Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология ББИМ .12
1.2. Группы и факторы риска по возникновению ББИМ 13
1.3. Патогенетические механизмы ББИМ .14
1.4.Методы исследования ББИМ 19
1.5. Понятие о сосудистом эндотелии, его функции 25
1.5.1. Роль оксида азота в развитии дисфункции эндотелия 27
1.5.2. Напряжение сдвига и чувствительность к вазодилатации .30
1.6. Основные причины и механизмы дисфункция эндотелия 32
1.7. Факторы риска развития дисфункции эндотелия 33
1.8. Методы исследования функции эндотелия 36
1.8.1. Сравнительная характеристика методов исследования функции эндотелия .37
1.8.2. Проба с реактивной гиперемией плечевой артерии 37
1.9. Заключение .39
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
Глава 3. Результаты собственных исследований 54
3.1. Частота выявления ББИМ в исследуемых группах 54
3.2. Клиническая, лабораторная, инструментальная характеристика исследуемых групп .54
3.3. Оксид азота и его метаболиты 60
3.4. Сосудодвигательная функция эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии у пациентов опытной группы и группы сравнения .67
3.5. Клинико-инструментальные особенности коронарного атеросклероза у лиц с ББИМ 1 типа 89
3.6. Влияние факторов сердечно-сосудистого риска, сопутствующих клинических состояний и различной степени выраженности сосудодвигательной функции эндотелия на выявление
ББИМ 1 типа 94
Глава 4. Обсуждение полученных результатов .102
Выводы 112
Практические рекомендации .114
Список сокращений 115
Список литературы .
- Группы и факторы риска по возникновению ББИМ
- Основные причины и механизмы дисфункция эндотелия
- Оксид азота и его метаболиты
- Клинико-инструментальные особенности коронарного атеросклероза у лиц с ББИМ 1 типа
Введение к работе
Актуальность исследования. Актуальность проблемы безболевой ишемии миокарда (ББИМ) связана с её значительной распространенностью и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. При бессимптомном течении заболевания отсутствует сигнал о возникшей ишемии, позволяющий контролировать объем повседневной физической нагрузки в соответствии с возможностями коронарного кровообращения. Такое состояние бывает недооценено и врачом, и пациентом (Татарченко И.П., Поздняков Н.В., Морозова О.И. и др. Клинико-функциональная оценка электрической нестабильности сердца при безболевой ишемии миокарда // Клиническая медицина. 2011. №2. С.21-25).
Лица, чья деятельность непосредственно связана с движением поездов, ежегодно проходят обязательные неинвазивные медицинские исследования (в соответствии с перечнем из приложения № 4 к указанию МПС России от 08.10.99 № Л-2257 у). Обязательность медицинского обследования диктуется необходимостью раннего выявления скрыто протекающих заболеваний и, в первую очередь, ишемической болезни сердца (ИБС).
Диагностика безболевой ишемии миокарда весьма затруднительна, в особенности, если речь идет о клинически здоровых людях. Отсутствие общепринятых стандартов и нормативных показателей, неполная оценка их информативности обусловливают необходимость совершенствования диагностических технологий и выявления ранних доклинических признаков структурно-функционального поражения сосудов.
Инфаркт миокарда и внезапная кардиальная смерть могут быть первыми проявлениями ИБС (Патеюк И.В. Особенности безболевой ишемии миокарда и нарушений ритма при различных типах ремоделирования левого желудочка // Мед. журн. 2007. №4. С.90-91). По данным литературы, у пациентов с ББИМ риск внезапной смерти увеличивается в 5-6 раз, аритмий – в 2 раза, развития инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности – в 1,5 раза (Мартынов И.В., Верткин А.Л., Жаров Е.И. и др. Безболевая ишемия миокарда глазами клинициста // Клиническая медицина. 1991. №8. С.22-26; Arques S., Ambrosi P., Gelisse R. et al. Prevalence of angiographic coronary artery disease in patients hospitalized for acute diastolic heart failurewithout clinical and electrocardiographic evidence of myocardial ischemia on admission // Am. J. Cardiol. 2004. Vol.94. P.133-135.). Это подчеркивает необходимость раннего выявления асимптомной ишемии миокарда как предиктора будущих сердечно-сосудистых событий, тем более у лиц, обеспечивающих безопасность движения железнодорожного транспорта.
Высказывается мнение, что ББИМ может отражать нестабильность коронарного атеросклероза, дисфункцию эндотелия (ДЭ), которую сложно выявить на основе клинических данных (Лупанов В.П., Наумов В.Г. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение // Сердце. 2002. №6. С.276-282).
В литературе за последние 10–15 лет встречаются данные о нарушении функции эндотелия при экспериментальном атеросклерозе (Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. – 2004. Vol.109. Р.27-33), у лиц с наследственной гиперхолестеринемией (Masoura C., Pitsavos C., Aznaouridis K. et al. Arterial endothelial function and wall thickness in familial hyper-cholesterolemia and familial combined hyperlipidemia and the effect of statins. A systematic review and meta-analysis // Atherosclerosis. 2011. Vol.214, №1. Р.129-138), у больных с артериальной гипертензией (АГ) (Мельникова Л.В. Структурно-функциональные изменения сосудов и возможности их коррекции у больных эссенциальной артериальной гипертензией: автореферат дис. … д-ра мед. наук. Пенза, 2011. 43 с.) и сердечной недостаточностью (Akar J.G., Al-Chekakie M.O., Fugate T. et al. Endothelial dysfunction in heart failure identifies responders to cardiac resynchronization therapy // Heart Rhythm. 2008. Vol.5, №9. P.1229-1235); имеются исследования феномена ББИМ у больных ИБС (Сырцова М.В. Морфофункциональные характеристики безболевой ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2007. 25 с.; Плотникова М.Р. Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии: автореф. дис. … канд. мед. наук. Челябинск, 2009. 20 с.), но недостаточно информации о состоянии сосудодвигательной функции эндотелия у лиц с безболевой ишемией миокарда 1-го типа (ББИМ 1 типа).
Цель исследования: изучить влияние различной степени выраженности дисфункции эндотелия, факторов сердечно-сосудистого риска на выявление безболевой формы ишемической болезни сердца у работников ведущих профессий железнодорожного транспорта; оценить сосудодвигательную функцию эндотелия при различном поражении коронарного русла у лиц с безболевой ишемией миокарда 1-го типа.
Задачи:
1. Установить частоту выявления безболевой ишемии миокарда у работников ведущих профессий железнодорожного транспорта без клинических проявлений ишемической болезни сердца с сомнительными результатами неинвазивных тестов (электрокардиографии, велоэргометрии, суточного мониторирования по Холтеру).
2. Изучить клинико-лабораторные показатели, а также структурно-функциональные параметры сердца по данным эхокардиографии у лиц опытной группы и группы сравнения.
3. Исследовать содержание оксида азота, нитритов и нитратов у пациентов исследуемых групп, определить взаимосвязь уровня оксида азота и его метаболитов с показателями пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии и пробы с нитроглицерином.
4. Изучить сосудодвигательную функцию эндотелия у пациентов опытной группы и группы сравнения.
5. Выявить клинико-инструментальные особенности коронарного атеросклероза у лиц с безболевой ишемией миокарда 1-го типа.
6. Определить влияние факторов сердечно-сосудистого риска, сопутствующих клинических состояний и различной степени выраженности сосудодвигательной функции эндотелия на выявление безболевой ишемии миокарда 1-го типа у лиц ведущих профессий железнодорожного транспорта.
Методология и методы исследования
Исследование проводилось на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Челябинск ОАО «РЖД» в 2007-2010 гг. В обследование были отобраны мужчины, у которых при прохождении обязательного ежегодного медицинского обследования в связи с профессиональной деятельностью, связанной с безопасностью движения на железнодорожном транспорте, получены сомнительные результаты неинвазивных тестов (электрокардиографии (ЭКГ), велоэргометрии (ВЭМ), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ ЭКГ).
Тип исследования: одномоментное исследование.
Для выявления безболевой формы ИБС применялись диагностические алгоритмы, предложенные в Российских рекомендациях 2008 г. по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Для диагностики состояния коронарного русла пациентам проводилась коронароангиография (КАГ), для оценки перфузии миокарда и определения зон ишемии – сцинтиграфия миокарда с Tc99m-технетрилом. Сосудодвигательная функция эндотелия оценивалась с помощью пробы с реактивной гиперемией (ПРГ) плечевой артерии (ПА) и пробы с сублингвальным приемом нитроглицерина (ПН).
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора.
Достоверность полученных результатов подтверждается однородностью сравниваемых групп по профессиональной принадлежности, возрасту, полу, наличием группы сравнения, а также современными статистическими методами анализа и высоким уровнем статистической значимости полученных данных.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались:
1. На Дорожной научно-практической конференции «Новые требования к постановке диагноза сахарного диабета» (Челябинск, 2012).
2. На Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы полипатий в клинической и профилактической медицине», посвященной 90-летию заслуженного деятеля науки РФ, профессора Д.А. Глубокова (Челябинск, 2013).
Апробация работы состоялась на совместном заседании Проблемной комиссии № 1 и кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России ( г. Челябинск, 6.02.2014).
Личное участие автора состоит в непосредственном проведении клинического и инструментального обследования пациентов, интерпретации полученных результатов, их статистическом анализе.
Положения, выносимые на защиту:
1. У работников железнодорожного транспорта без клинических проявлений ишемической болезни сердца с сомнительными результатами неинвазивных тестов (электрокардиографии, велоэргометрии, суточного мониторирования по Холтеру) установлена высокая частота выявления безболевой ишемии миокарда 1-го типа.
2. У пациентов с безболевой ишемией миокарда 1-го типа при проведении коронароангиографии статистически значимо чаще диагностируется стенозирующее атеросклеротическое поражение правой коронарной артерии более 50% и двухсосудистое поражение коронарного русла по сравнению с пациентами с ишемической болезнью сердца, имеющими болевой синдром.
3. К наиболее неблагоприятным факторам риска и сопутствующим клиническим состояниям при безболевой форме ишемической болезни сердца среди лиц, обеспечивающих движение поездов, относятся: возраст 40 лет и старше, повышенный индекс массы тела и ожирение, курение, артериальная гипертензия, увеличенный индекс массы миокарда левого желудочка, атеросклеротическое поражение общих сонных артерий.
4. У лиц, имеющих выраженную дисфункцию эндотелия (<5%) по результатам пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, статистически значимо чаще определяется безболевая ишемия миокарда 1-го типа, чем у пациентов с сохраненной функцией эндотелия (10%).
Научная новизна:
Впервые изучена частота выявления безболевой ишемии миокарда 1-го типа среди работников ведущих профессий железнодорожного транспорта.
Впервые определены наиболее неблагоприятные факторы риска и сопутствующие клинические состояния, позволяющие выявлять группы повышенного риска развития безболевой ишемии миокарда среди лиц, обеспечивающих движение поездов.
Впервые показана связь различной степени выраженности дисфункции эндотелия с выявлением безболевой ишемии миокарда у лиц данной категории.
Теоретическая и практическая значимость работы
На основании полученных в результате проведенного исследования данных установлена распространенность безболевой ишемии миокарда среди работников ведущих профессий железнодорожного транспорта без клинических проявлений ишемической болезни сердца. Доказано, что у лиц, имеющих выраженную дисфункцию эндотелия (<5%) по результатам пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, безболевая ишемия миокарда 1-го типа выявляется чаще, чем у пациентов с сохраненной функцией эндотелия (10%). Определены факторы риска и сопутствующие клинические состояния, оказывающие наиболее неблагоприятное воздействие на развитие безболевой ишемии миокарда 1-го типа.
Результаты исследования дают возможность практическим (цеховым) врачам, осуществляющим наблюдение за указанной категорией работников железнодорожного транспорта, в более ранние сроки диагностировать скрыто протекающую коронарную патологию.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу врачебно-экспертной комиссии профессионального отбора, терапевтической цеховой службы, а также отделения функциональной диагностики НУЗ «Дорожной клинической больницы на ст. Челябинск ОАО «РЖД». Материалы проведенного исследования используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России при изучении раздела, касающегося безболевой формы ишемической болезни сердца.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ общим объемом 1,2 печатных листа, из них 3 статьи – в журналах, включенных в Перечень российских рецензируемых научных журналов, и 3 работы размещены в сборниках материалов всероссийских и международных конференций.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, в который включены 115 отечественных и 153 зарубежных источника. Работа изложена на 145 страницах. Диссертация иллюстрирована 54 таблицами и 17 рисунками.
Группы и факторы риска по возникновению ББИМ
По данным Всемирной организации здравоохранения, от сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно умирают более 16 млн. человек. Прогнозируется, что к 2020 г. смертность от ССЗ во всм мире достигнет приблизительно 25 млн. человек в год, и почти половину из них будет составлять смертность от ИБС [37, 202, 257]. В Российской Федерации ССЗ вносят наибольший вклад (57%) в смертность от неинфекционных заболеваний, при этом около 40% всех смертей приходится на возраст населения от 25 до 64 лет [73]. Распространенность ИБС среди лиц старше 35 лет в России составляет около 10 млн. человек, т.е. примерно 9-12%, согласно эпидемиологическим исследованиям, проводимым в разные годы в Государственном научно исследовательском центре профилактической медицины министерства здравоохранения Российской Федерации.
Одним из клинических вариантов ИБС наряду с болевыми формами является безболевая ишемия миокарда, наличие которой нередко определяет неблагоприятный прогноз больных коронарной болезнью сердца. При бессимптомном течении заболевания отсутствует сигнал о возникшей ишемии, позволяющий контролировать объем повседневной физической нагрузки в соответствии с возможностями коронарного кровообращения. Такое состояние бывает недооценено и врачом, и пациентом [99].
Инфаркт миокарда и даже внезапная кардиальная смерть могут быть первыми проявлениями ИБС. Посмертные исследования лиц со стенозирующими изменениями КА, не имеющих признаков ишемии миокарда при жизни, наиболее часто выявляют макроскопические рубцы, являющиеся подтверждением перенесенного ИМ в областях кровоснабжения пораженной венечной артерией [77]. В литературе есть указания, что у пациентов с ББИМ риск внезапной смерти увеличивается в 5-6 раз, аритмий – в 2 раза, развития ИМ и хронической сердечной недостаточности – в 1,5 раза [62, 120]. ББИМ сопровождается частым развитием дилатации и гипертрофии левого желудочка [12].
Выявление истинной распространенности ББИМ крайне затруднительно, что, вероятно, связано с неоднородностью обследованных групп пациентов (возраст, продолжительность основного заболевания, включение или исключение из исследования лиц с факторами высокого риска или симптомами ИБС), различием критериев диагностики, а также разнообразием методов, выявляющих «немую» ишемию миокарда [266]. Согласно данным многих исследований распространенность ББИМ в различных популяциях варьирует в широких пределах (2-57% от всего населения), а среди практически здоровых людей с факторами риска (ФР) ИБС в 15-20% случаев [41, 2, 192, 265, 237]. Безболевая ишемия миокарда, по современным представлениям, встречается у 40-60% больных со стабильной стенокардией, у 60-80% больных при нестабильной стенокардии [211], у 25 30% больных с перенесенным ИМ, у 16-20% больных после аортокоронарного шунтирования [43]. По данным А.Л. Верткина и соавт. [14] застойная сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца сопровождаются ББИМ более чем в 50% случаев.
Первой предпосылкой к введению понятия «безболевая ишемия миокарда» стало заключение S. Martin и L.Garham в 1938 г. о том, что окклюзия венечной артерии может не сопровождаться типичным болевым синдромом. Р. Wood в 1950 г. выявил во время пробы с физической нагрузкой на велоэргометре безболевую депрессию сегмента ST ишемического характера. G.L. Kemp M.H. Ellestad в 1968 г. впервые применили термин «безболевая ишемия миокарда». S. Stern в 1974 г. обнаружил безболевые эпизоды депрессии сегмента ST при суточном мониторировании ЭКГ [105].
Группы и факторы риска по возникновению ББИМ Установлено, что имеются группы риска по возникновению ББИМ.
Первая группа – больные с перенесенным ИМ; лица с несколькими ФР ИБС (при выраженной гиперлипидемии эпизоды ББИМ регистрировались в два раза чаще, при наличии одного фактора риска ББИМ выявлялись в 17,7%, двух факторов риска – в 71%). Вторая группа – больные с сочетанием ИБС и АГ. Третья группа – пациенты с сахарным диабетом. Четвертая группа – больные с сочетанием ИБС и хронической обструктивной болезнью легких. Пятая группа – некоторые профессиональные группы лиц высокого риска – водители транспорта (в том числе машинисты, пилоты), хирурги и др. [25]. К ФР развития асимптомной ишемии миокарда у здоровых лиц отнесены мужской пол, пожилой возраст, дислипидемия [191].
Существует мнение, что ББИМ отражает нестабильность атерогенеза, дисфункцию эндотелия [52]. Провокаторами ББИМ могут явиться факторы, характерные для других форм ИБС: физическая нагрузка, эмоциональное напряжение, курение, холод. Курильщики имеют повышенный риск развития безболевой ишемии миокарда. Курение повышает тонус КА и при этом может снижать порог восприятия боли. Установлено, что риск развития «немой» ишемии достоверно выше у курильщиков (63%) (по сравнению с некурящими -42%), т. е. курение относится к независимым предикторам ББИМ [157].
Эпизоды ББИМ чаще регистрируются в утренние часы (от 7 до 12 часов) [78]. Возрастание числа эпизодов ББИМ утром связывают с физиологическими особенностями организма: увеличением частоты сердечных сокращений и артериального давления (АД), активацией тромбоцитов, повышением уровня катехоламинов в крови, уменьшением фибринолитической активности [171].
Основные причины и механизмы дисфункция эндотелия
Данные лица проходят ежегодные медицинские осмотры в связи с профессиональной деятельностью, связанной с безопасностью движения на железнодорожном транспорте. Пациенты разделены на две группы: группа пациентов (n=56), у которых по результатам обследования был установлен диагноз ИБС, безболевая форма (1-ый тип) и группа пациентов без ИБС (n=130). Использовалась классификация безболевой ишемии миокарда, предложенная в Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008 г.), согласно которой ББИМ делится на два типа: 1-й тип – полностью бессимптомная ИБС; 2-й тип – сочетание болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда.
Диагноз безболевой ишемии миокарда 1-го типа устанавливался на основании клинических данных (отсутствие жалоб на боль за грудиной и ее эквивалентов), инструментальных методов исследования. Для диагностики состояния коронарного русла пациентам проводилась коронароангиография, для оценки перфузии миокарда и определения зон ишемии – сцинтиграфия миокарда с Tc99m-технетрилом. Ишемическая болезнь сердца у пациентов другой группы была исключена на основании отсутствия клинической симптоматики и результатов следующих инструментальных методов исследования: - отсутствие зон ишемии миокарда при сцинтиграфии миокарда с Tc99m-технетрилом, - отсутствие клинически значимых атеросклеротических изменений коронарных артерий при проведении КАГ.
У всех пациентов исследовалась эндотелиальная функция с помощью пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии и пробы с сублингвальным приемом нитратсодержащих препаратов (нитроглицерина).
В качестве группы сравнения обследовано 57 человек с верифицированным диагнозом ИБС с болевым синдромом. Больные находились на обследовании и лечении в кардиологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Челябинск ОАО «РЖД» в 2007-2010 гг. по показаниям и дали согласие участвовать в исследовании. Лица с клинически явными формами ИБС были разделены на две группы по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру: пациенты с наличием болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда (2 тип ББИМ) (п=22) и пациенты с болевым синдромом и отсутствием эпизодов безболевой ишемии миокарда (п=35). В группе с ББИМ 2 типа были лица с перенесенным ИМ в анамнезе (19 человек, 86,4% от общего числа обследованных с ББИМ 2 типа) и лица со стенокардией (3 человека, 13,6% от общего числа обследованных с ББИМ 2 типа). В группе ИБС с болевым синдромом и отсутствием эпизодов безболевой ишемии миокарда также были пациенты с перенесенным ИМ в анамнезе (11 человек, 31,4% от общего числа обследованных с ИБС с болевым синдромом и отсутствием эпизодов ББИМ) и пациенты со стенокардией (24 человека, 68,6% от общего числа обследованных с ИБС с болевым синдромом и отсутствием эпизодов ББИМ).
При сборе анамнеза выявлялись следующие факторы риска ИБС: определение раннего наследственного анамнеза ССЗ (оценивалась вертикальная и горизонтальная наследственность) - наличие случаев заболевания (АГ, ИБС, внезапная смерть) у родственников первой линии родства в возрасте у мужчин до 55 лет, у женщин до 65 лет, - курение, при этом курящим считался человек, выкуривающий не менее 1 сигареты/папиросы/трубки в день или прекративший курить менее чем за 12 месяцев до обследования (ВОЗ, МОНИКА, 1993, 1996).
В ходе общего клинического обследования проводилась оценка конституции, определение роста и массы тела пациентов с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост2 (м2) При значении ИМТ 25 кг/м2 диагностировалась избыточная масса тела, ИМТ 30 кг/м2 оценивался как ожирение (согласно Европейским рекомендациям III пересмотра, 2003 г.). 2.2. Лабораторные методы исследования В объем лабораторных исследований входили следующие анализы: 1. Общий анализ крови (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов); 2. Биохимические показатели крови (глюкоза, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, электролиты, СРБ); 3. Гемостазиограмма (фибриноген); 4. Липидограмма (общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности, холестерин липопротеидов низкой плотности, коэффициент атерогенности, триглицериды); 5. Определение оксида азота крови и его метаболитов (нитратов, нитритов).
Лабораторные исследования проводились на базе лаборатории НУЗ «ДКБ на ст. Челябинск ОАО «РЖД» и в лаборатории ГБОУ ВПО «ЮУГМУ» Минздрава России. Забор крови для исследований осуществлялся в утренние часы из локтевой вены, спустя не менее 12 часов после последнего приема пищи. Глюкоза (ммоль/л) определялась глюкозооксидазным ферментативным колориметрическим методом.
Для определения С-реактивного белка (мг/л) применялся иммунологический метод (латекс-агглютинация) по Warworth et al. Фибриноген (г/л) определялся хронометрическим методом по Clauss. Липидограмма. Общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (моль/л) определяли с помощью ферментативного колориметрического теста (цит. По В.С. Камышникову, 2000 г.).
Определение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) проводили по формуле W.T. Friedwald: ХС ЛПНП=ХСобщ.-[ ХС ЛПВП+(ТГ:2,2)], где ХСобщ. – общий холестерин, ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности, ТГ – триглицериды. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывался по формуле: ИА=(ХСобщ.-ХС ЛПВП):ХС ЛПВП Для определения триглицеридов применялся ферментативный колориметрический тест для определения триглицеридов с антилипидным фактором.
Интерпретация результатов липидограммы проводилась в соответствии с Российскими Рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза 2009 г.
Определение оксида азота крови и его метаболитов (нитраты, нитриты). Для определения уровня стабильных метаболитов NO использовали колориметрические реакции по методу Емченко Н.Л. и соавт. [32].
Нитраты определяли в виде нитритов после восстановления их губчатым кадмием. Фотометрическое определение нитритов проводили по реакции Грисса, используя в качестве цветообразующих компонентов сульфаниламид (белый стрептоцид) и N-нафтилэтилендиамин-дигидрохлорид.
В лаборатории ГБОУ ВПО «ЮУГМУ» Минздрава России при обследовании здоровых лиц, выяснено, что нормальные границы NO общего составляют 17,75-19,37 ммоль/л, NO2 – 3,12-3,48 ммоль/л, NO3 – 14,11-16,41 ммоль/л.
Оксид азота и его метаболиты
В группах лиц с клинически явными формами ИБС различия в распространенности ДЭ не достигли статистической значимости (р=0,06). Из рисунков 3.4.1 и 3.4.2 видно, что встречаемость ДЭ высока не только среди лиц с различными формами ИБС, но и среди лиц без ИБС.
Для дальнейшего исследования функции эндотелия было принято решение объединить пациентов малых групп с клинически явными формами ИБС, не различающихся между собой по частоте выявления дисфункции эндотелия, в одну группу (n=57). В группах пациентов с ББИМ 1 типа, без ИБС и у лиц с клинически явными формами ИБС была изучена встречаемость различной степени выраженности сосудодвигательной функции эндотелия (сохраненная функция эндотелия 10%, умеренная ДЭ 5-9,9%, выраженная ДЭ 5%) (таблица 3.4.1).
Выраженная ДЭ встречалась статистически значимо чаще у пациентов с ББИМ 1 типа по сравнению с пациентами без ИБС. Отношение шансов развития выраженной ДЭ у пациентов с ББИМ 1 типа в 2,0 раза выше (1,02-4,03), чем у пациентов без ИБС. Распространенность умеренной ДЭ не различалась среди пациентов обследованных групп.
Сосудодвигательная функция эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии и пробы с нитроглицерином у лиц с сомнительными результатами неинвазивных тестов
Для изучения влияния ББИМ на сосудодвигательную функцию эндотелия пациенты были поделены на три группы: пациенты с ББИМ 1 типа, пациенты без ИБС, пациенты с клинически явными формами ИБС.
Мы исследовали ЭЗВД по параметрам ПРГ ПА, также рассчитывалась чувствительность ПА к напряжению сдвига. ЭНВД оценивалась по параметрам ПН. Результаты приведены в таблицах 3.5.1, 3.5.2, 3.5.3.
Из таблицы 3.5.1 видно, что параметры ЭЗВД у пациентов обследованных групп снижены. Наименьшие показатели ЭЗВД были у пациентов с ББИМ 1 типа, однако эти различия не достигли статистической значимости. Исходный диаметр ПА, диаметр ПА сразу после декомпрессии, диаметр ПА на 1, 2 и 3-й минутах после декомпрессии был статистически значимо меньше у пациентов с клинически явными формами ИБС, чем у пациентов без ИБС. Вероятно, это связанно с ангиоспазмом, который присутствует при длительном течении ИБС.
У пациентов с ББИМ 1 типа были статистически значимо снижены скоростные показатели кровотока сразу после декомпрессии во время реактивной гиперемии и соответственно прирост скорости кровотока сразу после декомпрессии по сравнению остальными группами при сопоставимых параметрах исходной скорости кровотока ПА во всех группах.
Как видно из представленных данных (таблица 3.5.2), напряжение сдвига во время реактивной гиперемии у пациентов с ББИМ 1 типа было статистически значимо меньше по сравнению с остальными группами. Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига в сравниваемых группах не имела статистически значимых различий.
Для изучения влияния факторов ССР и сопутствующих состояний на сосудодвигательную функцию эндотелия пациенты с сомнительными результатами неинвазивных тестов исследования (п=186) были поделены на следующие подгруппы:
Оценивалась сосудодвигательная функция эндотелия при наличии и отсутствии раннего наследственного анамнеза ССЗ (таблица 3.5.4, 3.5.5, 3.5.6).
Из таблицы 3.5.7 следует, что у пациентов с повышенным ИМТ показатели исходного диаметра ПА, диаметра ПА на 1,2 и 3-й минутах ПРГ статистически значимо больше по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ. Возможно, расширение сосудов связанно с повышенным кровотоком, за счет увеличенного объема циркулирующей крови у лиц с избыточной массой тела
Прирост D ПА к 5-й мин от исходного, % 19,2±6,2 20,0±6,17 0,4 Из таблицы 3.5.12 следует, что показатели ЭНВД у пациентов с повышенным и нормальным уровнем холестерина статистически значимых различий не имели.
Из таблицы 3.5.15 видно, что во время ПН диаметр ПА на 4 и 5-й минутах больше у некурящих пациентов (р=0,03). Различия в показателях ЭНВД в сравниваемых группах не достигли статистической значимости. На первый взгляд, была получена статистическая значимость различий параметров ЭЗВД (прирост диаметра ПА на 1 и 2-й минутах) между курящими и некурящими пациентами опытной группы. Однако мы предположили, что параметры ЭЗВД на 3-й минуте ПРГ и параметры ЭНВД также могли иметь различия и повторили анализ на основании наличия у пациентов безболевой ишемии миокарда.
Прирост скорости кровотока сразу после декомпрессии, % 129,5±62,24 133,1±58,69 PI-2=0,7 111,8±56,07Pl-3=0,1P2-3=0,07 111,8±56,07 PI-4=0,05 P2-4=0,02P3-4=0,3 Из представленных данных в таблице 3.5.16 следует, что при сопоставимых размерах исходного диаметра сосуда, показатели ЭЗВД у курящих с ББИМ 1 типа во время реактивной гиперемии, на 1, 2 и 3-й минутах после декомпрессии ПА статистически значимо ниже по сравнению с некурящими без ИБС.
Скорость кровотока во время реактивной гиперемии у курящих с ББИМ 1 типа ниже чем в подгруппах пациентов без ИБС (р=0,03 и р=0,008, соответственно). Это можно объяснить изменениями реологических свойств крови под влиянием курения и ишемии миокарда.
Производилась оценка сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов с различным уровнем артериального давления (таблица 3.5.18, 3.5.19, 3.5.20).
Оценивалась сосудодвигательная функция эндотелия у пациентов с наличием и отсутствием признаков атеросклеротического поражения ОСА по результатам ультразвукового исследования (таблица 3.5.21, 3.5.22, 3.5.23).
Как видно из представленных данных в таблицах 3.5.21 и 3.5.22, показатели ЭЗВД и параметры чувствительности ПА к напряжению сдвига у пациентов с наличием и отсутствием атеросклеротического поражения ОСА не имели статистически значимых различий. Из общего числа обследуемых на основании данных коронароангиографии был проведен анализ состояния коронарного русла у пациентов с полностью асимптомным течением ИБС (56 человек) и у пациентов с ИБС с болевым синдромом и отсутствием эпизодов безболевой ишемии (35 человек).
В группе пациентов с ББИМ 1 типа стенозирующее атеросклеротическое поражение КА (стенозы КА 50% и 50%) имело место у 38 человек (67,9% от общего числа лиц с ББИМ 1 типа), в группе пациентов с ИБС с болевым синдромом и отсутствием эпизодов безболевой ишемии стенозирующее атеросклеротическое поражение КА было у 26 человек (74,3% от общего числа лиц с ИБС без ББИМ) (рисунок 3.6.1).
Процент лиц, имеющих стенозы КА в группе пациентов с ББИМ 1 типа и в группе пациентов с ИБС с болевым синдромом и отсутствием эпизодов безболевой ишемии не различался (р=0,5) (рисунок 3.6.1).
Клинико-инструментальные особенности коронарного атеросклероза у лиц с ББИМ 1 типа
Известно, что ишемия стимулирует болевые импульсы, которые запускают «ишемический каскад». Имеются два механизма, посредствам которых болевые импульсы из сердца передаются через симпатические и парасимпатические нервные волокна [92]: 1) путем активации хеморецепторов аденозином и брадикинином; 2) путем активации механорецепторов растяжения КА и ЛЖ, благодаря перепаду давления между аортой и капиллярным руслом, за счет чего обеспечивается коронарный кровоток.
Возможно, что из-за определенных анатомических и физиологических особенностей при при гемодинамически значимом поражении правой КА( 50%), происходит нарушение одного из этих механизмов. Болевой импульс не передается в кору головного мозга и ишемия протекает бессимптомно. Эти данные требуют дальнейшего углубленного изучения.
По данным КАГ из 56 пациентов с ББИМ 1 типа у 26 пациентов (46,4%) диагностированы неизмененные КА (без стенозирующего атеросклероза КА) и малоизмененные КА (стенозы КА менее 50%). Проведенные нами исследования показали, что у 22 человек (84,6%) из 26 пациентов с неизмененными и малоизмененными КА была выявлена дисфункция эндотелия с помощью ПРГ ПА. Таким образом, можно предположить, что дисфункция эндотелия стала одним из основных механизмов, способствующих развитию эпизодов ББИМ у лиц с неизмененными и малоизмененными КА.
Для формирования группы повышенного риска выявления безболевой формы ИБС у работников ведущих профессий железнодорожного транспорта было изучено, насколько ФР и сопутствующие клинические состояния, оказывающие влияние на развитие ССЗ «реализуются» при ББИМ 1 типа.
Проведен сравнительный анализ для определения наиболее неблагоприятно влияющих факторов на развитие ББИМ 1 типа у лиц ведущих профессий железнодорожного транспорта.
Общеизвестно, что возраст относится к немодифицируемым ФР развития ССЗ. С возрастом происходят структурно-функциональные изменения сосудистой системы, увеличивается число инфарктов миокарда и мозговых инсультов [95]. Анализ частоты выявления ББИМ 1 типа в зависимости от возраста в нашем исследовании выявил, что у мужчин в возрасте 40 лет и старше ББИМ диагностирована статистически значимо чаще по сравнению с возрастной группой до 40 лет (р=0,02).
При сравнении групп с наличием и отсутствием раннего наследственного анамнеза ССЗ установлено, что между сравниваемыми группами не получено значимых различий по частоте выявления ББИМ 1 типа в данной когорте (р=0,2).
При анализе частоты выявления ББИМ 1 типа в зависимости от индекса массы тела выявлено, что у лиц с повышенным ИМТ встречаемость ББИМ была значимо чаще по сравнению с лицами, имеющими нормальный ИМТ (р=0,008). Отношение шансов развития ББИМ 1 типа у лиц с избыточной массой тела и ожирением в 2,6 раза выше (ДИ=1,19-5,77), чем у пациентов с нормальным весом.
Анализ частоты выявления ББИМ 1 типа в группах с различным уровнем холестерина показал, что у лиц с гиперхолестеринемией ББИМ встречалась несколько чаще, чем у лиц с нормальным уровнем холестерина. Но различия не достигли статистической значимости (р=0,08).
Известно, что липиды участвуют в патогенезе атеросклероза, однако основное значение принадлежит не столько количественным изменениям, а дислипопротеидемиям и модификации липопротеидов низкой плотности, придающей им проатерогенные свойства и способствующей атерогенному повреждению сосуда [47]. При сравнении частоты выявления ББИМ 1 типа среди курящих и некурящих выявлено, что ББИМ среди курящих диагностировалась статистически значимо чаше, чем среди некурящих (р=0,004). Отношение 109 шансов развития ББИМ 1 типа у курящих в 2,7 раза выше (ДИ=1,30-5,83), чем у некурящих лиц.
Многие исследователи высказывают мнение о взаимосвязи механизмов развития ИБС и АГ [65]. В группе с АГ встречаемость ББИМ 1 типа была статистически значимо выше, чем в группе без АГ (р=0,007). Отношение шансов развития ББИМ 1 типа у пациентов с АГ в 4,85 раз выше (ДИ=1,32-21,03), чем у пациентов без АГ.
Многие исследователи отмечают тесную корреляцию атеросклеротических изменений ОСА, КА и ПА [31]. Проведенный нами анализ распространенности ББИМ 1 типа показал, что частота выявления ББИМ у пациентов с атеросклеротическим поражением ОСА значимо выше, чем у пациентов без атеросклероза ОСА (р=0,0007). Отношение шансов развития ББИМ 1 типа среди лиц с атеросклеротическим поражением ОСА в 3,1 раз выше (ДИ=1,51-6,28), чем у пациентов без атеросклероза ОСА.
Доказано, что относительная ишемия гипертрофированного миокарда способствует снижению коронарного резерва, риск развития ССЗ увеличивается при наличии гипертрофии ЛЖ [64]. При сравнении групп с различным индексом массы миокарда левого желудочка мы выявили, что частота выявления ББИМ 1 типа значимо выше у пациентов с увеличенным ИММЛЖ, чем у пациентов, имеющих нормальные показатели ИММЛЖ (р=0,005). Отношение шансов развития ББИМ 1 типа среди лиц с гипертрофией ЛЖ в 2,8 раз выше (ДИ=1,27-6,38), чем у лиц без гипертрофии ЛЖ.
Фибриногену крови в настоящее время уделяется внимание в клинических исследованиях. Несомненно сосудистое микровоспаление играет определенную роль в атеросклеротическом процессе. Проведенный нами анализ встречаемости ББИМ 1 типа у лиц с повышенным и нормальным содержанием фибриногена показал отсутствие статистически значимых различий в сравниваемых группах (р=0,5). По-видимому, фибриноген относится преимущественно к показателям макровоспаления. Вероятно, в развитии асимптомной ишемии миокарда ведущее место занимают другие маркеры.
Считается, что при сочетании нескольких факторов риска ИБС повышается риск возникновения ББИМ [105]. Сходные данные получены в нашем исследовании. Анализ частоты выявления ББИМ 1 типа в зависимости от общего количества ФР (возраст, раниий наследственный анамнез ССЗ, повышенный ИМТ, гиперхолестеринемия, курение, АГ, повышенный уровень глюкозы крови) показал, что встречаемость ББИМ статистически значимо возрастала у лиц, имевших сочетание 3 и более ФР (рисунок 4.3).
