Введение к работе
Нарушения в структуре и функционировании клеточных мембран лежат в основе многих патологических процессов, поэтому изучение деятельности мембранных регуляторних систем, в том числе и ГАС, при заболеваниях сердца имеет важное теорег тическое и практическое значение [Дебов С.С, 1980]. Ее изучение позволит выяснить особенности адаптации сердечной мышцы к повышенной нагрузке. Регистрация изменений ГАС может быть использована для диагностики заболеваний сердца , ликвидация нарушений в данной системе включается в комплекс мер по их профилактике и лечению СМеерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1993; Golf S., Hannson V.,1986;Tominago М. et al., 1991]. Сама ГАС может служить в качестве тест-системы при отборе и
- 4 -апробировании новых лекарственных препаратов.
Изучение ГАС в миокарде затруднено рядом обстоятельств, среди которых следует упомянуть сложность ее строения, присутствие в мембранах в следовых количествах, методические трудности при выделении отдельных ее компонентов в очищении* виде, связанные с их лабильностью [Gilman А., 1987; Lefko-witz R. et al.,1988].
Характер изменений ГАС при экспериментальных воздействиях на миокард животных исследован недостаточно. В частности, малоизученными остаются процессы, затрагивающие аденилатцик-лазную систему кардиомноцита при различных патологических состояниях, не установлены наиболее уязвимые ее звенья, повреждение которых неблагоприятно сказывается на передаче гормонального сигнала внутрь клетки. Нет ясности относительно того, каким образом отражаются дефекты ГАС на состоянии ферментных систем клетки, регулируемых при участии циклических нуклеотидов [Голиков С.Н. и соавт.,1985; Перцева М.Н.,1989; Bode D.C., Brunton L.L.,1988; Vatner D.E. et al.,1991].
Еще менее изучены особенности функционирования ГАС в миокарде человека. Трудности, связанные с получением исследуемого материала в объеме, достаточном для проведения анализа, а также изменения, вызванные предшествующими заболеваниями, затрудняют оценку роли ГАС в формировании дистрофического процесса в миокарде человека.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ - Целью настоящего исследования явилось выяснение патогенетической значимости нарушений проведения внешних регуляторных сигналов гормончувствительной аденилатциклазной системой при миокардноднстрофии различного генеза.
Задачи исследования:
1.Изучение компонентов аденилатциклазной системы в миокарде при воздействии на него различных по характеру патогенных факторов.
2.Установление наиболее уязвимых звеньев гормончувствительной аденилатциклазной системы при экспериментальной миокардноднстрофии.
3.Выяснение особенностей дисрегуляторных расстройств аденилатциклазной системы кардиомноцита при миокардноднстрофии
различного генеза.
4.Оценка состояния ферментных систем клетки, регулируемых при участии вторичного мессенджера - цАМФ, при экспериментальной мпокардиодистрофии.
5.Выявление взаимосвязи между характером изменении ГАС и состоянием ферментных систем, участвующих в энергообеспечении кардиомиоцитов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в динамике на трех экспериментальны;: моделях изучено состояние ГАС в миокарде при дистрофии различного генеза. Обоснована значимая роль нарушений молекулярних механизмов генерации и проведения гормонального сигнала при участии ГАС в генезе дистрофических расстропств обмен ых процессов в кардпомиоците. Установлено, что при экспериментальной миокзрднострофші дефекты ГАС локализуются на рец».пторнсм и пострецепторном уровне. Показано, что основу общего для изученных экспериментальных моделей дистрофии миокарда рецепторного дефекта ГАС составляет снижение содержания 0-адренорецепторов на наружной мембране кардиомиоцита и падение чувствительности аденплатцнклазы к адреналину и фториду. Доказано, что выключение регуляторного влияния вторичного месгенджера - цАШ1 на эффекторную систему фосфорила-за-гликоген, определяет характер общего для изученных моделей ыиокзрднодистрофнн пострецепторного дефекта ГАС. Выявлено, что рецепторные и пострецепторные дефекты ГАС являются маркерами дистрофического процесса в миокарде и определяют снижение способности кардиомиоцита к мобилизации энергетических ресурсов в ответ на стимуляцию. Установлено, что различный характер днсрегуляторных сдвигов в ГАС определяет развитие вариантов мпокардиодистрофии и неодинаковую чувствительность кардиомиоцитов к стимуляции 0-агоннстом на фоне снижения содержания в-адренорецепторов на наружной мембране. Показано, что- изменения ГАС при экспериментальной миокардио-* дистрофии носят стойкий характер и определяют расстройства трофики кардиомиоцита в результате дезинтеграции обменных процессов. Доказано, что исход основного заболевания, вызвавшего дистрофию миокарда, существенно' зависит от глубины нарушений обменных процессов в разных отделах сердца. Выраженность дистрофических расстройств в сердечной мышце может
быть оценена по величине показателя биохимической гетерогенности.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Получены данные, расширяющие представления о молекулярных механизмах формирования дистрофического процесса в миокарде. Показано, что несостоятельность ГАС в управлении внутриклеточными процессами в кардиомпоцнте при участии внешних регуляторних сигналов является патогенетически значимым звеном дистрофического процесса в сердечной мышце. Раскрыты особенности деятельности эффекторных систем клетки, регулируемых при участии вторичного мессенджера - цАШ1, в условиях нарушения генерации и проведения гормонального сигнала при участии ГАС. Установлен характер рецепторних и пострецепторных дефектов ГАС, определяющих снижение адаптационных возможностей сердечной мышцы в ответ на нагрузку. Выявлены взаимосвязи между особенностями дисрегуляторных расстройств ГАС и характером обменных процессов в миокарде при дистрофии.
Полученные результаты имеют значение не только для развития фундаментальных исследований по проблеме дистрофии, и дистрофии миокарда в частности, но и разработки новых патогенетически обоснованных принципов лечения. Работа имеет существенное значение для решения вопросов диагностики, оценки эффективности терапии и профилактики заболевании сердца. Для практического здравоохранения предложен:
-
новый способ выявления изменений активности ферментов и изоферментов в миокарде для диагностики его острой ншеми-ческон недостаточности при ИЕС;
-
приемы оценки результатов биохимического анализа с целью посмертной диагностики острой ишемнческой недостаточности сердца. Представленные рекомендации следует использовать для судебно-медицинской диагностики смерти от ИЕС, а также в исследованиях, касающихся оценки эффективности мер по первичной и вторичной профилактике ИЕС.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. При экспериментальной миокардиодистрофии различного гене-за дефекты в гормончувствительной аденилатциклазной системе локализуются на рецепторном и пострецепторном уровне. 2.Характер нарушений метаболических процессов в дистрофически измененном миокарде определяется особенностями дисрегуля-торных расстройств ГАС на рецепторном и пострецепторном уровне.
3.Несостоятельность ГАС в управлении внутриклеточными процессами при участии внешних регуляторных сигналов является патогенетическим звеном дистрофического процесса в сердечной мышце.
4.Исход заболевания, вызвавшего дистрофию миокарда, зависит от глубины расстройств метаболических процессов в различных отделах сердца. Выраженность дистрофических расстройств в сердечной мышце может быть оценена по величине показателя биохимической гетерогенности.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования докладывались на X Конгрессе Международного общества по изучению сердца, Москва, 1980; Совместном симпозиуме биохимических обществ СССР-ГДР, Рига,1985г.; на Всесоюзных симпозиумах, посвященных циклическим нуклеотидам - Минск, 1982г., Рязань,1985г., Петрозаводск, 1988г; V Всесоюзном биохимическом съезде, Ленинград, 1986г; Всесоюзной конференции "Проблемы клинической энзимологии", Ужгород, 1989; ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 18 работ, получена приоритетная справка на изобретение "Способ посмертной диагностики острой ишемической недостаточности сердца" от 17 февраля 1992г. за N гос. регистрации 5028216.
ОбЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на $09 страницах машинописи (из них /7.5 страниц основного текста), состоит из введения, обзора литературы, разделов, отражающих полученные результаты и характеризующих материал и методы исследования, обсуждения, еыводов, практических рекомендаций и указателя литературы (^5литературных источников, из них отечественных /// и /&5"зарубежных авторов). Работа иллюстри-
