Введение к работе
Актуальность работы. Современные методы программной терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей позволили значительно улучшить прогноз этого заболевания (Rivera G.K., 1993; Harms D.O., Janka-Schaub G.E., 2000; Schrappe M, 2000; Румянцев А.Г., 1998; Карачунский А.И., 1999; Алейникова О.В., 1997). В настоящее время в Санкт-Петербурге десятилетняя безрецидивная выживаемость у детей с ОЛЛ составляет 65 %, при уровне общей выживаемости 72 % (Бойченко Э.Г., 2003).
Проведение интенсивной химиотерапии с использованием цитостатических препаратов в высоких дозах вызывает длительные эпизоды гипоплазии кроветворения, сопровождающиеся лейко-нейтропенией. Доказана прямая взаимосвязь между степенью неитропении и риском развития инфекционных осложнений (Bodey G.P., 1966). При этом тяжелые инфекционные осложнения являются ведущей причиной смерти детей с ОЛЛ после достижения ремиссии, что существенно снижает показатели выживаемости (Карачунский А.И., 1997; Бойченко Э.Г., 2003). Прогностические факторы развития инфекционных осложнений на различных этапах терапии ОЛЛ у детей изучены недостаточно. Поэтому актуальной является задача распределения пациентов на группы риска по вероятности осложненного течения инфекции. Данная стратификация необходима для выработки оптимальной тактики сопроводительного лечения.
Не менее важным фактором, значимо ухудшающим результаты лечения ОЛЛ, являются рецидивы. Существуют достоверные признаки (исходное количество лейкоцитов, иммунофенотип, специфические хромосомные поломки, ответ на инициальную терапию), на основании которых прогнозируется вероятность развития рецидива (Smith М., et.al. 1996). Однако влияние постцитостатической лейко-нейтропении, тяжелых инфекционных осложнений и связанного с ними удлинения сроков лечения на качество и продолжительность ремиссии изучено недостаточно. Единичные литературные данные свидетельствуют о том, что в группе пациентов низкого риска отсутствие эпизодов неитропении в ходе интенсивной химиотерапии приводит к повышению вероятности развития рецидива ОЛЛ (Gobrecht О.,et.al., 1992).
Также не решены вопросы целесообразности увеличения продолжительности поддерживающего лечения в случае удлинения фазы интенсивной химиотерапии, обусловленного осложнениями проводимого лечения.
Изучение этих вопросов легло в основу настоящей работы.
Цель работы: определение влияния частоты, продолжительности и глубины нейтропении на развитие инфекционных осложнений и долговременную выживаемость детей с ОЛЛ.
Задачи исследования
Изучить частоту и тяжесть лейко-нейтропений и структуру инфекционных осложнений на различных этапах интенсивной химиотерапии.
Выявить влияние осложненных и неосложненных лейко-нейтропений на продолжительность интенсивной фазы лечения и долговременную выживаемость больных с ОЛЛ.
Установить прогностические факторы развития тяжелых инфекционных осложнений при использовании цитостатических препаратов (метотрексата, цитозара) в высоких дозах.
Определить необходимость увеличения продолжительности поддерживающей терапии в случаях превышения установленных протоколом сроков интенсивной химиотерапии, а также целесообразность применения стимуляторов миелопоэза при неосложненных цитопениях.
Научная новизна работы. Показано, что максимальная длительность и
тяжесть осложненных нейтропении отмечается на этапе консолидации. Установлен универсальный фактор риска и разработана таблица для прогнозирования вероятности развития и тяжести инфекционных осложнений на этом этапе терапии. Выявлено, что на результаты лечения ОЛЛ у детей не влияет удлинение сроков проведения фазы интенсивной химиотерапии. В группе низкого риска установлена взаимосвязь между тяжестью инфекционных осложнений и улучшением показателей долговременной безрецидивной выживаемости.
Практическая значимость работы. Разработана система
прогнозирования инфекционных осложнений и их тяжести у детей на этапе консолидации. Показано, что удлинение сроков проведения фазы интенсивной химиотерапии не влияет на результаты лечения ОЛЛ у детей. В связи с этим, увеличение продолжительности поддерживающей терапии и использование факторов стимуляции миелопоэза для сокращения неосложненной лейко-нейтропений представляется нецелесообразным. Продемонстрировано, что блоки с использованием метотрексата в высоких дозах характеризуются наибольшей тяжестью инфекционных осложнений, что позволяет проводить адекватные профилактические мероприятия и сопроводительную терапию.
Апробация и внедрение результатов работы. Основные результаты проведенных исследований были представлены в докладах: на VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном стационаре» (Санкт-Петербург, 20-21 апреля, 2005); на научно-практической конференции «Педиатрия из XIX в XXI век», посвященной 140-летию кафедры детских болезней ВМА и 120-летию со дня рождения профессора М.СМаслова (Санкт-Петербург, 1 июля, 2005).
Диссертация апробирована на заседании кафедры педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии СПбГПМА (Санкт-Петербург, 2005).
Результаты работы внедрены в практику отделения химиотерапии лейкозов Детской Городской больницы № 1 (главный врач - Каган А.В., заведующая отделением - Бойченко Э.Г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 182 источника, из которых 44 отечественных и 138 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 23 таблицами. Приведены выписки из историй болезни 7 пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту
Максимальная тяжесть лейко-нейтропений и обусловленных ими инфекционных осложнений отмечается на этапе консолидации протокола РЕСО-92.
Абсолютное число нейтрофилов менее 100 в 1 микролитре крови является универсальным фактором риска инфекционных осложнений у детей.
Удлинение фазы интенсивной химиотерапии не влияет на результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.
