Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальные проблемы клещевого энцефалита на современном этапе
1.1. Биологические аспекты определяющие эпидемиологию клещевого энцефалита 11
1.2. Современное состояние проблемы прогнозирования тяжелого течения клещевого энцефалита 23
1.3.Современные представления об эндотоксикозе. Принципы оценки состояния здоровья человека с позиций гомотоксикологии
Глава 2. Материалы и методы
2.1.Общая клиническая характеристика обследованных больных 41
2.2.Методы лабораторных исследований 43
2.3 . Анализ уровня реактивности и характера адаптационных реакций
2.4.Статистический анализ полученных результатов 48
Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита в Новосибирской области на современном этапе
Глава 4. Значение клинико-эпидемиологических и лабораторных исследований для ранней дифференциации клинических форм клещевого энцефалита
4.1. Анамнестические и клинические критерии предрасположенности к развитию очаговых форм клещевого энцефалита
4.2.Лабораторные данные как критерий дифференциальной диагностики форм КЭ 74
4.3. Значение различных видов предшествующей патологии в клиническом диагнозе и прогнозе 85
4.4.Особенности клинических проявлений острой фазы КЭ у пациентов с летальным исходом 92
Глава 5. Алгоритм дифференциальной диагностики и прогноза на раннем этапе
5.1.Модель прогноза характера течения клещевого энцефалита по теореме Байеса 102
5.2. Построение модели прогноза течения КЭ на ранних этапах заболевания с использованием пошагового дискриминантного анализа 112
Обсуждение полученных результатов 121
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Современное состояние проблемы прогнозирования тяжелого течения клещевого энцефалита
- Анализ уровня реактивности и характера адаптационных реакций
- Значение различных видов предшествующей патологии в клиническом диагнозе и прогнозе
- Построение модели прогноза течения КЭ на ранних этапах заболевания с использованием пошагового дискриминантного анализа
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Клещевой энцефалит (КЭ) является одной из наиболее распространенных природно-очаговых инфекций Западной Сибири и, в частности, Новосибирской области. Ее существование поддерживается длительно вне зависимости от человека природными условиями, обеспечивающими постоянную циркуляцию инфекционного агента в популяциях многих поколений определенных биологических видов [Смородинцев А. А., 1986; Леонова Г. Н. и др., 2006]. Неизбежные частые контакты коренных и постоянных жителей очага с вирусом являются основой формирования значительной устойчивости их к развитию заболевания в случаях заражения, развитию преимущественно клинически скрытых, оставляющих лишь след в иммунных реакциях форм КЭ или длительной персистенции вируса без ущерба для организма [Panin L. E. et al., 2003; Наследникова И. О., 2005; Рязанцева В. Н., 2006]. В структуре манифестных форм клещевого энцефалита ежегодно преобладают формы, имеющие циклическое благоприятное течение (лихорадочная и менингеальная формы), что также является одной из форм адекватного иммунного ответа.
Медицинская проблема, связанная с этой инфекцией, заключается не в риске и масштабах инфицирования, а в ущербе, наносимом человеку развитием очаговых форм, возможной инвалидизацией и летальным исходом [Иерусалимский А. П., 2001; Леонова Г. Н., 2003]. Причины развития очаговых форм КЭ в значительной степени остаются неизвестны, однако имеющаяся у большинства пациентов сочетанная соматическая патология в условиях негативных изменений реактивности организма является одним из ведущих мотивов формирования варианта и тяжести болезни. Вирус КЭ как инфекционный агент в таком контексте становится лишь фактором дополнительной агрессии в условиях диссимбиоза как основы нарушения иммунитета в целом [Ханипова Л. В., 2002; Коненков В. И., 2003; Мясникова Н. Г., 2008; Толоконская Н. П., 2009].
Таким образом, перспектива решения медицинских задач, связанных с проблемой клещевого энцефалита, заключается в совершенствовании клинической диагностики, раннем определении клинической формы болезни. Это послужит основой разработки причинной терапии, эффективной даже при очаговых формах КЭ, где врач располагает чрезвычайно малым запасом времени, когда еще можно повлиять на исход болезни.
Цель исследования. Разработать критерии раннего прогноза клинического варианта и тяжести КЭ по совокупности клинико-эпидемиологических показателей начального периода болезни с учетом различных видов соматической патологии.
Задачи:
-
Исследовать значение эпидемиологических данных в клиническом диагнозе и прогнозе при клещевом энцефалите.
-
Изучить прогностическое значение клинических проявлений начального периода КЭ и ранних результатов иммуноферментного анализа.
-
Сопоставить характер ранних клинических проявлений КЭ с определенными видами исходной соматической патологии.
-
Определить значение уровня реактивности организма и типа адаптационных реакций по Л. Х. Гаркави и соавт. (1990, 1998) для ранней дифференциации клинических форм КЭ.
-
На основании совокупности исследованных параметров разработать математическую модель многофакторного клинического анализа и прогнозирования клинических форм клещевого энцефалита.
Научная новизна работы. Впервые показано прогностическое значение одновременного учета не только высоты, но и динамики температуры тела за первые три дня болезни.
Доказано самостоятельное значение в прогнозе очаговых форм КЭ лейкоцитарного индекса интоксикации в модификации С. Ф. Химича, ядерного индекса степени эндотоксикоза по формуле Даштоянца Г. А. индекса сдвига лейкоцитов крови, индекса соотношения лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов, лимфоцитарно-гранулоцитарного индекса и индекса соотношения нейтрофилов и лимфоцитов.
Дополнены возможности прогнозирования варианта КЭ по изменению типов адаптационных реакций в начальном периоде болезни. Впервые показано прогностическое значение реакций активации, тренировки и стресса в дебюте заболевания.
С учетом совокупности выявленных прогностически значимых эпидемиологических, клинических и лабораторных фактов на основе теоремы Байеса и дискриминантного анализа разработаны две взаимодополняющих дифференциально-диагностических модели анализа.
Практическая значимость исследования. Предложенная система учета и сопоставления клинико-лабораторных показателей первых трех дней болезни существенно расширяют возможности клинического диагноза и прогноза при клещевом энцефалите.
Положения, выносимые на защиту:
-
Снижение заболеваемости КЭ в НСО в течение последнего десятилетия сопряжено с увеличением удельного веса очаговых форм, преимущественно у городских жителей. Среди заболевших КЭ неуклонно возрастает доля лиц, получавших экстренную профилактику ПИГ, частота очаговых форм и летальность у которых сопоставимы с таковыми при отсутствии профилактики.
-
Сопоставление возраста больных и клинико-лабораторных показателей первых трех дней болезни, а именно нарастания или сохранения фебрильной температуры, наличия и выраженности в те же сроки ригидности затылочных мышц и симптома Кернига, соотношения титра иммуноглобулинов М и G и выраженности изменения прогностически значимых гематологических показателей позволяет существенно улучшить раннюю дифференциацию клинических форм КЭ.
-
Исследование по методу Гаркави и соавт. свидетельствует, что у больных КЭ на 1-3 день болезни доминирует низкий уровень реактивности. Независимо от уровня реактивности организма ОФКЭ достоверно чаще развиваются как при патологической адаптационной реакции стресса, так и при физиологической адаптационной реакции тренировки.
Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты работы доложены на конференции с международным участием «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке» (Томск, 2006), на конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), на конкурс-конференциях молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2005, 2006, 2008).
Апробация диссертации состоялась 17.12.2009 г. на расширенном заседании кафедр инфекционных болезней, детских инфекционных болезней НГМУ, членов диссертационного совета Д.208.062.01 и врачей МБУЗ г. Новосибирска «Городская инфекционная клиническая больница № 1».
Внедрение в практику. На основании результатов исследования разработано и внедрено «Методическое руководство по совершенствованию профилактики, диагностики и терапии клещевого энцефалита» (Приложение к приказу Департамента здравоохранения Новосибирской области № 463 от 28.06.2007 г. «О совершенствовании оказания медицинской помощи больным клещевым энцефалитом»). Результаты исследования внедрены в работу МБУЗ г. Новосибирска «Городская инфекционная клиническая больница № 1», ЗАО «Новосибирский научно-практический центр традиционной медицины и гомеопатии», МБУЗ г. Новосибирска «Городская поликлиника 20».
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 18 печатных работах, из них 3 – в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 19 рисунками и 38 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описаний материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 320 источников, из которых 235 отечественных и 85 зарубежных авторов.
Личный вклад автора. Настоящее исследование является фрагментом научной программы «Исследование определенной совокупности молекулярно-генетических свойств вируса, параметров течения инфекционного процесса, клинических и генетических характеристик инфицированных лиц в изучении взаимоотношений хозяина и паразита при клещевом энцефалите и механизмов формирования его клинических вариантов», утвержденной Государственным учреждением «НИИ региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН» в 2004, выполняемой совместно с Учреждением Российской академии наук «НИИ химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН», Новосибирским государственным медицинским университетом и Муниципальным бюджетным учреждением здравоохранения г. Новосибирска «Городская инфекционная клиническая больница № 1». Весь материал обработан и проанализирован лично автором. Автор выражает искреннюю благодарность коллеге по совместному клиническому исследованию к. м. н. Ю. В. Казаковой.
Современное состояние проблемы прогнозирования тяжелого течения клещевого энцефалита
Клещевой энцефалит (КЭ) - это одна из тех вирусных инфекций, при развитии которой, врач располагает чрезвычайно малым запасом времени, когда еще можно повлиять на исход тяжелой болезни, поэтому ранняя клиническая диагностика приобретает особое значение. К сожалению, дифференциальная диагностика КЭ с другими инфекционными заболеваниями (многочисленными ОРЗ, энтеровирусной инфекцией, лихорадкой Западного Нила и др.) без специфических методов исследования, порой трудна и невозможна [5, 124, 127]. Пестрота клинических симптомов клещевого энцефалита и их сходство значительно затрудняет диагноз.
На сегодняшний день существует несколько подходов к дифференциации клинических форм клещевого энцефалита. Все они основываются на исследовании влияния на характер течения инфекции вирулентности инфекционного агента, факторов окружающей среды и состояния макроорганизма, и, как правило, изучают значение не всей совокупности факторов, а одного из них.
В исследовании вирулентности вируса чаще всего используется филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей коротких фрагментов гена белка Е ВКЭ, позволяющий разделить различные штаммы ВКЭ на 3 основных генотипа: дальневосточный, европейский (западный) и сибирский [63, 118, 294]. Из-за различий тяжести течения КЭ в регионах [29, 33, 60] исторически сложилась гипотеза о разной тяжести течения заболевания в зависимости от генотипа вызвавшего его вируса. Дальневосточный субтип (прототипный штамм Софьин) всегда связывали с особой тяжестью поражений, наличием многочисленных осложнений и высокой (до 20-30 %) летальностью, европейский (прототипный штамм Найдорф) - с доброкачественным течением и практически полным отсутствием очаговых форм и- летальности, а сибирский (прототипные штаммы Айна и Васильченко) занимал промежуточное место.
Было высказано предположение о том, что раннее определение субтипа вируса непосредственно в крови больных или в клеще, присосавшемся к человеку, может позволить предсказать тяжесть заболевания и своевременно назначить адекватную терапию. Однако, последующее более детальное изучение этого вопроса показало бесперспективность такой диагностики, так как не существует однозначной связи между субтипом вируса и его вирулентностью [8, 19, 26, 27, 104, 111, 169-171, 173, 205] и, к тому же, кроме трех основных субтипов существуют варианты вируса, значительно отличающиеся от них (группа 886, штаммы 178, 179 и др.), в том числе, содержащие одновременно нуклеотидные последовательности 2-3 основных генотипов ВКЭ [52]. Кроме того, кратковременность вирусемии [240, 254-255, 262, 280, 291, 306] значительно затрудняет применение этого метода в отношении уже заболевших КЭ. Возможно, анализ полногеномных последовательностей вируса в будущем позволит установить участки генома, влияющие на вирулентность вируса и уже на этапе инкубационного периода (при одновременном учете всей совокупности других значимых факторов) прогнозировать развитие заболевания, его тяжесть и исход, но в этом направлении сегодня сделаны лишь первые шаги [13-14, 301].
Наиболее распространенным на сегодняшний день является метод, основанный на анализе клинических, анамнестических и лабораторных данных полученных в ходе обследования. Как правило, авторы освещают значение лишь отдельных клинических и лабораторных признаков: возраст [208, 256, 283], длительность инкубационного периода [86], высота температуры, характер плеоцитоза и его высота [92, 270, 299, 314], уровень белка, высокие значения IFNy, нейронального белка S100, ферритина и лактоферрина в ликворе [43, 126, 270, 297], высота титров вируснейтрализующих антител к структурным и неструктурным белкам ВКЭ [98, 224, 278], наличие гена CCR5 [238], локализация укуса на теле [147] высота уровня дефензинов [24] и IFNa [12, 97] и т. д. Комплексные схемы дифференциальной диагностики встречаются очень редко и, как правило, касаются прогноза проградиентного или двухволнового течения инфекции [90-91, 124], а также дифференциации КЭ с другими заболеваниями инфекционной и неинфекционной природы [1,9, 197].
В современной литературе мы нашли лишь две попытки комплексной оценки клинических, эпидемиологических и лабораторных данных с целью разработки критериев дифференциации между формами острого КЭ Н. М. Окулова [149] в своей работе исследовала более 60 факторов, оказывающих по ее мнению влияние на течение КЭ. Были- оценены, как анамнестические: возраст пациентов, место «укуса» клеща, количество «укусов», длительность инкубационного периода, перенесенный стресс перед заражением или в инкубационном периоде, месяц начала заболевания, так и экологические данные (особенности территории, где произошел укус, численность животных прокормителей и вирусофорных клещей, интенсивность антропогенных воздействий в месте заражения, солнечная активность, сумма осадков в августе, ноябре и декабре предыдущего года, близость моря или реки, влажность воздуха и его температура, скорость ветра на территории, где произошел укус, концентрация ионов и солей в воде и т д.). Наибольшее прогностическое значение в работе придавалось экологическим факторам, а не клиническим проявлениям. Схема не получила широкого распространения в клинике, так как нередко давала «пессимистический прогноз», была громоздкой и недоступной для обычных врачей, не имевших столь подробных эпидемиологических данных.
Более интересна, на наш взгляд, схема, разработанная А. В. Субботиным и соавт. [196]. Индивидуальный риск развития очаговых форм в ней рассчитывается путем суммирования прогностических коэффициентов, соответствующих обнаруженным у больного градациям факторов риска. В качестве факторов риска используются как эпидемиологические, так и клинико-лабораторные данные. Чем больше сумма прогностических коэффициентов, тем выше опасность развития у больного ОФКЭ. Этот метод не требует больших затрат времени, однако, у него есть ряд весомых недостатков. Во-первых, разброс в прогнозе составляет 20-40 %, во-вторых, при использовании лабораторных критериев не учитывается время их проведения, в третьих, как минимум, половина от суммы баллов приходится на клинические признаки поражения структур головного мозга (степень угнетения сознания, наличие судорожного синдрома и т. д.) и показатели органной недостаточности (нарушение дыхания и сердечной деятельности) из-за этого данный метод невозможно применять с целью ранней диагностики.
Анализ уровня реактивности и характера адаптационных реакций
В настоящем исследовании для решения поставленных задач на основании данных ФГУЗ «Центра гигиены эпидемиологии в НСО» проведен многолетний ретроспективный и оперативный эпидемиологический анализ 2938 случаев КЭ. В ходе исследования изучена динамика заболеваемости КЭ в 1998 - 2008 на территории области и изменение ареала инфекции, доля городских жителей в общем числе заболевших КЭ и различия структуры клинических форм у этих больных в сравнении с сельскими жителями, динамика возрастной структуры заболевших, структура клинических форм и летальность с учетом применяемых способов плановой и экстренной профилактики.
С целью разработки критериев раннего прогноза заболевания было проанализировано 349 историй болезни пациентов, находившихся на лечении в МБУЗ г. Новосибирска Городской инфекционной клинической больнице № 1 (ГИКБ 1) в 2003-2008 гг. с клещевым энцефалитом (217 мужчин и 132 женщины). Диагноз во всех случаях верифицирован обнаружением антител класса М к Е белку вируса КЭ в сыворотке крови методом ИФА. Удельный вес больных с лихорадочной формой КЭ (ЛФКЭ) составил - 41,0 % (143 человек), менингеальной (МФКЭ) - 39,8 % (139 человек), с очаговыми (ОФКЭ) - 19,2 % (67 человек). Средний возраст больных составил 47,3+0,99 лет (от 15 до 84 лет). Микст-инфекция с боррелиями была выявлена у 35 больных (14,1%), в том числе у 14 пациентов - с эритемной формой клещевого боррелиоза.
Критерием исключения пациентов из исследования стало наличие у них иных острых воспалительных (кроме клещевого боррелиоза) или хронических заболеваний в стадии обострения, приводящих к искажению клинико-лабораторных данных (острый бронхит, острая пневмония, орхит, кетоацидотическая кома на фоне впервые выявленного сахарного диабета, хронический лимфолейкоз и другие), а также двухволновое течение КЭ. Диагноз в 100% случаев был верифицирован обнаружением антител класса М к Е белку ВКЭ в сыворотке крови методом ИФА.
Для оценки состояния здоровья пациентов была разработана карта обследования больного, в которую вносили паспортные данные, сведения из анамнеза болезни, в том числе подробно собранный эпидемиологический анамнез, данные объективного и лабораторного исследования в динамике.
Анализ анамнестических данных включал оценку количества укусов клещей в настоящем сезоне и их локализации, наличия вакцинации, полноту и своевременность ее проведения, введение иммуноглобулина и сроки введения, а также длительность инкубационного периода. Кроме того, в качестве факторов указывающих на возможность естественного проэпидемичевания учитывали периодические контакты с клещами в предыдущих сезонах (присасывания, наползания клещей или снятие их с других людей и животных незащищенными руками), периодическое употребление сырого молока в эндемичном районе. Анализ клинических данных включал степень выраженности и динамику в течение первых дней болезни интоксикационного, общемозгового и менингеального синдромов.
Дополнительно у 150 из 349 случайным образом отобранных пациентов дополнительно проводили детальное изучение характера, хронологии и взаимосвязей различных видов соматической и неврологической патологии, в том числе и не имеющей известного отношения к КЭ, в масштабе всей жизни пациентов [116, 220]. Теоретической базой для такой клинической оценки послужила концепция гомотоксикологии X. X. Реккевега [292].
Для оценки некоторых аспектов реактивности организма, и иммунитета в целом учитывали следующие факты: характер и хронология любых острых инфекционных заболеваний (ОРВИ, ангины и др.), частота выявления и характер исходной патологии нервной системы, частота и виды соматической патологии дегенеративного характера, длительные токсические воздействия на организм (хронический алкоголизм, наркомания, продолжительная лекарственная терапия) и частота хронических
воспалительных заболеваний.
Концентрацию антител класса М (IgM) и G (IgG) против Е белка вируса клещевого энцефалита определяли методом ИФА в лаборатории МИКБ № 1 с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (п. Кольцово, Новосибирская область). Исследование проводили при поступлении в стационар, до введения с лечебной целью противоклещевого гаммаглобулина - на 1-7 день болезни. Диагноз клещевого энцефалита считался подтвержденным при обнаружении стабильного титра Ig М 1/100 и выше.
Общий анализ крови выполнен на анализаторе «Cobas EMIRA» в клинической лаборатории МИКБ №1 в день поступления. При анализе полученных данных использовали рекомендации справочного издания по лабораторным методам исследования под ред. Л. А. Даниловой [192].За абсолютную лимфопению принимали значение лимфоцитов в литре ниже 1000 клеток, за относительную - ниже 15%. Умеренным лейкоцитозом считали абсолютное число лейкоцитов от 9,1-11,9-10%, выраженным выше 12-10%.
Оценка лейкоцитарной формулы дополнялась изучением изменений иммунологической реактивности организма и выраженности эндогенной интоксикации с помощью интегральных гематологических показателей:
Значение различных видов предшествующей патологии в клиническом диагнозе и прогнозе
При исследовании анамнестических данных (табл. 9) выявлена достоверная взаимосвязь между характером течения КЭ и возрастом больных, проявлявшаяся увеличением доли очаговых форм с 12,4 % у пациентов 15-35 лет до 27,7 % у больных старше 59 лет. Достоверных различий тяжести в зависимости от пола больных выявлено не было.
Связь заболевания с фактом присасывания клеща указывали лишь 215 (58,0 %) человек, в том числе двух или более - 33 (8,9 %) больных; с наползанием одного или нескольких клещей - 33 (8,9 %); контаминативный путь заражения (снятие клещей с животных или людей незащищенными руками) был выявлен у 10 (2,7 %) человек. Путь заражения не установлен у -123 (33,2 %) человек. Достоверных отличий структуры клинических форм КЭ у пациентов в зависимости от пути заражения и количества присосавшихся клещей не обнаружено (табл. 10). Локализация места присасывания клеща установлена у 130 больных. В зависимости от локализации места присасывания структура клинических форм КЭ значительно варьировала. Наибольшая частота очаговых форм отмечена у пациентов с присасыванием клещей в зоне волосистой части головы, в области живота или паха - 21,6 - 28,6 %, наименьшая - при локализации в области груди спины или шеи (табл. 10). Удельный вес лихорадочной формы, напротив, при присасывании в области живота и паха был достоверно ниже, чем при обнаружении клещей в области спины. Выявленные различия, на наш взгляд, обусловлены различной доступностью мест укуса само- и взаимоосмотру, а следовательно различной продолжительностью присасывания клещей.
Длительность инкубационного периода установлена у 259 человек, в среднем составив 12,6 ±0,5 дней (от 1 до 39 дней). У большинства заболевших (21,8 % - 76 человек) инкубационный период составлял 8-14 дней, несколько реже встречался 4-7и15-20 дневный период инкубации (15,2 и 17,5 % соответственно). Короткий (1-3 дня) и продолжительный (21 день и более) период инкубации встречались одинаково редко (в 6,6 % и 9,2 % случаев соответственно). Достоверной зависимости между продолжительностью периода инкубации и формой КЭ не выявлено (г = 0,12; t = 1,9; р = 0,06).
Анализ клинических данных показал, что у 10,0 % (35 чел.) больных имела место микст инфекция с боррелиями, в том числе протекавшая в виде эритемной формы клещевого боррелиоза (КБ) - у 14 человек (4,0 %). В целом у больных с микст инфекцией структура клинических форм КЭ не отличалась от таковой у больных с моноинфекцией (табл. 11), однако, при развитии КЭ в сочетании с эритемной формой клещевого боррелиоза (КБ), клещевой энцефалит протекал достоверно легче, что проявлялось достоверно более редким поражением ЦНС у этих больных.
У пациентов различных возрастных групп частота и характер течения микст инфекции с КБ существенно варьировали. У пациентов молодого возраста (до 35 лет) микст-инфекция регистрировалась реже всего - в 4,4 % случаев (у 5 из 113 человек) и в 4 из 5 случаев не сопровождалась яркими клиническими проявлениями КБ. У больных 35-59 лет и 60 лет и старше микст инфекция встречалась почти в 3 раза чаще - 12,9 % (16 из 124 человек) и 12,5 % (14 из 112 чел.) соответственно. В эритемной форме КБ протекал преимущественно у пожилых пациентов (рис. 10), при этом лишь в одном из 8 случаев КЭ у пациентов этого возраста КЭ протекал в очаговой форме, в остальных 7 случаях развивалась ЛФКЭ. Таким образом, эритемная форма КБ является благоприятным дифференциально-диагностическим признаком особенно для пациентов старше 59 лет.
По нашим данным в дебюте заболевания ведущими являлись общеинфекционные симптомы. Нарушение сознания и очаговая симптоматика появлялась у большинства больных отсрочено - на 4 - 5 день болезни.
Общеинфекционные симптомы проявлялись жалобами на общую слабость, которые предъявляли все больные, подъем температуры, в том числе до фебрильных цифр - 88,0 % больных (308 чел.), потерю аппетита - 66,0 % (231 чел.). Реже отмечались с жалобы на миалгии — 22,0 % (78 чел.) и артралгии - 3,0 % (12 чел.). Достоверной взаимосвязи формы болезни с частотой миалгии и артралгии с выявлено не было (g = 0,07; Z = 1,2; р = 0,22; и g = -0,22; Z = -1,2; р = 0,21 соответственно), связь жалобами на снижение аппетита была слабой (g = 0,11; Z = 2,0; р 0,05).
Построение модели прогноза течения КЭ на ранних этапах заболевания с использованием пошагового дискриминантного анализа
Изучение прогностического значения анамнестических, клинических и лабораторных данных было дополнено изучением возможности раннего прогноза исхода у пациентов с очаговыми формами КЭ. С этой целью были изучены особенности неврологической симптоматики у пациентов с очаговыми формами КЭ (в т. ч. у 13 умерших вследствие крайне тяжелого течения КЭ). Два человека погибли от менингоэнцефалитической формы КЭ, 11 вследствие развития менингоэнцефалополиомиелитической формы.
Начальный период (до появления очаговых симптомов) продолжался от 1 до 8 дней. Появление неврологической симптоматики у умерших от КЭ отмечали достоверно раньше, чем у больных с благоприятным исходом (рис. 15).
Степень нарушения сознания варьировала как у умерших больных, так и у пациентов с благоприятным исходом. При благоприятном исходе в большинстве случаев - 76,1 % (35 из 46), она составляла 13-14 баллов по шкале Глазго и проявлялась типичным для оглушения симптомокомплексом — двигательной заторможенностью, патологической сонливостью, односложными замедленными ответами и дезориентированостью, в разном сочетании. У умерших больных лишь в 3 случаях (23,1 %) нарушение сознания ограничивалось 13 баллами и не прогрессировало в дальнейшем. У 11 из 46 (23,9 %) больных с благоприятным исходом и 10 из 13 (76,9 %) погибших было отмечено дальнейшее прогрессирование нарушение сознания с развитием сопора на 2-6 день болезни, который у 9 (69,2 %) погибших от КЭ и 3 больных с благоприятным исходом (6,5 %) в дальнейшем прогрессировал до комы
Симптомы очагового поражения ЦНС по своей выраженности и частоте выявления также существенно различались в зависимости от исхода болезни. Наиболее частыми симптомами являлись: мозжечковая атаксия, обнаруженная у 36 из 59 больных (61 %) с ОФКЭ и паралич по центральному типу, выходящего из мостомозжечкового угла лицевого нерва (VII пары) - у 41 из 59 больных (69,5 %). Они одинаково часто встречались как у умерших, так и у выживших больных - в 69,2 % (9 из 13) и 69,6 % (32 из 46) соответственно, паралич VII пары - в 30,8 % (4 из 13) и 69,6 % (32 из 46) соответственно и мозжечковая атаксия и были одними из первых симптомов очагового поражения ЦНС. В 9 случаях (15,3 %) появление этих симптомов на фоне нарушения сознания в стадии оглушения (13 - 14 баллов по шкале Глазго) являлось единственным проявлением очаговой симптоматики. Преобладание частоты обнаружения симптомов поражения VII пары над частотой выявления мозжечковой атаксии у умерших больных обусловлено, на наш взгляд, невозможностью проведения координационных проб у крайне тяжелых больных. Вторыми по частоте поражения были двигательные ядра каудальной группы черепномозговых нервов (IX, X и XII пара). Их также выявляли как у больных с благоприятным, так и с неблагоприятным исходом. Наиболее часто (18 из 59; 30,5 %) отмечали паралич nervus hypoglossi (XII пара), проявлявшийся девиацией языка и дизартрией разной степени выраженности. В 5 случаях он сопровождался параличом nervus glossopharyngeus (IX пары), проявлявшимся гнусавостью голоса и парезом мягкого неба. Развернутый бульбарный синдром, сопровождавшийся нарушением глотания разной степени выраженности, обнаруживали преимущественно у погибших больных - из 9 больных с развернутым бульбарным синдром 8 впоследствии погибли от КЭ. Поражение глазодвигательных нервов (III и VI пары) являлось одним из наиболее поздних и редких симптомов и было выявлено только у 4 больных с крайне тяжелым течением инфекции. Трое из них впоследствии умерли от КЭ. В большинстве случаев (3 из 4), отмечали поражение nervus oculomotorius (III пары черепномозговых нервов), проявлявшееся миозом, птозом и другими симптомами, у одного больного отмечено поражение nervus abducens (VI пары), проявлявшееся односторонним сходящимся косоглазием. Афазия была отмечена у 28,8 % пациентов (17 из 59). Существенных различий частоты выявления этого симптома в зависимости от исхода болезни не прослежено. У 6 (10,2 %) больных, в том числе 2 умерших, имела место сенсорная афазия, у 7 больных (11,9 %), из которых 1 умер, -моторная, у 4 больных отмечали сенсомоторную афазию. Во всех 4 случаях имел место благоприятный исход.
Развитие моно- , геми- или парапарезов по центральному типу было отмечено у 11 больных (18,6 %) в большинстве случаев они появлялись отсроченно. Лишь в 3 из 11 случаев центральные парезы появились на 3 день болезни, в трех случаях - на 4-5 день болезни, в остальных 5 случаях - на 6-12 день болезни. Выраженность поражения варьировала от 3-4 баллов - у 6 больных, до 1-2 баллов - у 5 пациентов.
Периферические параличи скелетных мышц верхних конечностей чаще развивались у умерших больных - 84,6 % (11 из 13) против 26,1 % (12 из 46) у выживших и появлялись раньше. В 5 из И случаев они были отмечены уже на 2-3 день болезнщ тогда; как у пациентов с благоприятным, исходом появление параличей по периферическому типу на: 3 день болезни имело место лишь у одного больного; на 4 - 5 день болезни — у 8 больных с благоприятным; исходом и у 4; погибших, на; 7 день. болезни; и , позже, - у 4 больных. Как и/ следовало ожидать, глубина.параличей была наибольшей у больных с: неблагоприятным исходом. У пациентов с благоприятным исходом В; 5 из 12 случаев глубина парезов не превышала 3- 4 баллов, в 7" случаях Г - 2" баллов. У умерших:, больных в 10 случаях; глубина парезов-составила 1-2;балла и лишь;у одного больного - 3 балла:,
Паралич диафрагмы и .межреберных мышц, был выявлен у 10 больных и в 100% предопределял летальный исход. Появление первых симптомов отмечали у большинства (6 из 10) больных на, 5-7 день болезни, в двух случаях на 9 и И дни болезни. Раннее (на 3 и 4 день болезни).появление нарушений спонтанного дыхания по периферическому типу отмечено лишь у 2 больных.
