Введение к работе
Актуальность проблемы
Остеоартроз по распространенности занимает первое место среди ревматических болезней. Остеоаргроз выявляется у 30% пациентов в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% больных старше 65 лет, имеет неуклонную тенденцию к росту, в том числе и среди лиц трудоспособного возраста [Насонова В.А., Фоломеева О.М., 2001]. Болезнь значительно ухудшает качество жизни и представляет серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин инвалидизации [Лила A.M., Карпов О.И., 2003; Brandt K.D., 2000].
Одной из наиболее сложных задач, стоящих перед клиницистом, является
выбор эффективного и безопасного лечения больного остеоартрозом [Лила
А.М., Карпов О.И., 2003; Шостак Н.А., 2003]. Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу широко используемых в клинической практике лекарственных средств [Насонов Е.Л., 2000, 2003; Tseng С.С, Wolfe М.М., 2000]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет ограничения. Одной из серьезных проблем, связанных с использованием НПВП, становится их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт с частым развитием тяжелых осложнений. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживаются при эндоскопическом исследовании у 40% больных, длительно принимающих НПВП [Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2000; Chan F.K., Graham D.Y., 2004]. Прием НПВП повышает риск развития кровотечения и перфорации язв желудка и двенадцатиперстной кишки в 8 раз по сравнению с общей популяцией [MacDonald Т. et al., 1997].
В современных концепциях патогенеза эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области, в том числе и индуцированных НПВП, большое значение придается нарушениям в нейроэндокринной системе пищеварительного тракта [Осадчук М.А. и соавт., 1996; Slomiany B.L., SlomianyA., 2000].
Оксид азота - один из наиболее важных биологических медиаторов, участвующих в широком спектре физиологических и патологических процессов. Оксид азота, продуцируемый посредством конститутивных NO-синтаз, регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, микроциркуляцию, оказывает цитопротективное действие на желудочно-кишечный тракт [Cho С.Н., 2001; ShahV. etal., 2004].
Внимание гастроэнтерологов привлекает изучение эндотелина-1 как регулятора секреции, микроциркуляции, тонуса гладкой мускулатуры, клеточного роста [Гомазков О.А., 2000; Kedzierski R.M., Yanagisawa М., 2001].
На протяжении многих лет изучалось состояние свертывающей системы у больных с осложненным течением эрозий и язв гастродуоденальной области [Шапкин Ю.Г., 1996; Kawano S., Tsuji S., 2000]. При НПВП-индуцированных гастропатиях значение системы гемостаза как одного из факторов гомеостаза организма представляется нам гораздо шире. Система гемостаза и
гемореологии влияет на течение деструктивных процессов, а также обеспечивает саногенетические реакции [Киричук В.Ф. и соавт., 1998; Маев И.В. и соавт., 2003]. В последние годы многие ученые подчеркивают определяющую роль сосудистой стенки в регуляции агрегатного состояния крови, а также значение ее нарушений в развитии заболеваний пищеварительной системы [Жукова С.Е., Самонина Г.Е., 2002; Опарин А.Г., Опарин А.А., 2002].
Комплексное исследование клинической картины НПВП-индуцированной гастропатии, анализ количественной характеристики клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1, в сопоставлении с показателями системы гемостаза и гемореологии, весьма актуально, так как может способствовать дальнейшей расшифровке механизмов возникновения НПВП-индуцированной гастропатии при остеоартрозе, а также позволит существенно улучшить качество ранней диагностики этой патологии.
Цель исследования
Разработка новых диагностических и прогностических критериев гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе на основе анализа клинико-эндоскопических, морфофункциональных данных и комплексного изучения тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного звеньев системы гемостаза и гемореологии.
Задачи исследования
У больных деформирующим остеоартрозом, систематически принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат, изучить частоту встречаемости симптомов желудочной диспепсии и эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной области.
Изучить эндоскопические, морфологические особенности и Helicobacter pylori - статус слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе.
3. У пациентов с гастропатией, индуцированной нестероидными
противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе изучить
количественную характеристику клеток антрального отдела желудка,
продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу.
4. У больных гастропатией, индуцированной нестероидными
противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе изучить показатели
сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и
реологические свойства крови.
5. Оценить влияние терапии нимесулидом при остеоартрозе на
морфофункциональное состояние клеток желудка, продуцирующих эндотелин-
1 и NO-синтазу, и гемостазиологические параметры.
6. На основании полученных результатов разработать и обосновать
алгоритм комплексного обследования больных остеоартрозом с целью ранней
диагностики, прогнозирования развития и профилактики гастропатии,
индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.
Научная новизна исследования
Впервые с помощью разработанной нами анкеты, по данным анкетирования, определена частота встречаемости клинических симптомов желудочной диспепсии у больных остеоартрозом, принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат.
Впервые у пациентов с остеоартрозом до начала систематической терапии нестероидными противовоспалительными препаратами осуществлена клинико-морфологическая оценка состояния желудка с прицельным анализом морфометрических показателей клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу.
У больных остеоартрозом впервые определены клиническое и диагностическое значения изменений количественной плотности эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и NO-синтазе, а также показателей сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и реологии крови для возникновения и рецидивирования гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами. Установлено, что снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки более выражено при рецидивировании эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной области, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами.
Впервые установлено, что гиперплазия клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, и снижение антитромбогенных свойств сосудистой стенки являются факторами риска развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе.
Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии нимесулидом и диклофенаком на клинические проявления гастропатии, морфометрическую характеристику клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, состояние системы гемостаза и гемореологии. Практическая значимость работы
Разработан алгоритм обследования больного остеоартрозом для прогнозирования развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами. Впервые для практического использования предложены новые критерии риска развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе, на основе анализа количественной плотности эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и NO-синтазе, и состояния антитромбогенной активности эндотелия. Изучение этих показателей станет основой для дифференцированного подхода к лечению пациентов с остеоартрозом и выделения среди них группы лиц с высоким риском развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.
Результаты динамического изучения показателей коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, реологических свойств крови и
антитромбогенной активности сосудистой стенки могут быть использованы для ранней диагностики гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом. Основные положения, выносимые на защиту
1. Частота встречаемости гастропатии, индуцированной нестероидными
противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом,
принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат
(диклофенак либо напроксен), по данным клинико-морфологического
исследования, составляет 31,7%; 28,4% пациентов с верифицированной
гастропатией имеют бессимптомное течение заболевания, у 49,3% больных
симптомы желудочной и кишечной диспепсии не ассоциированы со
структурными изменениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.
2. Развитие гастропатии, индуцированной нестероидными
противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом
ассоциировано с гиперплазией клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и
NO-синтазу.
Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, возникает на фоне угнетения антитромбогенной активности сосудистой стенки, сопровождается снижением агрегационной способности тромбоцитов, прокоагулянтной и антикоагулянтной активности, повышением фибринолитического потенциала крови, содержанием в ней растворимых фибрин-мономерных комплексов и нарушением реологических свойств крови.
Применение нимесулида в комплексном лечении больных остеоартрозом, имеющих высокий риск развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, патогенетически обосновано, так как при курсовой терапии данным препаратом не возникают изменения структурно-функциональной организации клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, всех звеньев системы гемостаза и реологии крови.
5. Морфометрический анализ клеток слизистой оболочки желудка,
продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, анализ показателей
тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы
гемостаза, антитромбогенной активности сосудистой стенки и реологии крови
являются информативными дополнительными методами обследования больных
остеоартрозом, принимающих нестероидные противовоспалительные
препараты. Динамическое изучение показателей гемостаза, гемореологии крови
позволяет осуществлять раннюю диагностику гастропатии, индуцированной
нестероидными противовоспалительными препаратами.
Внедрение результатов исследования в практику
Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику
артрологического отделения Саратовского научно-исследовательского
института травматологии и ортопедии, терапевтического и
гастроэнтерологического отделений Клинической больницы №3 Саратовского
государственного медицинского университета, отделения терапии клиники военно-полевой терапии Саратовского военно-медицинского института. Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); 6-м СлавяноБалтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2004); 19-й Всероссийской конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Краснодар, 2004); научно-практической конференции молодых специалистов и студентов Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2004); заседании Саратовского отделения Российского общества терапевтов (Саратов, 2005), на межкафедральной конференции кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета и госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2005).
По теме диссертации опубликованы 9 работ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 15 рисунками. Список литературы содержит 276 источников, из них 118 отечественных и 158 - иностранных авторов.
