Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы среди природ-ноочаговых инфекций у детей значительно возрос удельный вес клещевого энцефалита (КЭ) и клещевого боррелиоза (КБ). Повышение заболеваемости, общность источников и механизмов инфицирования, разнообразие клинических форм, высокий риск персистенции возбудителей и хронизации инфекций, несовершенство прогностических критериев н мер профилактики диктуют необходимость изучения этой патологии в едином контексте с задачами современной медицины [Г.Г.Ванеева, 1969; Н.Н.Боднянская и со-авт., 1972; Э.П.Харитонова, 1977; Э.А.Кветкова, 1984; В.В.Погодина и со-авт., 1986; К.Г.Уманский и соат., 1990; Л.В. Боброва, 1991; С.Е.Гуляева и соавт., 1991; Kruger W.H. et al., 1991; Moscatello A.L. et al., 1991; Ostrov B.E. etal., 1991; Rose CD. etal., 1991; Smith J.L., 1991].
Приоритет в изучении КЭ как новой нозологической формы нейро-инфекций принадлежит российским ученым. Основателем научного направления школы невропатологов по разработке проблемы КЭ как краевой патологии Среднего Урала является заслуженный деятель науки, профессор Д.Г.Шефер. В работах Д.Г.Шефера, С.С.Магазаник и их последователей освещены клинические формы, особенности течения инфекции в Уральском регионе.
Очередной подъем заболеваемости КЭ в г. Екатеринбурге регистрируется с 1990 г. За это время наибольшее число заболевших отмечалось в 1993 г. - 32,4 на 100 тыс. населения, однако в 1996 г. уровень заболеваемости увеличился в 2 раза и составил 63,0 на 100 тыс. населения, превысив в 20 раз средние показатели по Российской Федерации, причем среди больных доля детей возросла в 6 раз. На современном этапе КЭ можно вполне обоснованно отнести к числу инфекций, занявших приоритетное место в структуре заболеваний нервной системы у детей. За прошедшие шесть десятилетий с момента начала изучения КЭ достаточно подробно описаны этиология, эпидемиология, клиника заболевания, разработана стратегия этиотропного лечения [А.Г.Панов, 1956; С.С.Магазаник, 1962; Б.М.Глухов, 1968;
Ю.Э.Мысливец, 1975; М.Б.Цукер, 1975; Е.П.Харитонова, 1977; А.Н.Шаповал, 1980; А.С.Оберт, 1981; Э.А.Кветкова, 1984; В.Б.Бабинцев, 1988; М.Н.Сорокина и соавт., 1989; Г.М.Волегова и соавт., 1993].
Открытие возбудителя болезни Лайма - Borrelia burgdorferi, состоялось сравнительно недавно, в 1982 году, хотя заболевание было известно и описано клиницистами значительно раньше. Выделение других самостоятельных генотипов спирохеты - Borrelia garinii и Borrelia afzelii подтвердило клиническое многообразие клещевого боррелиоза. В настоящее время доказано, что естественная инфицированность иксодовых клещей боррелиями превышает их зараженность вирусом КЭ в 10-20 раз, поэтому заболеваемость КБ и микст-инфекциями потенциально может быть выше, чем КЭ [N. Satz et al., 1989; R. Gustafson et al., 1990; L.H. Sigal, 1990; Е.П.Деконенко и соавт., 1990; В.Н.Коваленко и соавт., 1993; Э.И.Коренберг, 1993; О.Л.Падалян и соавт., 1993].
Эпидемиологическая ситуация последних лет указывает на повсеместную распространенность КБ. Достаточно сказать, что в г. Екатеринбурге число заболевших боррелиозом в 1996 г. составило 34,5 на 100 тыс. населения, что в 4 раза выше уровня 1995 г., в том числе, заболеваемость среди детей увеличилась в 7 раз. Современный период характеризуется накоплением эмпирического материала по описанию эпидемиологических особенностей, клинических вариантов заболевания, вопросов серологической верификации и этиотропной терапии [А.С. Steere et al., 1987, 1990, 1994; R.D. Leff et al., 1989; N. Satz et al., 1989; R.W. Sorensen, 1989; R. Gustafson et al., 1990; Z. Slavik et al., 1990; В.Н.Дроздов и соавт., 1990; Reilly M. et al., 1991; Н.Н.Воробьева и соавт., 1992; Wygledowska G. 1992; Э.И.Коренберг, 1993; О.МЛесняк и соавт., 1993, 1994, 1995].
Широкая распространенность заболеваний, высокая восприимчивость детского населения, сложности подбора адекватного лечения подтверждают актуальность этой проблемы для современной медицины. Многие аспекты этих инфекций остаются недостаточно изученными до настоя-
щего времени. Разноречивы мнения исследователей относительно классификации и структуры клинических форм КЭ и КБ у детей. Требуют изучения особенности течения заболеваний с учетом клинической формы, возраста, преморбндного состояния, серопрофилактики, предшествующей вакцинации пациентов и влияния этих факторов на частоту и длительность симптомов болезни.
До сих пор немногочисленны литературные сведения по частоте и длительности отдаленных последствий КЭ и КБ у детей, не разработаны критерии прогнозирования исходов, выделения групп риска по формированию хронической формы инфекций. Вместе с тем, проблема реабилитации реконвалесцентов КЭ и КБ по своей социальной значимости вышла за пределы педиатрии и невропатологии, является предметом обсуждения широкого круга врачей [Г.Г.Ванеева, 1969; Н.Н.Боднянская и соавт., 1972; А.В.Зотов, 1977; Э.П.Харитонова, 1977; Л.М. Бабина и соавт., 1982; М.А.Дадиомова и соавт., 1982; И.Н.Мартыненко и соавт., 1991].
Обоснованность этнотропной терапии при данных заболеваниях не вызывает сомнений у клиницистов, однако общепринятое традиционное лечение не всегда предупреждает развитие остаточных явлений. Значительные трудности возникают у педиатров при выборе лекарственных средств и курсовых доз, поскольку общие рекомендации по лечению не адаптированы к детскому возрасту. С этих позиций необходимо создание и внедрение новых технологий в терапию КЭ и КБ у детей, повышающих ее эффективность, уменьшающих риск хронизации инфекций.
Рассматриваемые заболевания представляют теоретический и практический интерес с точки зрения разработки концепции болезни, понимания единых универсальных патофизиологических механизмов функционирования различных систем - иммунной, нервной, эндокринной и естественной детоксикации, изучения общих и частных закономерностей патогенеза КЭ и боррелиоза у детей в остром периоде и периоде реабилитации. Научные
исследования в этом направлении единичны, чаще всего носят фрагментарный характер и не касаются особенностей детского организма.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования явилось создание научно-обоснованной концепции патогенеза клещевого энцефалита и боррелиоза у детей, разработка новых технологий этиотропного лечения и прогнозирования исходов болезни в целях уменьшения частоты отдаленных последствий и риска хронизации инфекций.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
-
изучить клинику, течение лихорадочной, менингеальной и очаговых форм КЭ у детей, выявить особенности клинической картины в зависимости от возраста, преморбидного фона, предшествующей вакцинации против КЭ, серопрофилактики, одно- и двухволнового варианта заболевания;
-
изучить клинику, течение клещевой мигрирующей эритемы, нейро-боррелиоза и безэритематозной формы КБ у детей с учетом возраста, преморбидного состояния, одно- и двухволнового варианта болезни;
-
выявить удельный вес и длительность остаточных явлений после перенесенных инфекций по данным диспансерного наблюдения реконва-лесцентов в течение 1 года;
-
оценить глубину и степень заинтересованности нервной и сердечнососудистой систем с помощью ЭХОЭГ, ЭМГ, ЭЭГ, МРТ и ЭКГ на остроте инфекций и в периоде реабилитации;
-
выявить закономерности неспецифического и специфического иммунного ответа при КЭ и КБ у детей в остром периоде и в течение 1 года периода диспансеризации в зависимости от клинической формы болезни, возраста и преморбидного фона пациентов;
-
определить функциональное состояние щитовидной железы, гипофиза, надпочечников по уровню сТз, сТц, ТТГ и кортизола при различных
клинических формах заболеваний с учетом возраста и преморбидного фона больных;
-
изучить интенсивность катаболических процессов и состояние систем естественной детоксикации организма в остром периоде и в отдаленные сроки КЭ и КБ у детей;
-
сопоставить эффективность различных методов терапии КЭ и разработать новую технологию лечения острого периода болезни;
-
оценить методы иммуномодулирующей терапии, использованные в периоде реабилитации, и создать новую технологию противорецидивного лечения для детей групп повышенного риска по формированию длительных иммунологических расстройств и хронической формы КЭ;
-
сопоставить клинико-иммунологическую эффективность различных методов антибактериального лечения острого периода КБ у детей;
-
оценить прогностическую значимость стартовых иммунологических, серологических, биохимических, биофизических и оптикополяриза-ционных показателей в формировании исходов заболеваний;
-
изучить взаимосвязи между иммунной, эндокринной и системой типовых катаболических реакций, механизмов естественной детоксикации для углубления представлений о патогенезе заболеваний.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В настоящей работе раскрыты особенности формирования неспецифического и специфического иммунного ответа при различных формах клещевого энцефалита и боррелиоза у детей. Выявленные отклонения иммунитета в виде Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопении, снижения концентрации ЦИК, НСТ - теста, нарастания комплемента, Ig Е, активности фагоцитоза и титра специфических антител подтверждают заинтересованность всех звеньев иммунной системы в патогенезе заболеваний и единство механизмов иммунологической перестройки. В остром периоде инфекций независимо от их этиологии образуются кооперативные связи между Т- и В-лимфоцитами, их субпопуляциями и клетками системы фагоцитоза: при КЭ угнетению клеточного иммунитета сопутствует низкая, а
при КБ, напротив, возрастающая активность фагоцитирующих клеток. Этот факт доказывает различия фагоцитарной активности нейтрофилов при изучаемых инфекциях. Развитие КЭ и КБ у детей сопровождается высокой концентрацией Ig Е, что подчеркивает значение реагинового механизма в формировании патологии. Установлены общие и частные закономерности антителообразования при КЭ у детей. Сопоставлена кинетика антител на уровне гематоэнцефалического барьера - в крови и СМЖ. Несмотря на автономность становления иммунологических реакций в ЦНС общие тенденции накопления специфических антител едины и взаимосвязаны: повышение содержания Ig М и Ig G в крови сопровождается нарастанием их концентрации в ликворе. Принципиально новым направлением исследований явилось изучение интенсивности катаболических процессов и состояния систем естественной детоксикации. В отличие от ранее опубликованных работ впервые показано, что КЭ и КБ у детей сопровождаются универсальным каскадом патофизиологических процессов, приводящих к биохимическим, биофизическим, гемореологическим и оптикополяризаци-онным отклонениям биологических сред, накоплению продуктов биодеградации, развитию синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ), полиорганным реакциям повреждения. Установленные иммунологические и метаболические нарушения сохранялись в течение 12 мес. реабилитации и составляли патогенетическую основу формирования остаточных явлений, повышая риск персистенции возбудителей и прогрессирования болезни. Острый период инфекций характеризовался дисфункцией эндокринной системы: при КЭ у детей повышался уровень тиреоидных гормонов - сТз, сТ.», а при КБ, напротив, снижалось содержание сТ.». При очаговых формах КЭ понижалась по сравнению со здоровыми детьми концентрация кортизола, а при нейроборрелиозе - ТТГ и сТ.». На основании проведенного комплекса клинических, иммунологических, эндокринологических, метаболических и электрофизиологических исследований в работе впервые представлены па-
тогенетические закономерности развития и течения различных форм КЭ и боррелиоза у детей.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В работе изучены структура клинических форм и особенности течения КЭ и КБ у детей в современный период, показано влияние возраста, преморбидного состояния, серопрофилактики на частоту и длительность симптомов болезни. Доказана эффективность предшествующей вакцинации против КЭ и ее влияние на течение инфекции, формирование специфического и неспецифического иммунного ответа. На основании полученных данных по диспансеризации реконвалес-центов установлен удельный вес и длительность остаточных явлений после перенесенных инфекций, выделены группы риска, угрожаемые по формированию функциональных и органических повреждений ЦНС, хронической формы болезни, длительных нарушений иммунного и метаболического го-меостаза. Эти материалы позволят педиатрам и невропатологам дифференцированно подходить к вопросам реабилитации, инвалидизации детей и выбора адекватного лечения. Разработаны лабораторные критерии, позволяющие уже в остром периоде по стартовым иммунологическим, серологическим показателям и параметрам СЭИ прогнозировать исход болезни. Создана новая технология этиотропного лечения острого периода КЭ у детей, включающая назначение титрованного Ig и реаферона. Применение реаферона в терапии КЭ дает отчетливый клинический и иммуномодули-ругощий эффект: метод позволил сократить в 1,4 раза длительность лихорадки, менингеальных и неврологических симптомов, уменьшить частоту возникновения церебрастенин в 2 раза, функциональных и органических нарушений ЦНС в 5 раз, полностью восстановить показатели иммунитета к 1 году реабилитации. Доказана целесообразность применения реаферона в сочетании с серотерапией и ГБО для лечения детей групп риска по формированию хронической формы болезни. Метод позволил достигнуть клини-ко-иммунологической эффективности у 75,0% реконвалесцентов и уменьшить риск хронизации инфекции. Обосновано использование магнитотера-
пий и тимогена у реконвалесцентов КЭ, имеющих длительные нарушения клеточного иммунитета. Разработанный метод способствовал повышению содержания Т- и Тфч-лимфоцитов до возрастной нормы. Сопоставлены антибактериальные средства пенициллинового, цефалоспоринового и тетра-циклинового ряда в лечении КБ у детей и рекомендованы с позиции клини-ко-иммунологической эффективности наиболее целесообразные препараты.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии по педиатрии Уральской государственной медицинской академии 3 июля 1997 года. Основные положения диссертации обсуждены на региональном совещании по природноочаговым инфекциям (1994), заседании секции инфекционистов Конгресса педиатров России (1995), республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы вакцинопрофилактики" (1996), Обществе детских врачей (1996), эпидемиологов Свердловской области (1997), клинических конференциях врачей городской детской инфекционной больницы № 4 (1994, 1995, 1997). По теме диссертации опубликована 21 работа.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное клинико-иммунологическое, серологическое, биохимическое, биофизическое, электрофизиологическое, эндокринологическое обследование больных с целью уточнения патогенеза КЭ и КБ, разработанные рекомендации по этиотропнои терапии, иммунокоррекции, прогнозированию исходов болезни, диспансеризации реконвалесцентов внедрены в практику отделения нейроинфекций детской инфекционной больницы № 4 г. Екатеринбурга. Методические подходы по диагностике, лечению, реабилитации больных с данной патологией использованы в учебных программах подготовки студентов и врачей на кафедре детских инфекций и клинической иммунологии Уральской государственной медицинской академии. Материалы диссертации представлены в методических рекомендациях по теме: "Болезнь Лайма у детей" (1996) и "Клещевой энцефалит у детей" (1997), руководстве
для врачей постдипломной подготовки "Вторичные иммунодефицнтные состояния" (1997).
