Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 . Роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистой и кардиореспираторной патологии 11
1.2.Методы исследования дисфункции эндотелия и сосудистого ремоделирования 14
1.3. Дисфункция эндотелия в генезе легочной гипертензии и хронического легочного сердца при обструктивных заболеваниях легких 19
1.4.Состояние правого и левого желудочков на этапах формирования хронического легочного сердца 31
1.5.Методы диагностики легочной гипертензии и хронического легочного сердца 40
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Клиническая характеристика обследованных 42
2.2. Компьютерная фотоплетизмография в диагностике функции эндотелия 53
2.3. Количественный метод определения десквамированного эндотелия в крови 57
2.4. Методы комплексного эхокардиографического исследования больных бронхиальной астмой 58
2.5. Статистическая обработка материала 63
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Параметры фотоплетизмографии в группе контроля и больных бронхиальной астмой в ходе ишемической пробы 64
3.2. Динамика параметров фотоплетизмографии в группе контроля и больных бронхиальной астмой в ходе пробы с сальбутамолом..67
3.3. Количественная оценка десквамированого эндотелия в крови в группе контроля и больных бронхиальной астмой 72
3.4. Параметры эхокардиографического исследования у больных бронхиальной астмой
3.4.1. Параметры легочной гемодинамики и правых отделов сердца в группе больных бронхиальной астмой 76
3.4.2. Функциональное состояние миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой
3.4.2.1.Диастолическая функция желудочков у больных бронхиальной астмой по данным импульсно-волновой допплерографии 82
3.4.2.2.Тканевые допплерографические показатели функции миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой 87
3.4.3. Состояние левых отделов сердца у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести по данным ЭХОКГ 93
3.5. Функция эндотелия и структурно-функциональные показатели правого и левого желудочков у больных БА с сердечно-сосудистой патологией 95
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 100
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Список сокращений 132
Список литературы 134
- Роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистой и кардиореспираторной патологии
- Дисфункция эндотелия в генезе легочной гипертензии и хронического легочного сердца при обструктивных заболеваниях легких
- Клиническая характеристика обследованных
- Параметры фотоплетизмографии в группе контроля и больных бронхиальной астмой в ходе ишемической пробы
Введение к работе
Бронхиальная астма (БА) является актуальной глобальной проблемой практического здравоохранения в связи с большой распространенностью, сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости, инвалидности и смертности населения. Бронхиальной астмой страдают в мире около 300 млн. человек (GINA, 2006), распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% населения [Masoli М. et al., 2004, Beasley R. et al., 2004]. В России, согласно эпидемиологическим данным, БА больны около 7 млн. человек (10% среди детей и 5% среди взрослых), из них примерно у 1 млн. отмечается тяжелое течение [Чучалин А.Г., 2007]. Летальность от БА продолжает расти, за последние 20 лет смертность в Великобритании увеличилась в 7 раз, в Европе, Северной Америке - в 2-3 раза, в России - в 2 раза [Овчаренко СИ. и соавт., 2003]. Одной из основных причин стойкой утраты трудоспособности и смертности больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ) в 80-82% случаев является развитие декомпенсированного хронического легочного сердца (ХЛС). 2/3 больных ХОЗЛ умирают в течение 5 лет после появления декомпенсации кровообращения, которая занимает 3-е место после артериальной гипертензии (АГ) и хронической коронарной недостаточности среди причин смерти в возрастной группе старше 50 лет [Чучалин А.Г, 2000]. Несмотря на успехи, достигнутые в коррекции лечения БА, сохраняется тенденция к прогрессированию заболевания с развитием легочной гипертензии (ЛГ), хронического легочного сердца,
В последние десятилетия большую актуальность приобретает изучение роли эндотелия сосудов в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования у больных с хронической обструктивной патологией легких. Известно участие дисфункции эндотелия (ДЭ) в генезе атеросклероза (АС), гипертонической болезни (ГБ) [Агеев Ф.Т., 2003, Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.М., 2004, Казачкина С.С. и соавт., 2003, Мартынов А.И. и соавт., 2005,
Ghiadoni L. et al., 2003, Thuillez C, 2005], уточняется ее роль в механизме легочной гипертензии, хронического легочного сердца.
Хроническая гипоксемия при ХОЗЛ приводит к повреждению сосудистого эндотелия, снижению продукции эндогенных релаксирующих факторов (оксид азота (N0), простациклин PGI2, простагландин PGE2) и потенциированию вазоконстрикции [Авдеев С.Н. и соавт., 2002, Budhiraja R. et al., 2004]. Развитие ЛГ сопровождается развитием структурно-функциональных изменений правых отделов сердца [Арутюнов Г.П. и соавт., 2000, Чучалин А.Г., 2007, Струтынский А.В. и соавт., 2007]. Артериальная гипоксемия приводит к стимуляции волокон эластина и коллагена не только в миокарде, но и в легочных и переферических сосудах, что в свою очередь способствует их ремоделированию с фиброэластозом интимы, пролиферацией медии и утолщением адвендиции сосудов, постепеным исчезновением эффективного расслабления сердечной мышцы и развитием гипертрофии миокарда как правого (ПЖ), так и левого (ЛЖ) желудочков [Заволовская Л.И., Орлов В.А., 1996, Restero C.L., Tarson V.F., 1998, Pietra G.G. et al., 2004]. Диастолическая дисфункция (ДД) ПЖ является важнейшим компонентом в ремоделировании сердца на этапах формирования ХЛС, и, как правило, предшествует развитию систолической дисфункции ПЖ [Frangulyan R.R., Janjapanyan L.L., 2002]. Формирование ХЛС протекает часто скрыто и привлекает к себе внимание лишь на поздних стадиях хронической сердечной недостаточности (ХСН) при декомпенсации кровообращения, часто уже рефрактерной к проводимой терапии, поэтому актуальной становится ранняя диагностика структурно - функциональных нарушений миокарда у больных БА.
Хроническое персистирующее воспаление при БА вносит особый вклад в патогенез атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем обуславливает рост сочетанной кардиореспираторной патологии [Палеев Н.Р., 2000, Чичерина Е.Н. и соавт., 2003]. При БА формируется дисбаланс между обеспечением кислородом миокарда и потребностью в нем,
происходит перестройка энергетического метаболизма, возникает особый режим функционирования миокарда. При сочетании ХОЗЛ и ишемической болезни сердца (ИБС), миокард не получает достаточного количества кислорода за счет истинной коронарогенной ишемии и дыхательной гипоксемии. Прогрессирование артериальной гипертензии (АГ) и ИБС, преимущественно бессимптомных форм, часто обусловлено усугублением бронхообструктивного синдрома [Манцурова А.В. и соавт., 2000, Свиридов А.А. и соавт., 2000]. При этом, хроническая гипоксемия является важной причиной поражения миокарда, его дистрофии, ишемии и развития различных нарушений ритма сердца [Айсанов З.Р. и соавт., 2006].
В настоящее время возникла потребность в новых доступных скрининговых методах оценки сердечно - сосудистого ремоделирования и функции эндотелия у больных БА. Одними из таких методов являются контурный анализ объемной пульсовой волны на основе компьютеризированной фотоплетизмографией (ФПГ), метод количественной оценки десквамированных эндотелиоцитов и эхокардиографическая визуализация с использованием импульсной и тканевой миокардиальной допплер-эхокардиографии (ТМД-ЭХОКГ), позволяющих на ранних этапах диагностировать ремоделирование сердечно-сосудистой системы. Показатели продольной функции миокарда, определяемые с помощью метода тканевой допплерографии, являются индикаторами глобальной диастолической и систолической дисфункции сердца [Беленков Ю.Н., Агманова Э.Т., 2003, Gulati V.K. et al., 1996, Wandt В., 2000]. В настоящее время ведется диагностический поиск с целью раннего выявления и дальнейшей коррекции осложнений, связанных с сердечно-сосудистым ремоделированием у больных БА.
Цель исследования: разработать критерии ранней диагностики сердечно - сосудистого ремоделирования у больных БА на основе определения функции сосудистого эндотелия.
Задачи исследования:
Изучить параметры компьютеризированной фотоплетизмограммы исходно, в пробах с ишемией верхней конечности и с сальбутамолом у пациентов с бронхиальной астмой различной степени тяжести.
Провести количественный анализ концентрации циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в периферической крови в зависимости от степени тяжести БА, изучить взаимосвязь сосудистой реактивности с морфологическими признаками поражения эндотелия.
Исследовать эхокардиографические параметры легочной гемодинамики, диастолическую функцию (ДФ) и продольную кинетику левого и правого желудочков, их взаимосвязь с вазорегули-рующей функцией эндотелия, концентрацией десквамированного эндотелия в крови.
Изучить состояние левых отделов сердца у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести.
Оценить вазорегулирующую функцию эндотелия и структурно-функциональные показатели правых и левых отделов сердца у больных БА с сердечно-сосудистой патологией.
Научная новизна результатов исследования
Впервые применен неинвазивный метод компьютерного анализа контуров объемной пульсовой волны в комплексной оценке функционального состояния эндотелия у больных БА.
Изучена вазорегулирующая функция эндотелия во взаимосвязи со степенью морфологического повреждения сосудистого эндотелия периферических артерий, выявлены корреляции сосудистой реактивности и степени повреждения эндотелия у больных БА.
Определена степень эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени тяжести БА, роль ее в генезе легочной гипертензии и сердечно-сосудистого ремоделирования у больных БА.
- Выявлены корреляции показателей сердечно-сосудистого
Л ремоделирования при комплексном изучении продольной
миокардиальной функции и транстрикуспидального потока с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия, концентрацией десквамированного эндотелия.
Впервые изучена взаимосвязь параметров эндотелиальной дисфункции периферических артерий с параметрами продольной кинетики как правого, так и левого желудочков.
Предложены принципы оптимизации ранней диагностики эндотелиальной дисфункции у больных БА с целью уменьшения сердечно - сосудистых осложнений.
Практическая значимость работы
Использование неинвазивного и не требующего специальных навыков метода компьютеризированной фотоплетизмографии у больных БА позволяет диагностировать на ранних этапах дисфункцию сосудистого эндотелия и выделить когорту пациентов с высоким риском ЛГ и сердечнососудистых синдромов.
Морфологическая идентификация степени повреждения сосудистого эндотелия также является биомаркером развивающейся при БА эндотелиальной дисфункции, отражающим общую картину степени повреждения эндотелия сосудов, позволяет установить факт развития эндотелиальной дисфункции до появления выраженных клинических симптомов и определить степень ее тяжести. Простота, информативность и доступность метода количественной оценки десквамированных эндотелиальных клеток позволяет рекомендовать его использование в лабораторной и клинической практике.
Доказана прогностическая значимость ЭХОКГ в своевременной диагностике сердечно-сосудистого ремоделирования у больных БА. Внедрение ЭХОКГ позволяет выявить гемодинамические нарушения и
структурно-функциональные изменения правых и левых отделов сердца уже на ранних стадиях БА.
Использование тканевой допплерографии с оценкой продольной кинетики правого и левого желудочков позволяет судить о диастолической функции правых и левых отделов, а также всего сердца. Нарушение продольной кинетики ПЖ является ранним признаком миокардиального повреждения и ремоделирования ПЖ, что имеет важное определяющее значение в диагностике и коррекции лечения для профилактики прогрессировании ХЛС.
Продемонстрировано клиническое значение дисфункции эндотелия у больных БА, позволяющее судить о прогнозе заболевания и наиболее рациональной фармакотерапии.
Положения, выносимые на защиту
Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия снижена у больных с легким течением БА и прогрессирует с тяжестью заболевания.
Реактивность периферических артерий, выявляемая методом компьтеризированной ФПГ в пробе с ишемией верхней конечности, достоверно отражает функцию сосудистого эндотелия, что подтверждается тесной корреляцией с пробой с сальбутамолом и количеством десквамированных эндотелиоцитов.
Дисфункция сосудистого эндотелия является фактором прогрессирования легочной гипертензии, функциональных и структурных параметров правых отделов сердца, а также ремоделирования периферических артерий, создавая условия для артериальной гипертензии и атеросклеротического поражения артерий.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в работу Областного пульмонологического центра и отделения функциональной диагностики СОКБ им. М.И.Калинина. Материалы исследования используются в учебном процессе и включены в лекционный курс на кафедре терапии с курсом
функциональной диагностики института последипломного образования, на кафедре факультетской терапии и кафедре фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава».
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской V научной конференции молодых ученых «Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития. Аспирантские чтения - 2004» (Самара, 2004), XXXVIII итоговой научно-практической конференции Самарского воєнно - медицинского института (Самара, 2005), областной научно-практической конференции, посвященной 20-летию кафедры терапии ИПО СамГМУ «Новое в диагностике и лечении сердечнососудистых заболеваний» (Самара, 2005), XXV межрегионарном съезде врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» (Самара-Тольятти, 2005), XV научных чтениях памяти академика Н.Н.Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2006), «Российском национальном конгрессе кардиологов» (Москва, 2006), Всероссийских конференциях «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), 3 Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007).
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель содержит 207 источников, из них 85 отечественных и 122 зарубежных авторов.
Роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистой и кардиореспираторной патологии
XX - XXI столетие - начало эры неинфекционных сердечно-сосудистых пандемий. Начиная с шестидесятых годов XX века, смертность от кардиоваскулярных заболеваний ежегодно возрастает, принимая глобальный характер, и занимает лидирующие позиции в структуре смертности, достигая критических значений 56% [Аронов Д.М., 2002, Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2003, Беленков Ю.Н., 2006, Yusuf et.al., 2001]. Однако по прогнозу комиссии экспертов ВОЗ до 2020 г. ожидается снижение смертности от таких заболеваний, как инфаркт миокарда, инсульт, туберкулез и др., и прогнозируется дальнейший рост числа больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), БА. Уже сегодня хронические обструктивные заболевания дыхательных путей входят в число четырех самых распространенных, т.е. наряду с АГ, ИБС, сахарным диабетом составляют лидирующую группу заболеваний [Чучалин А.Г., 2004]. По данным Европейского респираторного общества, ХЛС в настоящее время занимает второе место в структуре общей смертности больных ХОБЛ, уступая лишь дыхательной недостаточности (ДН) [Zielinski J.et al., 1997].
В настоящее время отмечается увеличение сочетанной кардиореспираторной патологии, по данным исследователей, сочетание хронического обструктивного бронхита и ИБС достигает 62% в структуре заболеваемости средних и старших возрастных групп [Козлова Л.И., 2001, Jousialahti Р., 1996]. Сочетание БА и ИБС в этих группах выявляется от 48 до 61,7%, в старших возрастных группах встречается в 62,8% случаев, а среди лиц 75 лет и старше - 84,3% [Палеев Н.Р., 2000, Чичерина Е.Н. и соавт., 2003]. Большие эпидемиологические исследования демонстрируют, что сердечнососудистые события являются ведущей причиной летальности у больных
ХОБЛ, а снижение показателя объема форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВі) ниже 73-75% ассоциируется с повышением риска летальности от ИБС на 24-26% и сравним с атрибутивным риском гиперхолестеринемии - 21-25% [Hole D.J. et al., 2005].
Непрерывное развитие сердечно-сосудистых заболеваний - от факторов риска до гибели пациентов объединены в теорию сердечно-сосудистого континуума [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Одним из наиболее важных механизмов развития сердечно-сосудистого континуума является дисфункция эндотелия, под которой понимают дисбаланс эндотелиальных факторов, регулирующих местные процессы гемостаза, пролиферации и сосудистый тонус. Суть её в том, что под влиянием длительного воздействия факторов риска (ФР) ССЗ, общих и для ХОЗЛ [Козлова Л.И., 2001, Айсанов З.Р. и соавт., 2006, Limacher М.С., 1996], реакция эндотелия на стимулы, которые ранее вызывали дилатацию, оказывается недостаточной или даже вазоконстрикторной [Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998]. При различных ССЗ способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы, в том числе и NO, снижается. Недостаточное образование и выделение NO является преимущественным механизмом развития гипертензии малого круга кровообращения (МКК) и потери легочными сосудами способности отвечать вазодилатацией на эндотелийзависимые субстанции при хронической гипоксии [Невзорова В.А и соавт., 1997]. Однако существование «пульмогенной» АГ признается не всеми авторами, до сих пор отсутствуют четкие критерии выделения и, видимо в связи с этим, весьма противоречивы сведения о её распространённости (от 4 до 76,3%, в среднем 34,3%), течении и прогнозе [Ольбинская Л.И. и соавт., 2002, Палеев Н.Р. и соавт., 2002, Задионченко B.C. и соавт., 2003]. В основе повышения АД при ГБ либо увеличение сосудистого сопротивления, либо сердечного выброса (СВ), либо обоих этих показателей [Крюков Н.Н., Качковский М.А., 2002]. Возможность же значительного повышения давления в легочной артерии, повышения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и повышения системного АД у больных БА на фоне приступа удушья, обусловленного бронхиальной обструкцией, известна и традиционно рассматривается как адаптационная гемодинамическая реакция, самостоятельно исчезающая после его купирования [Ольбинская Л.И. и соавт., 2002]. С другой стороны, у ряда пациентов возможно сочетание ХОЗЛ и устойчивой АГ [Задионченко B.C. и соавт., 2003], патогенетические взаимосвязи и прогностическая значимость такого сочетания изучены недостаточно.
До 70-х годов существовало мнение, что хронические болезни органов дыхания сдерживают развитие АС, а значит, и, ССЗ [Вихерт A.M., Жданов B.C., 1976]. В настоящее время общепризнанным одним из главных пусковых механизмов развития АС считается ДЭ, которая проявляется повышением проницаемости и адгезии, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов [Gimbrone М.А. et al., 2000]. ДЭ рассматривается как ранняя фаза развития АС и атеротромбоза [Schiffrin E.L., Hayoz D., 2001]. В последнее десятилетие появились сообщения о важной и даже исключительной роли воспаления в развитии АС [Нагорнев В.А., Мальцева СВ., 2002, Жданов B.C. и соавт., 2004, Королева О.С, Затейщиков А.А., 2007, Комаров А.Л., Панченко Е.П. 2007, Libby P. et al., 1997, De Boer O.J. et al., 2000], связанное с некоторыми инфекционными агентами - вирус герпеса, цитомегаловирусы, Chlamidia pneumoniae, Helicobacter pilori и др. [Воробьев А.А., Абакумова Ю.В., 2003, Chmiela М. et al, 2003, Vliegen I. et al, 2004]. Результаты последних научных исследований позволяют пересмотреть взаимосвязь и взаимовлияние ХОЗЛ и ССЗ. Особую роль играют общие ФР. Так курение, низкая физическая активность, стрессы, АГ, отягощенная наследственность по ИБС у больных встречаются чаще, чем в половине случаев.
Дисфункция эндотелия в генезе легочной гипертензии и хронического легочного сердца при обструктивных заболеваниях легких
Легочная гипертензия - состояние, характеризующееся постепенным повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), приводящем к формированию правожелудочковой недостаточности и преждевременной смерти [Палеев Н.Р., 2000, Минушкина А.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., 2003, Чазова И.Е., 2001, Мартынюк Т.В.и соавт., 2004, Simonneau G. et al., 2004, Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension, 2004]. Точная распространенность ЛГ у больных ХОЗЛ неизвестна, поскольку наиболее информативный метод, такой как катетеризация легочной артерии, в большой выборке ХОЗЛ никогда не проводился. По данным ряда авторов, ХОЗЛ сопровождается развитием ЛГ в 30-50% случаев [Авдеев С.Н. и соавт., 2002, Казанбиев Н.К., 1982, Weitzenblum Е., 2003]. ЛГ и ее прямое следствие - хроническое легочное сердце - являются наиболее частыми и прогностически неблагоприятными осложнениями ХОЗЛ [Zielinski J. et al., 1997, Weitzenblum E., Demedts M., 1998, Cherniaev A. et al., 2003], причем распространенность ЛГ и ХЛС зависит от степени тяжести функциональных изменений заболевания и при значениях показателя ОФВі ниже 600 мл частота развития ХЛС приближается к 70% [MacNee W., 1994]. У больных ХОЗЛ ЛГ считается ведущим фактором формирования ХЛС [Перлей В.Е. и соавт., 1992, Заволовская Л.И., Орлов В.А., 1996, Моисеев В., 2001, McFadden et al., 1992]. ЛГ и недостаточность кровообращения при ХЛС служат основной причиной ранней инвалидизации и смертности больных с хронической бронхолегочной патологией. Хронические заболевания легких, осложненные ХЛС, составляют 30% летальности от недостаточности кровообращения [Казанбиев Н.К., 1982, Чучалин А.Г., 2000].
Причиной развития и становления ЛГ у больных ХОЗЛ, как правило, является комбинация нескольких факторов, оказывающих активное или пассивное влияние на легочную гемодинамику [Hida W. et al., 2002]. Важную роль в развитии и прогрессировании ЛГ относят легочной эндотелиальнои дисфункции [Budhiraja R. et al, 2004, Nicod, L.P., 2003], характеризующейся нарушением синтеза NO, тромбоксана А2, простациклина и эндотелина, патологией калиевых каналов и нарушением транспорта серотонина в гладкомышечных клетках, а также усилением продукции матрикса в адвентиции [Humbert М. et al, 2004].
Легочный эндотелий играет важную роль в регуляции циркулирующих вазоактивных субстанций в связи с тем, что легкие получают весь СВ. Среди механизмов локальной регуляции тонуса сосудистой стенки важное значение занимает эндотелиально-гладкомышечное взаимодействие. Функции эндотелия складываются как баланс регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Эти факторы: контролируют сокращение и расслабление мышц сосудистой стенки, что определяет ее тонус; участвуют в процессах свертывания и фибринолиза, регуляции жидкого состояния крови и ее взаимодействия с сосудистой стенкой; контролируют рост сосудистых клеток, их репарацию и замещение; регулируют воспаление - реакцию на уничтожение и изгнание чужеродного начала [Гомазков О. В., 2001].
Сосудистый эндотелий продуцирует целый комплекс констрикторньгх и релаксирующих факторов и модулирует сократительные ответы гладкой мышцы ветвей легочной артерии при воздействии многих биологически активных веществ [Капилевич Л.В. и соавт., 2003, Restero C.L., Tarson V.F., 1998]. Роль эндотелия легочных сосудов в процессах сокращения и расслабления неоднократно была доказана в эксперименте, в частности, на изолированных полосках легочной артерии с ее сокращением в условиях гипоксии и при отсутствии вовлечения в этот процесс эйкозаноидов, катехоламинов или ацетилхолина [Furchgott R.F., Zawadzki J.V., 1980]. В результате эксперимента был сделан вывод о том, что сокращение легочной артерии непосредственно зависит от присутствия эндотелия [Mazmanian G.M., 1989].
Эндотелий легочных сосудов характеризуется плотным гомоклеточным соединением и промежутком на стыке эндотелиальных клеток. Между эндотелиальными клетками и сосудистыми гладкомышечными клетками формируются также мембранные соединительные комплексы. Места соединения клеток делают возможным образование участков с низким сопротивлением для электрического сцепления клеток [Larson D.M., Sheridan J. D., 1982], а также перенос молекул от клетки к клетке [Davies P.F., 1986].
Клиническая характеристика обследованных
Приводимый ниже клинический материал собран в течение 2004 - 2008 гг. на базе кафедры терапии института последипломного образования ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» и пульмонологического отделения Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина.
Дизайн исследования - рандомизированное контролируемое открытое исследование. В исследование включено 243 человека в возрасте от 17 до 70 лет, 132 мужчин (54,32%) и 111 женщин (45,68%).
Контрольную группу составили 61 практически здоровых человек в возрасте от 17 до 66 лет, средний возраст 40,10±1,66 лет, из них 31 мужчин и 30 женщин, сопоставимых по полу, возрасту и индексу массы тела, которые имели нормальные параметры спирометрии, синусовый ритм на ЭКГ (табл. 1). В анамнезе отсутствовали указания на обструктивные заболевания легких. Выявлено 10 (16,39%) курильщиков (индекс курения 7,35±1,34). У 9 (14,75%) человек отмечалось повышение АД в среднем до 147,11±2,14 и 88,67±2,03 мм.рт.ст. На момент обследования АД не превышало 135 и 90 мм рт.ст.
Ниже представлена характеристика группы больных с бронхиальной астмой. Для исследования отбирались пациенты, отвечавшие следующим требованиям:
1) обследовались пациенты с бронхиальной астмой в период стихающего обострения заболевания (с момента поступления в стационар было не менее 7 дней);
2) отсутствие сахарного диабета, сердечной недостаточности 3 стадии, хронической почечной и печеночной недостаточности.
Обследовано 182 больных БА персистирующего течения различной степени тяжести в период стихающего обострения заболевания (101 мужчин (55,5%) и 81 женщин (44,5%)) в возрасте от 17 до 70 лет (43,03 + 1,15 лет), средней продолжительностью заболевания 9,04 + 0,60 лет.
Диагноз бронхиальной астмы устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, на основании частоты дневных и ночных приступов удушья, физикального обследования, данных аллергологических тестов, функциональных (спирометрии и пикфлоуметрии) и рентгенологических методов исследования.
У всех пациентов применялись методы общеклинического исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением содержания общего белка, глюкозы, мочевины, креатинина), фиксировались антропометрические показатели с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по отношению массы тела в кг к росту в метрах в квадрате (кг/м ). При нормальной массе тела ИМТ до 25 кг/м", при избыточной массе тела - 25 - 27 кг/м", при легкой степени ожирения до 28,5 кг/м , при средней степени до 35 О 7 7 кг/м , при тяжелом ожирении до 40 кг/м" и свыше 40 кг/м при очень тяжелом ожирении [Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков Н.Н., 2000]. Распределение больных БА по массе тела представлена в табл. 3.
Длительность заболевания составила 5,36 ± 0,76 лет. По данным спирометрии в группе Б А легкого персистирующего течения ОФВ] в среднем составил 110,86+6,24%, пиковая скорость выдоха (ПСВ) 98,34 ± 5,82%, суточные колебания ПСВ 24,84 ± 5,11%. 17 больных (54,84%) БА легкого персистирующего течения получали нерегулярную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) в средней дозе 488,24 ± 24,07 мкг., причем 8 больным (25,81%) базисная терапия была назначена при поступлении в стационар в период обострения заболевания. Для купирования приступов удушья пациенты ситуационно применяли ингаляционные р\-агонистов короткого действия (потребность от 1 до 5 раз в неделю, преимущественно в дневное время). Муколитическая терапия была назначена 22 больным (70,97%), 5 больных (16,13%) получали внутрь препараты из группы метилксантинов в суточной дозе 0,3 г/сут.
Среди обследованных в 1 группе курили 6 человек (19,35%), индекс курильщика (ИК) составил 8,43±3,70 пачка/лет. Нормальную массу тела имели 15 человек (48,39%). Избыточная масса тела выявлена у 2 женщин (6,45%), ожирение легкой степени - у 3 человек (9,68%) - 1 мужчины и 2 женщин, ожирение средней степени - у 7 человек (22,58%) - 1 мужчины и 6 женщин. Артериальная гипертензия Г степени. (ВОЗ/МОАГ, 1999) была диагностирована у 5(16,13%) больных (2 мужчин и 3 женщин). Длительность АГ составила- от 5 мес до 10 лет (4,42±0,66). Постоянной антигипертензивной-. терапии до поступления в стационар больные не получали. Коррекция АГ в стационаре проводилась у 4 (12,9 %) пациентов приемом эналаприла (5-20 мг/сут.).
У всех пациентов регистрировался синусовый ритм по данным ЭКГ. Склонность к тахикардии отмечена у 4 (12,90%) человек: 2 мужчин и 2 женщин, у 2 (6,45%О) женщин обнаружена неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
Вторую группу составили 47 пациентов БА средне-тяжелого течения (БАСТ) в возрасте от 17 до 70 лет, средний возраст 43,77+2,51 лет, из них 24 мужчины и 23 женщины. Распределение больных БА по полу и возрасту представлена в табл. 5. и. назначена 35 (74,47%) больным.
Среди обследованных курили 15 человек (31,92%), индекс курильщика составил 23,15±6,01 пачка/лет. Нормальную массу тела имели 15 человек (48,39%). Избыточная масса тела выявлена у 23 пациентов (48,94%), ожирение легкой степени - у 10 человек (21,28%), ожирение средней степени - у 5 человек (10,64%), ожирение тяжелой степени — у 1 человека (2,13%). Артериальная гипертензия I степени обнаружена у 14 (29,79%) больных (5 мужчин и 9 женщин), II степени - у 9 (19,15%) больных (4 мужчин и 5 женщин), III степени - у 5 (10,64%) обследованных (1 мужчины и 4 женщин). Длительность АГ составила - от 6 мес. до 16 лет (4,66±1,68). Постоянное антигипертензивное лечение до поступления в стационар больные не использовали. В стационаре 14 (29,79%) пациентов получали антигипертензивную терапию: 10 (21,28 %) - эналаприл в дозе от 5-20 мг/сут., 2 (4,26%) - эналаприл в комбинации с гипотиазидом (12,5 и 50мг/сут), 1 (2,13 %) - в комбинации с верошпироном (75мг/сут) и 1 (2,13 %) -в комбинации с верапамилом (120мг/сут). 4 (8,51%) пациентов диагностирована стенокардия напряжения стабильная - I функционального класса у 1 (2,13%) мужчины и II функционального класса у 3 (6,38%) человек (1 мужчины и 2 женщин), 2 из них получали постоянную антиангинальную терапию нитратами.
Параметры фотоплетизмографии в группе контроля и больных бронхиальной астмой в ходе ишемической пробы
В последние десятилетия все чаще пристальное внимание исследователей привлекает комплекс изменений функционального состояния эндотелия при различной патологии. Ключевая роль эндотелия, как необходимого составляющего, доказана в патогенезе сердечно-сосудистого ремоделирования и развития хронической сердечной недостаточности в контексте сердечно-сосудистого континуума [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Развитие дисфункции эндотелия обусловлено дисбалансом эндотелиальных факторов, регулирующих процессы гемостаза, пролиферации и сосудистый тонус [Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998]. Функции эндотелия складываются как баланс регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения [Гомазков О. В., 2001]. Уникальное положение клеток эндотелия между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов (свободные радикалы, провоспалительные цитокины и др.), находящихся в системном и тканевом кровотоке.
В настоящее время для неинвазивной оценки функции эндотелия используют ультразвуковые, допплерографические, сфигмоманометрические и фотоплетизмографические методы исследования. Методы определения функции эндотелия основаны в основном на изменении диаметра сосуда и скорости кровотока в ответ на стимуляцию эндотелиальных рецепторов. Для выявления изменения реактивности сосудов используют эндотелий-зависимые стимулы - фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, (Зг-агонисты, гистамин) или механические (изменение кровотока), а также эндотелий-независимые (нитроглицерин). Существуют также инвазивные методы оценки функции эндотелия: методы определения биологических маркеров (определение фактора Виллебранда, тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена, уровень АПФ в сыворотке крови, ЕТ-1), определение количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов [Насонов Е.Л. и соавт., 1998, Бахтияров Р.З., 2004, Cacoub Р. et al., 1997, Ghiadoni L. et al. 2003]. Однако большинство из перечисленных методов являются дорогостоящими и не всегда доступными.
В настоящее время возникла потребность в простых неинвазивных скрининговых методах, оценивающих функцию эндотелия и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования. Одним из новых методом анализа передаточной функции артерий является контурный анализ периферической объемной пульсовой волны, полученный с помощью компьютеризированной фотоплетизмографии [Лебедев П.А. и соавт., 2004]. ФПГ представляет собой альтернативный метод оценки эластичности артериальной системы и функции эндотелия.
Исследования последних десятилетий существенно изменили понимание патогенеза ремоделирования миокарда и сосудов при БА. ЛГ считается ведущим фактором формирования ХЛС у больных ХОЗЛ [Перлей В.Е. и соавт., 1992, Заволовская Л.И., Орлов В.А., 1996, Моисеев В., 2001, McFadden et al., 1992]. Однако механизм формирования ЛГ и ХЛС в настоящее время остается до конца не изученным. В развитии и прогрессировании ЛГ важную роль в последние годы относят эндотелиальной дисфункции [Budhiraja R. et al., 2004, Nicod, L.P., 2003]. Легочный эндотелий играет важную роль в регуляции циркулирующих вазоактивных субстанций в связи с тем, что легкие получают весь сердечный выброс. Сосудистый эндотелий продуцирует целый комплекс констрикторных и релаксирующих факторов и модулирует сократительные ответы гладкой мышцы ветвей легочной артерии при воздействии многих биологически активных веществ [Капилевич Л.В. и соавт., 2003, Restero C.L., Tarson V.F., 1998]. Недостаточное образование и выделение NO является преимущественным механизмом развития гипертензии МКК и потери легочными сосудами способности отвечать вазодилатацией на эндотелийзависимьте субстанции при хронической гипоксии [Невзорова В.А. и соавт., 1997]. Доказанным считается тот факт, что дисфункция эндотелия является маркером прогрессирования ССЗ, оказывающий влияние на прогноз кардиоваскулярной патологии [Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998, Thuillez С, Richard V., 2005], что подчеркивает важность клинической оценки эндотелиальной функции. Актуальным становится исследование эндотелиальной функции у больных с кардиореспираторной патологией, связанное ростом сочетанной патологии, неблагоприятным течением и прогнозом. Остается недостаточно изученным участие эндотелиальных механизмов в сердечно-сосудистом ремоделировании у больных бронхиальной астмой.
Целью нашей работы являлась разработка критериев ранней диагностики сердечно-сосудистого ремоделирования у больных БА на основе определения функции сосудистого эндотелия.
В нашей работе мы использовали метод оценки реактивности сосудов, отражающий функцию эндотелия, с помощью фотоплетизмографии и компьютерного анализа объемной пульсовой волны. ФПГ регистрирует пульсирующие изменения объема крови. Контур объемной пульсовой волны формируется двумя пиками. Первый пик отображает движение объема крови в систолу. Второй пик - это отраженная волна, возвращающаяся в восходящий отдел аорты и к пальцам верхних конечностей. Чем выше скорость распространения пульсовой волны, тем раньше возвращается отраженная волна, и ее амплитуда накладывается на амплитуду затухающей прямой волны. Расстояние между пиками (время отражения Т, мс) - это время, за которое пульсовая волна распространяется от аорты по крупным сосудам к сосудам нижних конечностей, где отражается от мелких мышечных артериол и резистивных сосудов (дистальнее бедренной артерии) и возвращается в аорту. Таким образом, время отражения Т, мс определяется скоростью распространения пульсовой волны. При увеличении податливости артерий скорость распространения пульсовой волны уменьшается и время отражения Т, мс увеличивается.
