Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности [B]-адреноблокатора небиволола в их коррекции Найманн Юлия Игоревна

Содержание к диссертации

ВВЕДЕНИЕ - актуальность проблемы 6

ЦЕЛЬ, ЗАДАЧИ, ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ 8

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

1. Роль активации системы эндотелина в патогенезе ХСН 12

2. Роль симпатоадреналовой системы у больных ХСН 18

3. Применение Р-АБ при ХСН 20

1.4 Различия между современными Р-АБ и особенности механизма
действия небиволола 26

1.5 Терапевтическая коррекция нарушений в системе

эндотелина, возможности Р-АБ 32

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

П. 1. Общая характеристика больных 38

П. 2. Методы исследования 43

П.2.1. Клиническая оценка симптомов заболевания и основных

гемодинамических параметров

П.2.2. Оценка биоэлектрической активности миокарда по

результатам ЭКГ

II. 2.3. Оценка переносимости субмаксимальной физической

нагрузки по результатам теста 6-минутной ходьбы

П.2.4. Определение индекса одышки по Боргу

П.2.5. Оценка качества жизни

П.2.6. ЭХО-КГ и Допплер-ЭХО-КГ исследование

П.2.7. Суточное мониторирование ЭКГ

П.2.8. Специальные методы: исследование концентрации

эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови

И. 3. Дизайн исследования 54

П.4. Характеристика лекарственных средств 55

II. 5. Статистический анализ

ГЛАВА III. ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ,
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ СЕРДЦА,

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И СИСТЕМА ЭНДОТЕЛИНА У БОЛЬНЫХ ХСН

III. 1. Результаты клинического обследования больных 59

III.2. Толерантность к физической нагрузке по данным теста 6-

минутной ходьбы и качество жизни 60

Ш.З. Результаты электрокардиографического исследования 62

Ш.4. Морфометрические показатели сердца, систолическая и

диастолическая функция ЛЖ 63

Ш.5. Характеристика гемодинамики малого круга кровообращения

и ремоделирование правых камер сердца 65

Ш.6. Характеристика системной гемодинамики по данным

Холтеровского и АД-мониторирования 67

III.7. Нарушения ритма и проводимости по данным суточного

мониторирования ЭКГ 69

Ш.8. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови 71

ГЛАВА IV. ИЗМЕНЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКИМ
НАГРУЗКАМ, МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА,
ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОЙ И ЛЕГОЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И
КОНЦЕНТРАЦИИ ЭТ-1 НА ФОНЕ ТЕРАПИИ НЕБИВОЛОЛОМ И В
КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ 76

IV. 1. Динамика клинических проявлений заболевания,

переносимости физических нагрузок и качества жизни 76

IV.2. Динамика основных морфометрических показателей сердца и
состояния систолической функции миокарда ЛЖ 79

IV.3. Состояние легочной гемодинамики на фоне 10-недельной

терапии небивололом 82

IV.4. Влияние терапии небивололом на нарушения сердечного

ритма и частоту сердечных сокращений 83

IV.5. Атиишемическое действие небиволола 86

IV.6. Динамика концентрации ЭТ-1 в плазме крови 87

IV.7. Взаимосвязь изменения концентрации ЭТ-1 с легочной

гемодинамикой и переносимостью физических нагрузок 89

IV.8. Побочные эффекты и переносимость небиволола 91

IV.9 Клинические примеры 93

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 104

ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 125

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 127

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 129

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

Введение к работе

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее частым и грозным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний. Распространенность ХСН В' общей популяции составляет 1,5-2%, однако среди лиц старше 65 лет достигает 6-10% [1]. Синдром ХСН имеет неблагоприятное течение и приводит большинство пациентов к гибели в течение нескольких лет. При анализе данных Фремингемского исследования, в который были включены в том числе и пациенты с начальными признаками ХСН, средняя 5-летняя выживаемость мужчин составляла 38%, а женщин - 58% [34].

ХСН представляет собой многокомпонентный синдром, включающий гемодинамические и нейрогуморальные нарушения, что выражается системной вазоконстрикцией, задержкой натрия, воды, активацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, провоспалительных цитокиновых механизмов и структурным ремоделированием миокарда и сосудов. В настоящее время в распоряжении врачей имеется' большой спектр лекарственных средств, воздействующих на различные патогенетические звенья заболевания и влияющих не только на симптоматику и качество жизни, но и на прогноз больных. В связи с этим все большее значение приобретает проблема выбора препарата и оптимизации фармакотерапии ХСН [39].

Появление Р-АБ в числе основных средств лечения ХСН наряду с иАПФ явилось неожиданным событием в кардиологическом мире. До 1997 года этот класс лекарственных препаратов считался противопоказанным больным ХСН из-за отрицательного инотропного действия. Однако, уже к 2002 году было'закончено более 26 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 15 тысяч больных ХСН, которые продемонтрировали несомненное положительное влияние р-АБ на прогноз [6]. В соответствии с Европейским консенсусом по р-АБ 2005 года и современными международными рекомендациями по лечениюХСН всем больным со стабильной ХСН II—IV ФК

no NYHA ишемического и неишемического генеза и сниженной ФВ ЛЖ, а также больным с систолической дисфункцией ЛЖ после ИМ, но без симптомов ХСН, следует назначать р-АБ для улучшения прогноза, если нет противопоказаний к их приему [4,134,185].

В России по данным исследования IMPROVEMENT р-АБ оказались на третьем месте по частоте назначения и,рекомендовались 38,2% пациентов, хотя чаще всего назначался гидрофильный кардиоселективный препарат атенолол (57,0%) и пропранолол (36,9% больным). На все остальные БАБ пришлось лишь 5,1% случаев, из них 3,6% - на метопролол [5].

Однако, между р-АБ существуют значительные различия по влиянию на прогноз и ремоделирование сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований для некоторых Р-АБ продемонстрированы дополнительные вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные свойства, а также влияние на эндотелиальную дисфункцию, что открывает новые перспективы их применения при ХСН [36,69]. Дисфункции эндотелия, который лежит в основе всех регуляторных процессов в сердечно-сосудистой системе, придается огромное значение в патогенезе заболевания. Одним из ключевых звеньев эндотелиальной дисфункции считается активация системы эндотелина (ЭТ), которая выявлена при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний. Опубликованные данные указывают на повышение уровня. ЭТ-1 как в тканях, так и в плазме при атеросклерозе, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, первичной легочной гипертензии, а также у больных ХСН [135]. Терапевтическое воздействие на уровне эндотелия может стать новым шагом в лечении больных ХСН.

Большая распространенность и огромная социально-экономическая значимость ХСН обуславливают необходимость поиска новых подходов к лечению и изучения особенностей механизмов действия уже известных лекарственных средств, что подчеркивает актуальность темы диссертации.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оптимизация фармакотерапии больных ХСН на основе изучения
активности системы эндотелина, функциональных и

кардиогемодинамических параметров и их изменения под влиянием кардиоселективного (3-адреноблокатора небиволола.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести клинико-инструментальный анализ функционального
состояния и качества жизни, морфометрических показателей сердца и
кардиогемодинамических параметров у больных ХСН II-IV ФК.

2. Выявить степень активации системы эндотелина у больных ХСН различных ФК и изучить ее взаимосвязь со степенью ремоделирования миокарда, состоянием гемодинамики малого круга кровообращения и функциональными параметрами.

3. Оценить влияние терапии р-адреноблокатором небивололом на клинические проявления заболевания, переносимость физических нагрузок, сократительную функцию ЛЖ и морфофункциональные показатели миокарда у больных ХСН ІІ-ІУФК.

4. Изучить антиишемическую и антиаритмическую эффективность терапии небивололом у больных ХСН ІІ-ІУФК.

5. Определить влияние небиволола на активность системы ЭТ-1 и сопоставить динамику концентрации ЭТ-1 в плазме с изменениями функционального состояния и кардиогемодинамики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

На современном научно-техническом уровне изучены механизмы прогрессирования ХСН. Доказано, что у больных XCHII-IV ФК имеются изменения в системе эндотелина с повышением концентрации ,-Э.Т- Г по мере нарастания-тяжести заболевания. Выявлена взаимосвязь концентрации'ЭТ-1 с функциональным классом ХСН; давлением в легочной артерии (ЛА) и степенью ремоделирования правых камер сердца. Продемонстрировано, что состояние малого круга кровообращения играет важную роль в снижении толерантности к физическим нагрузкам, а между изменением концентрации ЭТ-1, приростом теста 6-минутной ходьбы, и динамикой; давления в ЛА существует достоверная корреляционная взаимосвязь.

B^f качестве «антиэндотелинового» фармакотерапевтического агента у больных ХСН; использован небиволол. Впервые показано его достоверное влияние на концентрацию циркулирующего ЭТ-1 у больных ХСН с повышенным давлением в ЛА, что сопровождается увеличением толерантности к физическим нагрузкам, снижением ФК ХСН и улучшением кардиогемодинамических параметров,, прежде всего малого круга кровообращения: Выявлена неоднородность антиэндотелинового действия небиволола;в зависимости от степени повышения концентрации ЭТ-1.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Продемонстрирована рациональность - определения: концентрации ЭТ-1 в динамике у больных ХСН для: выбора; терапевтической тактики, оценки эффективности и прогнозирования ответа на лечение.

Показано достоверное улучшение переносимости субмаксимальных физических нагрузок и качества жизни, повышение сократительной функции миокарда ЛЖ и снижение давления? в ЛА, под влиянием терапии

небивололом, что позволяет рекомендовать его больным ХСН II-IV ФК с низкой ФВ, особенно при наличии легочной гипертензии.

Подтверждено снижение ЧСС под влиянием терапии небивололом, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий. Выявлено уменьшение количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, достоверное у больных с частой желудочковой экстрасистолией.

Отмечена хорошая переносимость небиволола больными, страдающими ХОБЛ и сахарным диабетом, и отсутствие серьезных побочных эффектов на этапе начала терапии р-АБ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови повышается у больных ХСН в соответствии с увеличением ФК ХСН и повышением давления в легочной артерии.

2. Небиволол достоверно увеличивает систолическую функцию миокарда ЛЖ у больных ХСН, улучшает легочную гемодинамику, на фоне чего отмечается уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение качества жизни.

3. В подгруппе больных с повышенным давлением в ЛА назначение небиволола в течение 10'недель в отличие от контрольной группы приводит к снижению концентрации ЭТ-1.

4. Изменение концентрации ЭТ-1 в плазме крови взаимосвязано с динамикой среднего давления в легочной артерии и приростом переносимости субмаксимальных физических нагрузок.

5. Небиволол оказывает антиишемическое действие, урежает частоту сердечных сокращений, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий, и достоверно снижает количество ЖЭ у больных с частой желудочковой экстрасистолией:

Внедрение в практику

Разработанные рекомендации по определению концентрации ЭТ-1 в плазме крови и использованию небиволола в лечении больных ХСН применяются в клинике Госпитальной Терапии №1 ММА им. И.М. Сеченова

Апробация диссертации состоялась 25 сентября 2006г. на совместном заседании кафедры Клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры Госпитальной терапии №1 ММА им. И.М. Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы диссертации включены в доклад акад. РАМН Ольбинской Л.И. на Российском национальном конгрессе кардиологов 10-12октября 2006г. «Новые технологии фармакотерапии АГ и ХСН».

По теме диссертации оформлен патент на изобретение (Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И. Способ отбора больных хронической сердечной недостаточностью для лечения небивололом. Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным, знакам, 29.01.2007. МПК А61В10/00, заявка № 2006104004/14 (004358) от 10.02.2006г).

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и содержит 5 глав, 2 рисунка, 22 таблицы, 12 графиков, список литературы включает 198 источников.

Работа выполнена на кафедре Госпитальной Терапии №1 лечебного факультета и кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО Московской Медицинской Академии- им. И.М.Сеченова на базе клиники Госпитальной Терапии им. Остроумова и Госпиталя ветеранов войн №1.

Похожие диссертации на Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности [B]-адреноблокатора небиволола в их коррекции

Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности -адреноблокатора небиволола в их коррекцииНаймани Юлия Игоревна

Применение динамической коррекции активности симпатической нервной системы у больных с сенсоневральной тугоухостьюКарташова Ксения Игоревна

Тромбоцитарная дисфункция и активность симпатоадреналовой системы у больных с метаболическим синдромом. Методы коррекцииУсачева Юлия Георгиевна

Нарушения системы гемостаза в оценке активности хронического гломерулонефрита и возможности их медикаментозной коррекцииСавицкая, Ирина Владимировна

Изменение костной системы у больных с хронической почечной недостаточностью и её коррекцияНасирова, Фарида Джахангир кызы

Оценка структуры и функции сосудистой стенки у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и возможности коррекции ее изменений ивабрадиномЧернявина Анна Ивановна

Изменения биомеханики сердца и малого круга кровообращения у больных с постинфарктным кардиосклерозом, осложненным хронической сердечной недостаточностью, и возможности ее коррекции капотеномФатенков, Олег Вениаминович

Нарушения электролитного обмена, электрической активности сердца и коррекция этих нарушений у рабочих, занятых тяжелым физическим трудом в условиях жаркого климатаУссаев, Мамед

Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностьюСтолярова Вера Владимировна

Кальций-зависимые нарушения функциональной активности тромбоцитов при сахарном диабете, их механизмы и коррекция (экспериментально-клинические исследования)Авакян, Татьяна Юрьевна