активации провоспалительных цитокинов, повышения уровня МАУ, СРБ, показателей оксидативного стресса определяют дифференцированный подход к лечению больных различных возрастных групп уже на стадии диастолической ХСН. Определение уровня BNP-фрагмента pro BNP, про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4), МК, показателей оксидативного стресса (МДА, каталазы), МАУ при поступлении в стационар позволит объективизировать тяжесть больного с ХСН, а при последующем изучении данных показателей проследить клиническую динамику состояния и эффект проводимой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Интегративная оценка метаболических параметров и лабораторных маркеров функции эндотелия у больных с сердечной недостаточностью подтверждает связь клинико-гемодинамических вариантов ХСН с метаболическими нарушениями и дисфункцией эндотелия.
2. Уровень BNP-фрагмента pro BNP у больных среднего возраста как с диастолической так и с систолической ХСН достоверно превышает норму, а у больных с систолической ХСН среднего возраста достоверно выше, чем у пожилых лиц с систолической дисфункцией.
3. При диастолической ХСН показатели инсулинемии, частота выявления инсулинорезистентности и смешанной дислипидемии у больных среднего возраста выше, чем у пожилых; у больных с диастолической дисфункцией независимо от возраста определяется большая частота инсулинорезистентности и дислипидемий, чем при систолической дисфункции, в то время как систолическая ХСН характеризуется более высоким уровнем мочевой кислоты и большей частотой гиперурикемии.
4. Нарушение функции эндотелия и активация процессов перекисного окисления липидов встречаются у больных с систолической дисфункцией с одинаковой частотой независимо от возраста, но более высокие уровни ФНО- и ИЛ-1, а также МДА у больных пожилого возраста независимо от клинико-гемодинамического варианта ХСН определяют более значимое нарушение функции эндотелия.
5. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных среднего и пожилого возраста в большей степени ассоциирована с метаболическими нарушениями, а у пожилых лиц – в одинаковой степени с метаболическими нарушениями и с дисфункцией эндотелия; снижение систолической функции ЛЖ у больных пожилого возраста сопряжено с более выраженными, чем у больных среднего возраста, нарушениями функции эндотелия и активацией оксидативного стресса.
Апробация работы. Результаты работы доложены на Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), на II съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), на III конгрессе общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2007), на 5-ой Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертензия и ее осложнения» (Волгоград, 2009), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), на 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении артериальной гипертонии» (Москва, 2010), на заседании проблемной комиссии Новосибирского государственного медицинского университета (Новосибирск, 2011).
Внедрение. Результаты исследования внедрены в работу кардиологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул), отделений КГУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» (г. Барнаул) и используются в лечебном процессе кардиологического и поликлинического отделений Новосибирского областного клинического кардиологического диспансера.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 7 – в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов исследования.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав: «Материалы и методы исследования», « Результаты собственных исследований», «Обсуждение результатов», « Заключение», выводов, практических рекомендаций и содержит 81 таблицу, 5 рисунков. Список литературы включает в себя 333 источника, в том числе 117 отечественных и 216 зарубежных авторов.
Личный вклад автора. Весь материал собран, обработан и проанализирован лично автором.
