Введение к работе
Актуальность исследования. Среди заболеваний внутренних органов преобладают хронические неинфекционные болезни, наследственная предрасположенность к которым реализуется под влиянием внешнесредовых факторов. Из них наибольшее медико-социальное значение имеют ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь (ГБ), хронический броігхит (ХБ) и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). ИБС в индустриальных странах остается основной причиной преждевременной смерти, а в странах СНГ смертность от неё продолжает расти (B.C. Жданов и соавт., 1995, Г.С. Жуковский и соавт., 1996). Не менее распространена и ГБ (И.С. Глазунов, 1989, Р.Г. Оганов, 1997), являющаяся нередкой причиной ишемического и геморрагического инсультов (Д.Ф. Кистлер и соавт., 1997). ХБ в пульмонологии по социальной значимости сравним с ИБС (Т.И. Биличенко, 1994, Ю.В. Лешукович, 1994; К.П. Феннели, М.С. Стулбарг, 1994). Часто встречающимся заболеванием пищеварительного тракта остается в России и ЯБДПК (А.И. Хазанов и соавт., 1996).
Важная роль наследственных факторов в этиологии указанных заболеваний доказана многочисленными исследованиями, в которых использовались преимущественно близнецовый и клинико-генеалогический методы (А.А. Дзи-зинский, В.П. Пузырев, 1977; Б.В. Ильинский, С.К. Клюева, 1985; Ю.М. Мостовой, 1988 и др.). Одним из методов изучения структуры наследственной предрасположенности к расстройству здоровья является обнаружение связи генетических маркеров с тем или иным заболеванием. В литературе имеются сообщения об ассоциации ряда генетических маркеров с ИБС, ГБ, ХБ, ЯБДПК у пациентов Украины и западных областей России (Ю.М. Мостовой, 1989; Г.Н. Дран-ник, Г.М. Дизик, 1990; А.Г. Хоменко, 1990; А.Н. Кокосов, 1996 и др.). Однако, эти исследования проведены с определением небольшого числа маркеров при отдельных заболеваниях на малом контингенте обследуемых. Существенными недостатками этих исследований являются отсутствие интегрального подхода и выхода в практику.
Таким образом, выбор объекта исследования определялся не только со-
циальной значимостью изучаемых заболеваний, мо и необходимостью сравнить особенности распределения генетических маркеров у больных Западно-Сибирского региона с различными патологическими процессами. Изучение особенностей наследственного полиморфизма человека по генетическим маркерам, раннее выявление лиц с предрасположенностью к соматическим заболеваниям открывают новые возможности повышения эффективности профилактических мероприятий, с детства устраняя или сводя к минимуму влияние болезнетворных факторов.
Цель работы. Изучить и оценить наиболее информативные генетические маркеры для выявления лиц с высоким риском заболевания ИМ, ГБ, ХБ, ЯБДПК и прогнозирования его течения.
Задачи исследования.
-
Выявить генетические маркеры и их комбинации, ассоциированные с высоким риском развития ИМ или резистентностью к нему.
-
Изучить распределение генетических маркеров у больных ГБ и их связь с предрасположенностью или устойчивостью к повышению АД.
-
Изучить распределение генетических маркеров у больных хрони-чес-ким бронхитом и оценить особенности генетического статуса, указывающего на высокий риск возникновения этого заболевания.
-
Выявить генетические маркеры и их сочетания, ассоциированные с риском развития или устойчивостью к ЯБДПК.
-
Обнаружить генетические маркеры, по которым можно прогнозировать характер течения указанных выше заболеваний.
-
Разработать и апробировать прогностические показатели для выявления лиц с высоким риском развития ИМ, ГБ, ХБ и ЯБ ДПК.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Генетические (иммунологические, сывороточные, эритроцитарные) и фенетические (длина тела, конституция, наличие или отсутствие диагональной складки мочки уха) маркеры могут быть использованы для выявления лиц с риском развития основных соматических заболеваний.
-
Повышенный риск развития ИМ ассоциируется с определенным набо-
ром генетических маркеров, которые могут оказать влияние на характер его течения.
-
Риск развития ГБ, ХБ, ЯБДПК и особенности их течения связаны со своеобразными фенотипами и их сочетанием у обследуемых лиц.
-
Обладатели ряда фенотипов и их сочетаний имеют меньший риск развития основных соматических заболеваний.
-
Прогностические показатели, разработанные на основании изучения распределения генетических маркеров человека, можно использовать во врачебной практике для выделения групп риска развития ИМ, ГБ, ХБ и ЯБДПК.
Научная новизна. Впервые получены данные об одномоментном распределении 15 генетических (иммунологических, сывороточных, эритроцитар-ных) и 3 фенетических (тип конституции, рост, наличие ДСМУ) маркеров у больных ИМ, ГБ, ХБ, ЯБ ДПК. Из 15 маркеров 9 (Р, Лыоис, Gm I, Tf, Gc, АСР, PGM, а 1-антитрипсин, Esd) определены впервые при ИМ, ГБ и ЯБ ДПК.
Установлено, что среди больных ИМ достоверно чаще, чем у лиц контрольной группы, встречаются индивидуумы с фенотипами: Le a-b-, Cml (-), Gel - 1, МІМІ, секретеры по системе АВН, с влажным типом ушной серы, низким ростом, нормостеническим типом конституции и наличием ДСМУ, но реже выявляются лица с фенотипами: Lea-b+, Gm 1 (+), М1М2, несекреторы по системе АВН, с сухим типом ушной серы, высоким ростом, гиперстеническим и астеническим типами конституции.
При анализе двух- и трех- компонентных комбинаций маркеров впервые выявлено, что наибольший риск развития ИМ существует у обладателей следующих сочетаний: ДСМУ + низкий рост + влажный тип ушной серы, ДСМУ + Льюис а-Ь- + низкий рост, ДСМУ + влажный тип ушной серы, ДСМУ + низкий рост + нормостенический тип конституции, ДСМУ + низкий рост, ДСМУ + низкий рост + секретор антигенов АВН, ДСМУ + нормостенический тип конституции, ДСМУ + Gml (-) + низкий рост.
При изучении взаимосвязи генетических и фенетических маркеров с факторами риска развития ИМ, также впервые обнаружено, что среди больных с вариантом Gc 1-1 и влажным типом ушной серы больше курящих, среди не-
секреторов АВН увеличено число больных с предшествующей ИМ стенокардией, среди больных-гиперстеников-индивидуумов с предшествующей ИМ сердечной недостаточностью выше 1 ст., а среди больных с фенотипом PGM 2-2 -лиц с предшествующими ИМ нарушениями ритма.
Обнаружена группа новых маркеров, обладающих протекторным действием: Le a-b+, Gml (+), М1М2, несекретор по системе АВН, средний рост, гиперстенический и астенический типы конституции. У обладателей этих маркеров ИМ развивается реже.
При гиперстеническом типе конституции ГБ чаще сочетается с ИБС. Выделены маркеры, при наличии которых можно предполагать благоприятное или тяжелое течение ИМ.
Впервые выявлены генетические маркеры предрасположенности к ГБ и ХБ и резистентности к развитию этих распространенных видов патологии в популяции восточно-европейского населения Сибири. Установлено, что у больных ГБ, употребляющих много соли, чаще выявляется Льюис а-Ь+, у больных с кризовым течением артериальной гипертонии- фенотип (х1-антитрипсинМ1М1, при отсутствии кризов - М1М2 и Gc 1-2.
Проведено исследование с определением широкого спектра фенотипов при ЯБ ДПК и выявлено, что имеются маркеры предрасположенности и устойчивости к появлению этой патологии гастродуоденальной зоны. Установлено, что риск осложненного течения ЯБ ДПК увеличивается у лиц с фенотипом Gc 2-2, а благоприятное её течение связано с вариантом Gc 1-2.
Практическая значимость работы. По результатам проведенного исследования разработана система прогнозирования риска развития ИМ, ГБ, ХБ и ЯБДПК по генетическому статусу. Используя частоту встречаемости маркеров среди больных и здоровых, по методу Байеса определен прогностический коэффициент в баллах для каждого маркера (Е.В. Гублер, 1978; В.Г. Левченко, А.И. Сидоров, 1987). По сумме баллов определяется склонность к изучаемым заболеваниям. Создана таблица для определения риска заболеть ИБС, ГБ, ХБ и ЯБ ДПК, что позволяет практическим врачам своевременно выявлять лиц, угрожаемых по развитию часто встречающихся заболеваний, и формировать груп-
пы риска для проведения лечебно-профилактических мероприятий.
Внедрение в практику. На способ прогнозирования вероятности развития ИМ получен патент на изобретение №2079134 от 10 мая 1997 г, на заявку "Способ прогнозирования вероятности возникновения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки" имеется положительное решение №98104933 от 16.03.1998 г, написаны и изданы 4 методических рекомендаций по использованию генетических маркеров для выявления лиц, подверженных развитию ИБС, ГБ, ХБ и ЯБ ДПК.
Определение генетических и фенетических маркеров проведено на про-фосмотрах в цехах агло-известкового производства Западно-Сибирского металлургического комбината г. Новокузнецка и шахте Капитальная г. Осинники. С помощью прогностических систем выделены группы риска развития ИБС, ГБ, ХБ и ЯБ. Для этих рабочих рекомендованы необходимые лечебно-профи-лак-тические мероприятия.
Определение ряда маркеров внедрено в работу базовых отделений кафедры терапии и профпатологии Новокузнецкого ГИДУВа. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры терапии при изложении вопросов патогенеза и профилактики ИМ, ГБ, ХБ и ЯБ.
Апробация работы. Материалы работы доложены на конференции "Профессиональная патология в восточных районах страны" (Новокузнецк, март, 1991), на 2-й региональной конференции "Вопросы медицинской профилактики и здоровье человека Сибири" (Омск, октябрь, 1993), на республиканской конференции "Ранняя диагностика профессиональных заболеваний" (Москва, декабрь, 1993), международной конференции "Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии" (Томск, апрель, 1996), на 6-7-ом Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, июнь 1996, Москва, июнь 1997), на международной конференции "Охрана здоровья населения угледобывающих районов" (Ленинск-Кузнецкий, сентябрь 1997).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 43 научных труда, получен патент на изобретение и 1 приоритетная справка на авторское свидетельство.
Общие сведении о диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 254 машинописных страницах, включая 156 страниц текста, 123 таблицы, список литературы, который содержит 696 печатных работ, из них 186 иностранных авторов.
