Введение к работе
Актуальность темы. Повышенная кровоточивость у детей относится к одному из наиболее распространенных патологических состояний, требующих в каждом отдельном случае установления точной причины и адекватной лечебной тактики. Несмотря на очевидный прогресс в изучении физиологических механизмов гемостаза, а также патогенеза наследственных и приобретенных геморрагических синдромов, диагностика гемостазиопатий у детей до сих пор осуществляется значительно позже манифестации данной патологии, нередко - в виде значительного кровотечения (З.С. Баркаган, 1978-1988; А.С. Шитикова, 1981, 1990; Н.П.Шабалов, 1977-1999; О.Е.Белязо, 1981, 1983; Р.А. Полин, М.Ф. Дитмар, 1999; З.С.Баркаган, А.ПМомот, 2001; Kroll and Schafer, 1989; Colman and Rao, 1993; Bergmann et al., 1998). С наибольшей частотой среди причин геморрагического синдрома встречаются нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и, соответственно, микроциркуляторный тип кровоточивости, составляющий до 5% в популяции и 60 - 80% от всех пациентов с гемостазиопатиями (Н.П. Шабалов, Е.Д. Болотина, 1986; Л.З.Баркаган, 1993; Н.П.Шабалов, 1999; В.А.Кондурцев и др., 2000). В исследовании, проведенном Г.Н. Чумаковой (1998), частота геморрагических проявлений у новорожденных Санкт-Петербурга составила 15%, а из всех первичных гемостазиопатий, потребовавших госпитализации, наследственные тромбоцитопатии составили 34,4%.
Тромбоцитарные дисфункции, обусловленные снижением в плазме содержания и/или активности многофункционального крупномолекулярного белка - фактора Виллебранда, имеют место при другом распространенном заболевании - болезни Виллебранда, частота которого колеблется в пределах 1-1,6% (Schneppenheim et al., 1995; Budde and Bergmann, 1998). Вторичная тромбоцитопатия, возникающая при болезни Виллебранда вследствие нарушений условий нормального функционирования тромбоцитов, позволила рассматривать данное заболевание в группе тромбоцитопатии (А.С. Шитикова, 1990; А.И. Грицюк и др., 1994; Davis and Fritsma, 1988; Colman and Rao, 1993). Таким образом, частота врожденных тромбоцитопатии по данным разных исследователей составляет в популяции до 6-7,5%. Очевидная актуальность проблемы тромбоцитопатии обусловила включение данного раздела в Федеральную целевую программу "Детская гематология/онкология" (А.Г. Румянцев и др., 1997).
По мнению многих исследователей наиболее типичным периодом манифестации врожденных тромбоцитопатии служит дошкольный и школьный возраст (Н.П.Шабалов, Е.Д.Болотина, 1986; З.С.Баркаган, 1988; Л.П.Папаян, 1996). По наблюдениям других авторов, первые геморрагические проявления при наследственных тромбоцитопатиях возможны уже у новорожденных детей (Г.Н.Чумакова, 1998; Ю.О.Пантелеева, 2000; Е.В.Барышек и др., 2000; М.Л. Житомирская, 2001; George and Bussel, 1995; Moerloose et al., 1998).
Наличие тромбоцитопатии создает неблагоприятный фон для других видов патологических состояний, обусловают особенности их течения. На это указывает анализ перинатальных нарушений у детей с наследственными гемостазиопатиями (А.В. Чупрова, 1994; Д.О.Иванов, 1996; Г.Н.Чумакова, 1998;), а также результаты исследований у детей более старшего возраста (П.Н. Трубников, 1998; Е.В. Лебедев, Б.Г. Юшков, 2000; Н.С. Пожиленко, 2000; А.В. Мазурин и др., 2001; Duray et al., 1984; Chey et al. 1992; Tetsuo Mitsui, Shinkichi Yo Koyama et al., 1997; Fulan et al., 1998; Smith et al.,1998). По результатам немногочисленных исследований трудно ответить на вопрос, как растут и развиваются дети с наследственными тромбоцитопатиями, какие другие органы и системы приобретают характер locus minoris в течение периода детства при первичной патологии тромбоцитарного звена гемостаза.
Таким образом, актуальность изучения наследственных тромбоцитопатии у детей продиктована их высокой частотой среди лиц с повышенной кровоточивостью и в популяции, отсутствием единого мнения относительно возраста первых проявлений клинических симптомов, их тяжести и возрастной динамики при различных видах тромбоцитопатии: обусловленных дефектом собственно тромбоцитов и нарушенными условиями реализации тромбоцитарных функций, а также вероятностью существования особенностей течения других видов патологии в сочетании с врожденной тромбоцитопатией.
Целью настоящего исследования является выявление особенностей симптоматики и течения врожденных нарушений функциональной активности тромбоцитов различного генеза у детей, совершенствование методов их диагностики и на основе полученных данных разработка диагностического алгоритма. Задачи исследования:
-
изучить симптоматику геморрагического синдрома по комплексу клинико-анамнестических данных у детей с врожденной тромбоцитопатией с нарушением реакций высвобождения и болезнью Виллебранда;
-
оценить возрастную динамику наиболее типичных геморрагических проявлений при тромбоцитопатии высвобождения и болезни Виллебранда;
-
изучить семейный гемостазиологический анамнез у детей с врожденными тромбоцитопатиями;
-
выявить особенности течения сопутствующих заболеваний у детей с тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда;
-
изучить особенности лабораторной диагностики врожденной тромбоцитопатии высвобождения и болезни Виллебранда у детей;
-
разработать клинико - лабораторный диагностический алгоритм с целью ранней диагностики и адекватного лечения врожденных нарушений функциональной активности тромбоцитов;
-
оценить возможности лечебной коррекции клинических и лабораторных нарушений у детей с врожденными тромбоцитопатиями.
Научная новизна работы:
выявлены клинические особенности геморрагического синдрома у детей раннего возраста с врожденной тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда: впервые отмечена более высокая вероятность внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) в перинатальном периоде у детей с тромбоцитопатией высвобождения, чем у детей с болезнью Виллебранда;
установлена причинно-следственная связь внутрижелудочковых перинатальных кровоизлияний и последующего развития неврологической патологии у детей с тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда;
выявлены особенности возрастной динамики проявлений геморрагического синдрома при тромбоцитопатии высвобождения и болезни Виллебранда, впервые отмечено более неблагоприятное течение тромбоцитопатии высвобождения: увеличение с возрастом вероятности кровотечений после травм и операций, увеличение частоты встречаемости пациентов с более тяжелыми проявлениями геморрагического синдрома, девочек с ювенильными маточными кровотечениями;
показана зависимость тяжести клинических проявлений геморрагического синдрома от наличия сопутствующих заболеваний у детей с тромбоцитопатией высвобождения и болезнью Виллебранда, а именно: патологии нервной, мочевыделительной системы, заболеваний аллергической природы;
выявлена обратная зависимость частоты хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта от содержания в плазме фактора Виллебранда у детей с болезнью Виллебранда, тенденция к аналогичной зависимости от нарушения агрегации с коллагеном при тромбоцитопатии высвобождения;
разработан клинико-лабораторный диагностический алгоритм наследственных нарушений функциональной активности тромбоцитов, включающий анализ данных семейного и индивидуального гемостазиологического анамнеза с периода новорожденности, результаты повторных лабораторных исследований, с целью раннего выявления данного вида патологии, начиная с перинатального периода.
Практическая значимость:
уточнены методические подходы к обследованию детей с врожденными нарушениями функциональной активности тромбоцитов;
показаны особенности возрастной динамики отдельных геморрагических симптомов при различных видах тромбоцитопатии;
разработан клинико-лабораторный диагностический алгоритм с целью раннего выявления врожденных тромбоцитопатии;
показана роль тромбоцитарных дисфункций в формировании и особенностях течения патологии других систем: нервной системы, системы пищеварения;
предложены лечебные и профилактические рекомендации для детей, страдающих врожденными нарушениями функциональной активности тромбоцитов на разных этапах диагностического процесса.
Положения, выносимые на защиту:
-
Тромбоцитопатии высвобождения и болезнь Виллебранда представляют собой геморрагический диатез, обеспечивающий высокую вероятность проявлений кровоточивости в течение всего детства, начиная с периода новорожденности. В основе данного вида патологии лежат патогенетические механизмы, выявляемые лабораторными тестами, независимо от возраста, наличия или отсутствия в данное время клинической симптоматики и проводимого лечения.
-
Тромбоцитопатии высвобождения и болезнь Виллебранда, имеют особенности клинической симптоматики и возрастной динамики проявлений кровоточивости. Тромбоцитопатия высвобождения, в динамике отличается менее благоприятным течением по сравнению с болезнью Виллебранда: сопровождается более высокой частотой ВЖК в перинатальном периоде, увеличением, с возрастом, вероятности кровотечений после травм и операций, а также тяжести проявлений геморрагического синдрома. Оба вида врожденной тромбоцитопатии являются одним из факторов риска для возникновения и развития патологии других органов и систем: нервной системы и системы пищеварения и других систем.
-
Разработанный алгоритм диагностики врожденных тромбоцитопатии требует изучения семейного и индивидуального гемостазиологического анамнеза, характера и динамики геморрагических проявлений и результатов повторных исследований системы гемостаза. Однократное обследование недостаточно для объективной оценки тромбоцитарных дисфункций, с учетом многообразия эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на систему гемостаза.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Результаты проведенных исследований содержатся в 2/Ґпечатньіх работах, в том числе зарубежных, в реферируемых журналах, в учебно-методических пособиях. Основные положения представлены в виде докладов на научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (С.-Петербург, 1995), на Российской конференции по детской гематологии под патронатом Европейского общества по детской гематологии и иммунологии (С.-Петербург, 1995), на Республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии" (1995), на Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (С.-Петербург, 1996), на Региональной конференции врачей-педиатров на базе МАЛО в феврале 2002 года. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических
занятий с врачами-курсантами МАЛО, СПбГПМА, слушателям ВМА. Практические рекомендации, предлагаемые автором, используются в работе врачей-педиатров и гематологов в стационарах города, области и учреждениях амбулаторной сети. Апробация диссертации состоялась 30.04.2002 на заседании кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана в монографическом стиле на 260 страницах машинописного текста, содержит расширенное введение, 5. глав с изложением и обсуждением собственных данных, заключением, выводами, практическими рекомендациями, списком литературы, включающим 3^9/источников, в том числе 132 зарубежных. Работа иллюстрирована 53 таблицами, 38 рисунками, приложениями, включающими 3 выписки из историй болезни, схему диагностического алгоритма и рекомендации детям с врожденными тромбоцитопатиями различных возрастов.
