Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 10
1.1. Факторы, влияющие на развитие атеросклероза и коронарной болезни сердца 10
1.1.1. Постпрандиальная гиперлипидемия 13
1.2. Гиполипидемические препараты в лечении гиперлипидемии и атеросклероза 15
1.2.1. Гиполипидемические и плейотропные свойства симвастатина 15
1.2.2. Клиническая эффективность симвастатина 19
1.3. Целесообразность поиска новых гиполипидемических препаратов 24
1.3.1. Гиполипидемическая активность эзетимиба при монотерапии 26
1.3.2. Гиполипидемические эффекты сочетания эзетимиба со статинами 28
1.4.Коррекция постпрандиальных нарушений в липид-транспортной системе крови 31
II. Материалы и методы 34
II. 1. Характеристика обследованных пациентов 34
II.2. Методы обследования 40
II.3. Статистический анализ данных 42
III. Результаты собственных исследований 43
III. 1. Влияние монотерапии препаратами симвастатина на показатели липид-транспортной системы крови натощак 43
III. 1.2. Зависимость липидкорригирующего эффекта симвастатина от исходного уровня липидов крови 44
III. 1.3. Зависимость липидкорригирующего эффекта симвастатина от дозы 53
Ш.2. Влияние эзетимиба при монотерапии и в комбинации с симвастатином на показатели атерогенности липидного спектра крови натощак 56
Ш.2.1.Влияние эзетимиба при монотерапии и в комбинации с симвастатином на липиды, липопротеиды и аполипротеины крови 57
Ш.2.2. Воздействие эзетимиба и симвастатина при моно- и комбинированной терапии на функциональную активность липопротеидов высокой плотности 63
Ш.З. Влияние эзетимиба и симвастатина при монотерапии и их комбинации на атерогенную постпрандиальную гиперлипидемию 65
Ш.3.1. Сравнительная оценка эффективности монотерапии разными препаратами симвастатина и их комбинацией с эзетимибом натощак и в постпрандиальной тадии 74
Ш.4. Влияние моно- и комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином на уровень маркера воспаления - С-реактивного белка 77
III. 5. Влияние моно- и комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином на клинико-биохимические показатели 78
Обсуждение 81
Выводы 92
Практические РЕКОМЕНДАЦИИ 94
Список ЛИТЕРАТУРЫ 95
- Факторы, влияющие на развитие атеросклероза и коронарной болезни сердца
- Постпрандиальная гиперлипидемия
- Гиполипидемические и плейотропные свойства симвастатина
- Клиническая эффективность симвастатина
Введение к работе
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти населения экономически развитых стран. Россия не является исключением: среди населения трудоспособного возраста (25 - 64 лет) доля смертности от ССЗ в структуре общей смертности составляла у мужчин 36%, у женщин 41% [30]. В последнее десятилетие в России смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 56,5% в общей структуре смертности [5]. Согласно данным Росстата в 2005 г в среднем величина коэффициента смертности от ССЗ по стране составила 908 на 100 тыс.населения [20]. В структуре смертности от ССЗ коронарная болезнь сердца (КБС) и мозговой инсульт являлись причинами смерти 55% и 24% мужчин, 41% и 36% женщин, соответственно [22].
Открытие и внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов стало одним из важных событий в области кардиологии в последние десятилетия.
Уникальность этого класса препаратов заключается как в их способности снижать скорость синтеза холестерина (ХС) в печени и клетках периферических тканей, так и в наличии у них целого ряда других полезных свойств, объединенных под названием «плейотропных эффектов», таких как влияние на факторы воспаления, функцию эндотелия и т.д. Комплексность воздействия статинов на факторы атеротромбогенеза позволяет использовать их как для коррекции дислипопротеинемий, так и для первичной и вторичной профилактики заболеваний, обусловленных атеросклерозом [1]. Доказанная клиническая польза статинов в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений (ССО) определила их место среди обязательных средств лечения больных разными формами КБС, сахарным диабетом, транзиторной ишемической атакой и мозговым инсультом, периферическим атеросклерозом [36,47,63,131,157,164,168,184]. Опасения, высказываемые в начале их применения, в отношении ряда возможных нежелательных эффектов, на практике оказались несостоятельными. Для подавляющего большинства пациентов статины оказались безопасными средствами, не вызывающими даже минимальных нежелательных эффектов [31]. По данным исследования European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events (EUROASPIRE) I и II, проведенных в 1996 и 2001 годах, за 5 лет средняя частота назначения статинов в Европе выросла в 5 раз - с 10,5% до 55,3% [82 -84]. Современные рекомендации по контролю уровня общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) с целью предупреждения и лечения атеросклеротических заболеваний сосудов предлагают ориентироваться на их целевые уровни, достижение которых считается условием эффективности терапии [29,72,98]. Сравнительно недавно экспертами Национальной образовательной программы по ХС (НОПХ) США было предложено снизить целевые уровни общего ХС и ХС ЛНП для больных КБС и другими атеросклеротическими заболеваниями до 3,5 и 1,8 ммоль/л, соответственно [98]. Среди оснований для такого предложения — результаты крупных клинических исследований, показавших преимущества интенсивного режима приема статина, т.е. в высокой дозе, что дает снижение ХС ЛНП до 50% [121,146,158]. Однако в ряде случаев подобная тактика назначения статина может увеличивать временной период подбора его оптимальной дозы, экономические затраты и частоту побочных эффектов. В связи с этим проводится поиск новых гиполипидемических средств, которые бы повышали липидснижающую активность статина и имели высокий порог безопасности. В настоящее время на фармацевтическом рынке появился принципиально новый гиполипидемический препарат - эзетимиб, механизм действия которого связан с ингибированием всасывания ХС в тонком кишечнике [34,94,103,189,194]. Сегодня уже очевидно, что является перспективной составляющей комбинированной гиполипидемической терапии. Этот препарат нуждается в комплексном исследовании его влияния на разные метаболические факторы атерогенеза как при монотерапии, так и в комбинации со статином.
В развитии атеросклероза у человека важное значение имеют не только эндогенные нарушения в системе транспорта ХС, выявляемые в плазме крови, взятой натощак, но и экзогенно индуцированная постпрандиальная гиперлипидемия (ГЛП), развивающаяся после приема пищи, особенно богатой жирами [97,113,133,134,152,153,172]. В связи с этим, липидкорригирующую активность любого гиполипидемического препарата целесообразно оценивать комплексно, т.е. с позиции способности нивелировать атерогенную ГЛП как натощак (после 12 часов голодания пациента), так и в постпрандиальную стадию (после однократного приема пищевых жиров). Можно полагать, что немаловажную роль в антиатеросклеротическом действии статинов играет и их возможная способность снижать накопление в кровотоке атерогенных липопротеидных (ЛП) частиц, богатых триглицеридами (ТГ). С учетом современных представлений о патогенезе атеросклероза вопрос влияния различных классов гиполипидемических препаратов статинов, эзетимиба при монотерапии и комбинации - на атерогенные постпрандиальные нарушения в липидтранспортной системе крови требует изучения. Представляется актуальным исследование у больных КБ С из российской популяции влияния монотерапии статином и эзетимибом, а также их комбинации (при разном дозовом режиме) не только на показатели спектра ЛП, но и на другие факторы, вовлеченные в атерогенез: уровень аполипопротеинов (апо) В и AI, фосфолипиды (ФЛ) и состав ФЛ липопротеидов высокой плотности (ЛВП), определяющий функциональную активность ЛВП по акцепции ХС, саму акцепцию ХС из модельных периферических клеток в культуре, влияние на маркер воспаления - С-реактивный белок (СРБ).
Изучение эффективности статинов, в частности двух препаратов симвастатина, и эзетимиба, а также их комбинации планируется провести как в условиях натощак, так и в постпрандиальный период, т.е. после пищевой жировой нагрузки (ЖН). В связи с появлением на фармацевтическом рынке воспроизведенных аналогов оригинальных статинов - генериков, актуальным и своевременным является исследование их антиатерогенной активности в сравнении с оригинальным препаратом.
Факторы, влияющие на развитие атеросклероза и коронарной болезни сердца
В настоящее время полностью сложились представления о факторах, провоцирующих развитие атеросклероза. Все факторы риска (ФР) делятся на немодифицируемые (наследственность, мужской пол, возраст) и модифицируемые (гиперлипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение, курение, низкая физическая активность). Представление об участии липидов и ЛП в патогенезе атеросклероза базируется на результатах эпидемиологических и клинических исследованиях по оценке эффективности гиполипидемических препаратов.
Проведенное в 1984 году семилетнее исследование Lipid Research Clinic Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) впервые показало снижение частоты ССЗ на 19% при снижении уровня ХС ЛНП на 12% и общего ХС на 9% на фоне приема холестеринснижающего препарата холестирамина [128]. Сегодня убедительно доказано, что заболеваемость КБС тесно взаимосвязана с концентрацией уровней общего ХС и ХС ЛНП в сыворотке крови [28,47,176,177]. В проспективном эпидемиологическом исследовании Quebec Cardiovascular Study была проанализирована вероятность развития КБС у 2072 пациентов [177]. Через 13 лет наблюдения было показано, что высокий уровень ХС ЛНП ассоциировался с двукратным ростом риска развития КБС после учета всех нелипидпых и липидных риск-факторов.
Прослеживается прямая связь риска развития КБС с уровнем основного белка ЛНП - апо В в сыворотке крови [176,182]. У лиц с повышенными значениями этого апопротеина частота атеросклеротических проявлений возрастает, несмотря на относительно нормальный уровень ХС ЛНП, что обусловлено повышением синтеза частиц ЛНП меньшего размера, но большей плотности. Такие частицы легче проникают в сосудистую стенку в результате взаимодействия апо В с глюкозаминогликанами и являются наиболее атерогенными.
Более высокое сродство к глюкозаминогликанам сосудистой стенки выявлено у липопротеина ЛП(а), представляющего собой особую форму ЛНП [48]. Гликопротеин апо(а), входящий в состав ЛП(а), имеет значительную структурную гомологию с плазминогеном. Это привело к предположению, что ЛП(а) помимо атерогенных обладает и тромбогенными свойствами [54]. Имеется связь повышенного содержания ЛП(а) с развитием КБС, цереброваскулярной болезни и рестенозов после операции баллонной ангиопластики (БАП) [28,47]. Ангиографические данные свидетельствуют, что уровень ЛП(а) в плазме крови представляет ФР для заболевания не только собственно коронарных сосудов, но и пересаженных венозных шунтов [78].
Фрамингеймское исследование - Fraraingham Heart Study - показало наличие четкой обратной корреляции между уровнем ХС ЛВП и КБС независимо от пола как при однофакторном, так и при многофакторном анализе [59,112]. Защитный эффект высоких концентраций ХС ЛВП сохраняется до 80 лет. Повышение уровня ХС ЛВП на 1 мг/дл снижало риск развития КБС на 1% [112]. Низкие значения ХС ЛВП сопряжены с повышенным риском развития атеросклероза и КБС при любом уровне общего ХС. В эпидемиологическом исследовании PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study) было показано, что сочетание низкого уровня ХС ЛВП (менее 0,9 ммоль/л у мужчин и 1,1 ммоль/л у женщин) и повышенного уровня ТГ (более 2,0 ммоль/л) является предиктором высокого риска развития КБС [38]. Протективный эффект ХС ЛВП в атерогенезе (более 1,5 ммоль/л у мужчин и 1,7 ммоль/л у женщин) обусловлен несколькими факторами: участием ЛВП в обратном транспорте ХС из клеток периферии, в том числе из сосудистой стенки к печени -месту катаболизма ХС; антитромботическими и антиоксидантными свойствами ЛВП; позитивным влиянием на эндотелиальную функцию и экспрессию адгезии моноцитов [38,47].
Антиатерогенные свойства ЛВП определяются с уровнем его основного апобелка - апо AI. Доказано, что структурные изменения в апо AI, приводящие к деформации ЛВП, повышают риск развития КБС [47]. В проспективном эпидемиологическом исследовании AMORIS (Apolipoprotein-related Mortality Risk Study) было показано, что сочетание повышенного уровня апо В с низким уровнем апо AI является более чувствительным и специфичным предиктором возможной коронарной смертности как у мужчин, так и у женщин, чем повышенный уровень ХС ЛНП [191]. Атерогенные нарушения в уровнях апобелков плазмы хорошо отражаются в величине отношения апоВ/ апоАІ. В работе Перовой Н.В. показано, что величина отношения апоВ/ апоАІ, характеризующая соотношение притока ХС в ткани и его оттока, выше 1,0 является наиболее информативным показателем наличия КБС и атеросклероза [23].
Необходимой составной частью поверхностного слоя ЛВП являются ФЛ, представленные фосфатидилхолином (ФХ; лецитин), сфингомиелином (СФ), лизофосфатидилхолином (ЛФХ, лизолецитин), фосфатидилэтаноламином (ФЭ), кардиолипином (КЛ). ФХ (лецитин) является основным и составляет около 70% всех ФЛ, доля СФ и ЛФХ составляет порядка 12% каждый, суммарное количество ФЭ и КЛ не превышает 4-6% [79].
ФЛ, и прежде всего ФХ, наряду с апо AI, играют ведущую роль в обеспечении функции ЛВП по оттоку ХС из тканей, предотвращая его накопление внутри клеток [127]. Соотношение содержания ФХ и СФ в ЛВП определяет «жидкостность» поверхностного монослоя ЛВП и обуславливает их функциональную активность [14,76]. ЛФХ и ФЭ находятся в меньших количествах в ЛВП и клеточных мембранах, при повышенном количестве они могут вызывать дестабилизацию поверхностного слоя этих частиц. Показано, что у больных КБС в крови часто наблюдается более низкое содержание общих ФЛ ЛВП и более низкое относительное содержание основного ФЛ ЛВП - ФХ-лецитина, чем у лиц без КБС [120]. Обнаружено, что повышенное количество ЛФХ в крови и более низкое ФХ и ФЭ связано с большими размерами ИМ и частотой развития тяжелых аритмий [170,171]. КЛ локализуется, главным образом, в кардиомиоцитах на внутренней поверхности мембран митохондрий, при этом увеличение его концентрации в ФЛ ЛВП сопряжено с возрастанием частоты КБС и ИМ [44, 91].
Много факторный анализ Фрамингеймского исследования показал, что уровень ТГ коррелировал с риском КБС как у женщин, так и мужчин старше 50 лет, если уровень ХС ЛВП у последних не превышал 1,03 ммоль/л [60]. По результатам Стокгольмского проспективного исследования (1985) и исследования случай-контроль в госпитале Хаммерсмит (1988) также выявлена независимая корреляция уровня ТГ с риском КБС при проведении многофакторного анализа [43,58]. Мета-анализ 17 популяционных проспективных исследований, проведенный Hokanson JE и Austin MA, подтвердил важность ТГ как независимого фактора риска КБС [104]. Гипертриглицеридемия была связана с 30% увеличением риска КБС у мужчин (п= 4643) и 75% - у женщин (п=10864). В мета-анализе 21 исследования, проведенном Abdel-Makcsoud MF и Hokanson JE (2002), включающем 65863 мужчин и 11089 женщин, также было подтверждено, что уровень ТГ является независимым предиктором развития КБС [32].
Таким образом, на сегодняшний день убедительно доказана причинная роль нарушений липидного обмена, обусловленных повышением уровня ХС ЛНП, апо В, ТГ и ЛП (а) и понижением ХС ЛВП и апо AI, в атерогенезе и развитии КБС.
Постпрандиальная гиперлипидемия
Важной функцией системы ЛП является абсорбция и транспорт ТГ и ХС, поступающих в организм в составе пищевого жира. Метаболизм ЛП в постпрандиальный период является сложным многоступенчатым процессом. Под влиянием приема пищи развивается так называемая постпрандиальная гиперлипемия, наступающая обычно после каждого приема. Большую часть активного времени суток человек находится в состоянии после приема пищи. Можно констатировать, что «человек есть постпрандиальный субъект» [7,196]. Процессы абсорбции пищевого жира и транспорта его компонентов в организме человека играют существенную роль в атерогенезе [7,97,133,134]. Уровень постпрандиальной липемии и ее продолжительность прямо зависят от формы и количества употребляемого пищевого жира. Эффекты постпрандиальной липемии могут моделироваться в лабораторных условиях посредством теста со стандартной ЖН, предложенной в 1983 году Patsch JR et al с использованием эмульгированного молочного жира, который всасывается быстрее по времени и интенсивнее по абсорбируемости, чем другие жиры [153]. Исследования, проведенные Бубновой М.Г, показали, что алиментарная ГЛП, развивающаяся после однократной пищевой ЖН, может быть сопряжена или не сопряжена с атерогенными изменениями липидного спектра крови [7].
В течение периода постпрандиальной ГЛП сосудистая стенка подвергается воздействию продуктов липолиза алиментарных ХМ, так называемых ремнантных частиц, обладающих высокими атерогенными свойствами. Согласно теории «атерогенных ремнантов», выдвинутой Zilversmit в 1979г постпрандиальная ГЛП наряду с эндогенной гиперпродукцией ХС имеет важное значение в происхождении атеросклероза [196]. После приема пищи жиры в верхнем отделе тонкой кишки подвергаются эмульгированию и гидролизу посредством липаз до неэстерифицированных жирных кислот (ЖК) и моноглицеридов, поступающих в энтероциты. В энтероцитах происходит ресинтез ТГ, синтез апо В-48 и образование ХМ. Метаболизм ХМ в период после приема пищи имеет большое значение в доставке компонентов пищевого жира к периферическим тканям и может существенно влиять на концентрацию и состав других ЛП [11]. На поверхности эндотелия артерий при участии липопротеидлипазы происходит гидролиз пищевых ХМ с образованием двух разновидностей ремнантов: «ядерных» и «поверхностных». «Ядерные» ремнанты обогащены эфирами ХС, содержат меньшее количество ТГ и являются потенциально атерогенными частицами. «Поверхностные» ремнанты содержат высвобождающиеся в процессе липолиза неэстерифицированный ХС, ФЛ и переходят в состав потенциально антиатерогенных ХС ЛВП [81]. Содержание ХС в ХМ увеличивается с ростом количества ХС в пище.
Доказано, что прогрессирование коронарного атеросклероза прямо связано с уровнем постпрандиальной липемии/триглицеридемии, а именно с концентрацией в крови ремнантов (Karpe F. et al., 1994)[113]. Уровень липемии после ЖН (общее количество ТГ в сыворотке крови после ЖН), оцениваемый по площади под концентрационной кривой ТГ за 6 часов после ЖН, положительно коррелировал с индексом стенозов коронарных артерий [10]. Более тесная положительная корреляция обнаружена между площадью под концентрационной кривой ТГ во фракции ХМ + липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП) и индексом стенозов коронарных артерий. По мере увеличения числа пораженных атеросклерозом артерий возрастала выраженность атерогенных сдвигов в системе транспорта липидов после ЖН. Установлено, что уровень постпрандиальных ТГ коррелирует с риском развития КБС и инфаркта миокарда более строго и независимо, чем уровень ХС ЛВП и ТГ натощак [97,152,172].
При проведении исследований о влиянии ЖН на характер и выраженность изменений липидного спектра здоровых и больных КБС Бубновой М.Г показано, что в ответ на однократную ЖН липидтранспортная система реагирует по-разному [7]. В норме ЖН стимулирует процессы, направленные на активное удаление компонентов пищевого жира из кровотока: отмечается снижение уровней общего ХС и ХС ЛНП через 3 часа; снижение или отсутствие нарастания содержания ТГ от трех к шести часам; стабильность уровня холестерина ХС ЛВП в течение 6 часов; повышение уровня апо AI через 3 и 6 часов; понижение уровня апо В к 6 часу после ЖН. У больных КБС после ЖН, напротив, отмечены проатерогенные изменения в системе транспорта липидов крови: сохранение высокой концентрации ТГ до 6 часов и более, снижение концентрации ХС ЛВП и апо AI через 3 и 6 часов, повышение уровня апо В при отсутствии благоприятного снижения общего ХС и ХС ЛНП [6]. Изменения в липидных показателях у здоровых людей свидетельствуют о высокой толерантности липидтранспортной системы крови к пищевому жиру, а у больных с коронарным атеросклерозом — о феномене нарушенной (низкой) толерантности к атерогенному пищевому жиру [11]. Причем исследования Бубновой М.Г [7,10,11] показали, что у больных КБС даже при нормальном липидном спектре крови выявляются скрытые постпрандиальные нарушения в системе транспорта ХС. Такие нарушения могут быть причиной прогрессирования атеросклероза при, казалось бы, благоприятном уровне липидов натощак. Таким образом, выявленная связь ГЛП, развивающейся после приема пищи, с прогрессированием атеросклероза диктует необходимость изучения эффективности липидснижающей терапии в коррекции постпрандиальных атерогенных нарушений.
Гиполипидемические и плейотропные свойства симвастатина
Симвастатин, как и все представители класса статинов, является селективным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, катализирующей превращение ГМГ-КоА в мевалонат - промежуточное звено синтеза ХС. В результате обратимого ингибирования происходит снижение скорости синтеза эндогенного ХС в клетках печени и внепеченочных тканях [20]. Уменьшение количества внутриклеточного ХС является стимулом для активации на поверхности клеток рецепторов к ЛНП, т.е. апо В, Е-рецепторов. Захват ЛП, содержащих эти апобелки, из плазмы увеличивается, что приводит к уменьшению их концентрации в крови [24].
Симвастатин абсорбируется в организме в пределах 85%, у него высокий уровень тропности к белкам крови (95%). Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1,3 - 2,4 часа. Прием пищи влияет на абсорбцию, но не оказывает никакого влияния на гиполипидемическую активность препарата. Симвастатин элиминируется в основном печенью (87%) и лишь незначительно — почками (13%). Период полувыведения препарата - 4 часа, он проходит через гематоэнцефалический барьер. Растворяется в жирах, но не в водной среде [70].
В проведенных крупных исследованиях была доказана высокая эффективность терапии симвастатином в разных дозах в коррекции ГЛП. В исследовании Steinhagenhiessen Е с соавт оценивалась эффективность симвастатина в дозе 5 и 10 мг/день. Было отмечено снижение уровня общего ХС на 18%, ХС ЛНП на 23%, ТГ на 10% с повышением уровня ХС ЛВП на 8% при использовании 5 мг симвастатина в сутки. Увеличение дозы симвастатина до 10 мг вызывало достоверно большее снижение ХС ЛНП (-27%, р 0,001), при этом изменения уровня ХС ЛВП и ТГ не получено [175].В другом многоцентровом исследовании - The European Study Group проведен анализ эффективности симвастатина и правастатина, назначаемых в дозе 10 мг/день [183]. Симвастатин в дозе 10 мг/день вызывал более выраженное в сравнении с правастатином снижение уровня общего ХС - на 23%, ХС ЛНП на 32%, ТГ на 13% (на правастатине соответственно 16%, 22% и 6%, р 0,001); при этом уровень ХС ЛВП умеренно повышался на 7 — 5% на обоих препаратах. Длительное рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) проводилось в 24 центрах Скандинавии [166]. В него было включено 4444 пациента с КБС и уровнем общего ХС 5,5 — 8,0 ммоль/л. В течение первых 6 месяцев доза симвастатина титровалась с учетом уровня ХС сыворотки крови до максимальной 40 мг. За период наблюдения в группе симвастатина отмечено снижение уровней общего ХС (на 25%), ХС ЛНП (на 35%) и ТГ (на 10%) по сравнению с исходными показателями и повышение уровня ХС ЛВП (на 8%). Длительное использование препарата в дозе 10-80 мг/день было безопасным с хорошей переносимостью [131,157,166,173]. Уровень КФК и ACT был в пределах исходного, уровень АЛТ умеренно и недостоверно повышался, оставаясь в пределах нормы. Снижение уровня липидов под влиянием длительного приема симвастатина не вызывало увеличения смертности от некардиальных причин и не приводило к учащению онкозаболеваемости [99]. В настоящее время получены данные о том, что статины являются не просто препаратами, снижающими уровень липидов. Помимо прямого гиполипидемического эффекта при применении статинов обнаружены дополнительные, не зависящие от влияния на синтез ХС, так называемые плейотропные эффекты. К положительным нелипидным свойствам следует отнести нормализующее действие на функцию эндотелия, влияние на коагуляцию и фибринолиз, противовоспалительный и кардиопротективный эффект.
При сравнении результатов лечения симвастатином в исследовании 4S с гиполипидемическим эффектом операции шунтирования тонкого кишечника в исследовании POSCH - Programme on the Surgical Control of Hyperlipidaemias отмечается расхождение кривых выживаемости Каплан-Майера между получавшими симвастатин и оперированными больными уже через год [55]. Т.е. благоприятный эффект симвастатина наступает на 3 года раньше, чем при изолированном гиполипидемическом вмешательстве. Значительное ускорение расхождения кривых смертности в исследовании 4S, говорит о том, что ранние положительные эффекты обусловлены плейотропными свойствами симвастатина.
Нормализующее влияние симвастатина на эндотелиальную дисфункцию установлено многими авторами [106,124,142,143,147,169]. Одним из основных факторов, вызывающих дисфункцию эндотелия, является снижение активности эндотелиальной NO-синтетазы - фермента, отвечающего за синтез оксида азота (N0), обладающего вазодилатирующими свойствами. Под действием симвастатина происходит транскрипционная активация гена синтетазы N0 в эндотелиоцитах человека. В экспериментальной работе Laufs с соавт. in vitro использование симвастатина вызывало увеличение в 3,8 раза экспрессии эндотелиальной N0 из эндотелия вен голени человека, предварительно обработанных окисленными ЛНП, что доказывает наличие прямого действия статина на усиление синтеза N0 эндотелием вне связи с нормализацией липидного профиля [124].
В другой работе оценивалось влияние терапии больных с ГЛП низкой дозой симвастатина 5 мг/день на концентрацию N0 в крови [142]. Через 4 недели было отмечено снижение уровня общего ХС на 17% , ХС ЛНП на 15% при отсутствии динамики ХС ЛВП и N0 в крови. Через 12 недель от начала терапии уровень ХС ЛВП увеличился на 18% (р 0,05) в сочетании со значительным повышением концентрации N0 на 69% (р 0,002) от исходного. Дальнейшего снижения уровня ХС ЛНП при этом не было отмечено. Это позволило сделать вывод о том, что причиной усиления выработки N0 стало повышение концентрации ХС ЛВП, а не снижение ХС ЛНП [142].
Способность восстанавливать функцию эндотелия проявляется как при использовании симвастатина в малой дозе, так и через достаточно короткий срок лечения. Через 1 месяц от начала приема симвастатином 20 мг/день отмечено улучшение функции эндотелия по результатам исследования кровотока в сосудах предплечья в ответ на введение ацетилхолина [147]. Было установлено, что после лечения симвастатином степень снижения уровня ХС ЛНП прямо коррелирует со степенью восстановления вазодилятации артерий мышечного типа, определяемой по изменению скорости пульсовой волны. Наибольший вазодилатирующий эффект наблюдается при снижении уровня ХС ЛНП менее 100 мг/дл [169]. Установлено, что под влиянием симвастатина диаметр стенотически пораженного сегмента артерии в ответ на введение аденозина расширяется и кровоток по нему увеличивается на 45% по сравнению с состоянием до лечения [106].
Клиническая эффективность симвастатина
Изучению клинических эффектов симвастатина посвящено достаточно большое количество исследований. Одним из первых и наиболее известных исследований, изучавших влияние симвастатина на смертность и клиническое течение КБС при длительном наблюдении (более 5 лет), являлось Скандинавское исследование - 4S [166]. При лечении симвастатином относительный риск смерти от всех причин снизился на 30% (р=0,0003), смерти от КБС на 42% (р=0,0001), развития основных осложнений (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с успешной реанимацией) на 34% (р 0,00001); любых осложнений КБС на 27% (р 0,00001), частоты развития цереброваскулярных осложнений на 30% (р 0,00001). Симвастатин снижал риск основных осложнений от КБС у женщин в той же степени, что и мужчин и был эффективен у пациентов старше 60 лет [157,166]. Увеличение выживаемости при лечении симвастатином не сопровождалось ростом смертности, не связанной с КБС, в том числе смерти от рака и насилия.
Наблюдение за больными, включенными в Скандинавское исследование, было продолжено по окончании срока планового наблюдения еще в течение 2 лет [157]. В целом срок наблюдения составил семь с половиной лет. Продолжение дальнейшего анализа результатов показало, что достигнутый клинический эффект симвастатина в основном был связан со снижением уровня апо В-содержащих липипротеидов. Снижение уровня ХС ЛНП на 1% привело к снижению смертности на 1,75 (р 0,00001). За весь период наблюдения всего умерло 15,9% в группе плацебо и 11,5% в группе симвастатина, что привело к снижению относительного риска смерти на 30% (р 0,00002). Обращено внимание на высокую степень комплаентности: больные из основной группы продолжали принимать симвастатин (82,6%), при этом 78,6% больных контрольной группы в последующем также стали принимать симвастатин. Очевидно, что если бы больные контрольной группы не перешли на прием симвастатина, разница в общей смертности, вероятно, была бы больше.
Другим крупным исследованием, изучающим клиническую эффективность симвастатина, являлось исследование HPS - Heart Protection Study, организованное и выполненное Оксфордским университетом [36,101]. В двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании параллельными группами, стартовавшем в 1994 году, участвовало более 20 тысяч добровольцев с умеренной ГЛП (наблюдение в течение 5,5 лет). В исследование включались больные КБС и эквивалентами КБС, наличием сахарного диабета, заболеванием периферических артерий и уровнем ХС ЛНП от низкого до умеренно повышенного. Участникам назначался либо симвастатин в дозе 40 мг в сутки (п=10269) либо плацебо (п=10267). Лечение симвастатином привело к снижению риска сердечно-сосудистой смертности на 17% (2р 0,0002), общей смертности на 12% (2р 0,001), серьезных нефатальных сосудистых осложнений на 24% (2р 0,00001), в том числе к снижению риска всех инсультов на 27%) (2р 0,00002). Результаты исследования HPS свидетельствуют о том, что снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий происходило у больных как с высоким, так и с низким уровнем ХС ЛНП в крови. Впервые в этом исследовании была показана клиническая польза назначения статина больным высокого сердечно-сосудистого риска, имеющим исходно нормальный уровень ХС ЛНП в крови. Благоприятный эффект симвастатина на смертность и серьезные ССО КБС начинает проявляться через 12-18 месяцев от начала лечения и прогрессивно увеличивается при его продолжении. В этом плане следует отметить работу Molgaard et al, где представлены данные о 10-летнем лечении симвастатином 45 больных с высоким коронарным риском [141]. Доза симвастатина титровалась от начальной 20 мг/сутки до 40 мг/день (у 50% больных). На протяжении всего периода наблюдения уровень общего ХС сохранялся сниженным по сравнению с исходным на 30 - 35%, ХС ЛНП на 34 - 42% при умеренном повышении концентрации ХС ЛВП (на 7-11%).
Другое длительное (более 6 лет) открытое проспективное исследование большой когорты пациентов с гиперхолестеринемией (п=47924, мужчин и женщин в постменопаузе) было проведено в Японии, где в целях первичной профилактики КБС симвастатин назначался в дозе 5 мг в сутки [108]. Снижение риска коронарной смерти в целом составило 9% на 1000 человеко-лет. Следует отметить, что сердечно-сосудистая смертность в Японии крайне низкая (212 мужчин на 100 000 взрослого мужского населения), при средней продолжительности жизни мужчин 82 года. Симвастатин в низкой дозе у 10% больных вызвал стойкое снижение ХС ЛНП более чем на 30%, а в целом по когорте - на 26% [137]. В результате данного исследования выявлена достаточная эффективность субтерапевтических доз симвастатина.
Известно, что прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий при повторных исследованиях является предиктором неблагоприятного течения КБС и развития осложнений. Возможность регресса стенозов коронарных артерий по данным количественной коронарной ангиографии была продемонстрирована в исследовании Brown G et al [53]. Оценка влияния симвастатина на выраженность коронарного атеросклероза была проведена в исследовании MAAS - Multicentre Anti-Atheroma Study, начатом в 1987 году и проводившемся в 11 центрах Европы [131]. В исследование был включен 381 пациент с уровнем общего ХС крови 5,5 - 8,0 ммоль/л с подтвержденным по данным коронароангиографии (КАГ) атеросклерозом коронарных артерий. Количественную оценку серии коронарограмм проводили с помощью компьютерной программы. Пациенты были рандомизированы в две группы: основная (п=143 человека) получала симвастатин в дозе 20 мг в сутки, контрольная группа (п=129 больных) - плацебо. Под влиянием симвастатина уровень общего ХС крови снизился на 32%, уровень ХС ЛНП - на 38%, ТГ на 12% и апо В на 12%. В контрольной группе значимых изменений липидного спектра крови не выявлено. При анализе коронарограмм выявлено отсутствие существенной динамики стеноза у больных основной группы, и усиление стенозирования артерии в контрольной группе к 4 году наблюдения (р 0,006). Прирост величины среднего диаметра стенозированной артерии в основной группе составил 0,02 мм, тогда как в контрольной группе - 0,08 мм. Прогрессирование атеросклероза произошло у 23% пациентов основной группы, в сравнении с 32% контрольной группы. Обратное развитие (регресс) атеросклеротического процесса в коронарных артериях наблюдалось у 19% больных основной и 12% больных контрольной групп.
Рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование SCAT (The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) с повторной КАГ проводилось в течение 4 лет [184]. 460 больных КБС были рандомизированы на четыре группы: принимавшие симвастатин 40 мг в сочетании с плацебо или эналаприл 10 мг с плацебо или симвастатин 40 мг с эналаприлом 10 мг или группа плацебо. По данным повторных КАГ выявлено достоверно меньшее сужение диаметра коронарных артерий в группе симвастатина, чем в группах эналаприла и плацебо. Симвастатин достоверно уменьшил прогрессирование атеросклероза (16% случаев прогрессирования против 37% в контрольной группе р 0,0004); в группе эналаприла результаты были одинаковы с данными группы плацебо.
Признаки регресса атеросклеротических изменений в коронарных артериях под влиянием терапии симвастатином 40 мг в течение 12 месяцев, определенные с помощью внутрикоронарного ультразвука, был продемонстрирован в исследовании Jensen LO с соавт [110].
Результаты исследований SCAT и MAAS, сопоставимые с результатами исследований с другими статинами, выявили взаимосвязь антиатерогенного эффекта симвастатина с динамикой коронарного атеросклероза (прогрессирование на 21% и 9% меньше, чем в контрольных группах и обратное развитие атеросклероза на 7% больше, чем в контрольной группе) [109,111,146,192].
![Прогностическое значение пробы с физической нагрузкой на тредмиле у больных ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс]](/i/i/4441/196897.png "Прогностическое значение пробы с физической нагрузкой на тредмиле у больных ишемической болезнью сердца [Электронный ресурс] Давыдова Светлана Сергеевна")
