Введение к работе
Актуальность темы. Сутью современных подходов вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) является воздействие на ее основные патогенетические звенья. Уровень частоты сердечных сокращений (ЧСС) - один из ключевых механизмов, определяющих характер клинических проявлений и течения заболевания. Высокая ЧСС является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у больных артериальной гипертонией (АГ), ИБС и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а применение бета-адреноблокаторов (ББ) у больных с инфарктом миокарда (ИМ) и ХСН, прежде всего через уменьшение ЧСС, снижает риск повторного ИМ, сердечно-сосудистой, внезапной смерти и смерти от любых причин. Вместе с тем в исследованиях при стабильной стенокардии препараты этой группы не имели преимуществ перед другими антиангинальными средствами по влиянию на отдаленные исходы заболевания. Есть основания полагать, что причины такого различия кроятся не только в исходно меньшей степени риска и отличающихся патогенетических предпосылках фатальных осложнений при стабильной ИБС, но и в особенностях сердечно-сосудистых эффектов ББ. К таким эффектам можно отнести влияние на артериальное давление (АД) и жесткость артериальных сосудов.
Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) как маркер артериальной жесткости является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности при различных заболеваниях, включая ИБС. Неблагоприятное влияние повышенной артериальной жесткости на характер течения и прогноз заболевания опосредуется через изменение давления в аорте - центрального АД. Повышенный уровень ЧСС наряду с АГ и другими факторами риска рассматривается в качестве важной причины повышения артериальной жесткости, а ББ уменьшают параметры артериальной ригидности у данной категории больных. Вместе с тем ББ уступают другим гипотензивным препаратам в профилактике мозговых инсультов, что объясняется, в частности, менее выраженным снижением центрального АД и пульсового давления (ПД) из-за большей волны отражения вследствие брадикардии и/ или периферической вазоконстрикции. Если, действительно, уменьшение ЧСС препятствует желаемому снижению давления в аорте, то это может иметь клинически важное значение у больных ИБС, когда, согласно действующим рекомендациям, врач должен стремиться к достижению целевого уровня ЧСС - 55-60 уд/мин. Поэтому углубление представлений о характере влияния ББ на параметры артериальной жесткости позволит оптимизировать их использование при стабильной ИБС.
Для ответа на вопрос о самостоятельном влиянии снижения ЧСС на параметры пульсовой волны вне зависимости от вазоконстрикторных и инотропных эффектов ББ представляется логичным сравнить их с ивабрадином, основным фармакологическим
действием которого является подавление активности синоатриального узла. Ожидается, что в связи с отсутствием влияния ивабрадина на продолжительность систолы изменение профиля пульсовой волны должно выгодно отличаться от такового на фоне ББ. Из этого вытекает целесообразность сравнить и клинико-гемодинамические последствия этих двух подходов к модуляции ЧСС. При этом важным условием должно быть достижение сопоставимого снижения ЧСС, что методологически будет отличать данную работу от исследований, в которых такая цель не ставилась, а ивабрадин продемонстрировал схожую с атенололом антиангинальную и антиишемическую эффективность при использовании препаратов в фиксированных дозах.
Кроме того представляется интересным оценить сосудистые и клинико-гемодинамические эффекты при взаимозамене пульсурежающих препаратов, что позволит охарактеризовать их воспроизводимость и ответить на вопрос о целесообразности такого подхода в клинической практике.
Цель исследования.
Определить эффекты модуляции частоты сердечных сокращений на артериальную жесткость, центральную гемодинамику и переносимость физических нагрузок у больных со стабильной ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования:
Сравнить антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина и атенолола при достижении целевого уровня ЧСС у больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности.
Оценить влияние ивабрадина и атенолола на артериальную жесткость, центральную гемодинамику у больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе и хронической сердечной недостаточности.
Оценить целесообразность и безопасность смены пульсурежающей терапии у больных со стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе и ХСН/ левожелудочковой дисфункции.
Изучить влияние ивабрадина в сравнении с атенололом на артериальную жесткость, центральную гемодинамику и переносимость физических нагрузок у больных стабильной стенокардией с инфарктом миокарда в анамнезе.
Научная новизна.
Впервые показано, что в режиме титрования доз до целевого уровня ЧСС ивабрадин не уступает атенололу по антиангинальной и антиишемической эффективности, достоверно снижая частоту приступов стенокардии и повышая время до появления депрессии сегмента ST и/или ангинозного приступа во время тредмил-теста. При замене ивабрадина на атенолол и наоборот, а также при сочетанном
лечении этими препаратами в половинных дозах сохраняется достигнутый уровень антиангинальной и антиишемической эффективности.
Установлено, что ивабрадин так же, как атенолол, при сопоставимом снижении ЧСС, уменьшает СРПВкф, снижает АД в аорте и этот эффект, вероятно, связан со способностью препарата уменьшать центральный индекс прироста.
Доказано, что атенолол, в отличие от ивабрадина, снижает уровень АД на плечевой артерии и не изменяет центральный индекс прироста. Последнее сопряжено со свойством препарата увеличивать продолжительность систолы левого желудочка (ЛЖ), что повышает вероятность наложения центральной и отраженной волн в эту фазу сердечного цикла. Ивабрадин, напротив, увеличивая диастолу, не оказывает значимого влияния на продолжительность систолы ЛЖ, что в совокупности со способностью снижать центральное систолическое АД (цСАД) и центральный индекс прироста определяет его антиишемические свойства, о чем косвенно свидетельствует повышение коэффициента субэндокардиальной жизнеспособности (SEVR).
Показано, что у больных ИБС с ИМ в анамнезе снижение центрального индекса прироста на фоне атенолола отстает от такового при сочетанном лечении атенололом и ивабрадином.
Практическая значимость.
Продемонстрирована потенциальная возможность взаимозамены ивабрадина и атенолола без ущерба для антиангинальной, антиишемической эффективности и безопасности у больных стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе и ХСН/ дисфункции Л Ж.
Установленный факт менее выраженного снижения центрального индекса прироста на атенололе, повышения коэффициента субэндокардиальной жизнеспособности на начальном этапе лечения больных ИБС свидетельствует о возможности включения в комплекс терапии ивабрадина для ускорения достижения подобного эффекта.
Положения, выносимые на защиту. І.При достижении целевого уровня ЧСС ивабрадин по антиангинальному и антиишемическому действию сопоставим с атенололом. Взаимозамена ивабрадина на атенолол или атенолола на ивабрадин, а также сочетанное лечение этими препаратами в половинных дозах не ухудшает спектр антиангинального, антиишемического и побочных эффектов.
2.Пациенты со стабильной стенокардией без систолической дисфункции ЛЖ и ХСН характеризуются высокой артериальной жесткостью. Шестинедельная терапия ивабрадином так же, как атенололом, у этой категории больных при сопоставимом снижении ЧСС уменьшает выраженность артериальной ригидности, замедляя
СРПВкф (на 1.5 м/с, р=0.002) и снижая САД (на 5.6 %, р=0.01) и ДАД (на 3.7%, р=0.013) в аорте.
З.Атенолол и ивабрадин оказывают разное влияние на косвенные показатели артериальной жесткости. Атенолол не изменяет центральный индекс прироста, тогда как ивабрадин достоверно снижает этот показатель на 14% (р=0.008). В тоже время если на фоне лечения ивабрадином индекс амплификации имеет тенденцию к увеличению (на 7%, р=0.074), то на атенололе он, напротив, достоверно снижается на 12% (р=0.002). В отличие от атенолола ивабрадин не удлиняет время изгнания (ED) и уменьшает интегральный показатель систолической площади под кривой ПД-время (PTI-sis), что сопровождается достоверным увеличением коэффициента субэндокардиальной жизнеспособности SEVR на 45% (р=0.002).
4.У больных ИБС с систолической дисфункции ЛЖ и ХСН сочетанная терапия ивабрадином и атенололом в течение 12 недель безопасна, при сопоставимом снижении ЧСС не уступает по антиангинальной и антиишемической эффективности атенололу, повышает фракцию выброса ЛЖ на 2% (р=0.002) и уменьшает конечно-систолический размер ЛЖ на 1 мм (р=0.002).
5.У больных ИБС с ИМ в анамнезе характер изменений показателей центрального и периферического контуров пульсовой волны на терапии ивабрадином в сочетании атенололом и монтерапии атенололом на 6 неделе сопоставим с таковым у больных без ИМ в анамнезе, получающих монотерапию ивабрадином и атенололом.
Внедрение в практику. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН и ГБУЗ ГКБ №64 г. Москвы.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 28 марта 2012 г.
Материалы по теме диссертации доложены на VI Национальном конгрессе терапевтов.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезисов в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на ПО страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. В тексте диссертации содержится 16 таблицы, 10 рисунков. Список литературы содержит 30 отечественных и 220 иностранных источников.
