Введение к работе
Актуальность темы. У детей, в отличие от взрослых, геморрагические заболевания и синдромы встречаются чаще, чем тромбофилические состояния и ассоциируются как с наследственными, так и приобретенными дефектами в системе свертывания крови. Одной из распространенных форм приобретенной патологии гемостаза является идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопе-ническая пурпура (ИТП), которая выявляется с частотой от 1 до 4-5 случаев на 100 тыс. детского населения в год (Папаян А.В., 1982; Алтыбаев У.А., 1984, 1990; Цымбал И.Н., 2000; Zeller В. et al., 1996; Sale К. et al., 1999; Gadner H., 2001) и может протекать благоприятно, заканчиваясь спонтанным выздоровлением (Папаян А.В., Шабалов Н.П., 1982; Баркаган Л.З., 1993; Алексеев Н.А., 1998; Yang R. et al., 2000; Blanchette V., 2002; Nugent D., 2002).
Однако ИТП нередко характеризуется упорно рецидивирующим течением, профузными анемизирующими кровотечениями, а у 1-3,3% из них - потенциально опасными кровоизлияниями в мозг и надпочечники, несмотря на применение глюкокортикоидной терапии (Арайя Л.С. и др., 1998; Шулутко Е.М. и др., 2004; Medeiros D., Buchanan G., 1998; Blanchette V. et al, 2003; Rosthoj S., Hedlung-Treutiger I., 2003). He случайно, в педиатрии вопрос о дальнейшем совершенствовании базисной и терапии первичной ИТП по-прежнему широко обсуждается в печати и является предметом оживленных дискуссий на ежегодных международных конгрессах, посвященных проблеме «Гемостаз и тромбоз» (Ve-selyS. etal., 2000; Bolton-Maggs Р.Н. etal.,2004; WattsR.G., 2004).
В последние годы в специальной литературе представлено значительное количество рекомендаций по лечению ИТП, которые мало сопоставимы между собой либо, наоборот, практически полностью дублируют друг друга. При этом большинство авторов упор в терапии больных по-прежнему делают на глюко-кортикостероиды, предлагая разные дозы, продолжительность и способы их введения в зависимости от остроты и тяжести заболевания. Следует подчеркнуть, что наиболее фундаментальные исследования в данном направлении выполнены за рубежом, где уровень диагностической и лечебной помощи детям с ИТП существенно выше, чем в России.
Несовершенство существующих протоколов терапии ИТП, частая непредсказуемость ожидаемого ответа на используемые ГКС, высокая частота развития связанных с ними осложнений диктуют необходимость постоянного поиска новых методов лечения этого распространенного заболевания.
В частности, в последние 20 лет за рубежом широко апробированы и хорошо себя зарекомендовали такие альтернативные способы коррекции ИТП, как внутривенные иммуноглобулины, анти-Д иммуноглобулин и интерфероны (SalamaA. etal, 1982, 1983; Kuhne Т., Imbach P., 1998; Tarantino M. etal, 1999; Ancona K. et al, 2002). Вместе с тем эффективность указанных препаратов при данном заболевании также ограничена (60-80% от всех наблюдений), а стоимость одного курса лечения сохраняется крайне высокой (5-Ю тыс. долларов США).
| юс нAlUto*^*л,,HA,l І
L БИБЛИОТЕКА і
В этой связи спорными являются следующие вопросы: 1) проводить ли лечение ИТП и какой вид терапии при этом использовать, 2) какими критериями пользоваться при выборе терапии; 3) при обосновании лечения опираться на выраженность клинических проявлений, на уровень тромбоцитопении или на совокупность обоих признаков (Kuhne Т., 1998).
Таким образом, имеющиеся противоречия и недостатки в предлагаемых схемах лечения затрудняют рациональный выбор базисной терапии ИТП, не позволяют врачам быстро и правильно ориентироваться в дозах, продолжительности и способах введения ГКС.
Указанные выше проблемы типичны и для такого крупного региона России, как Новосибирская область. При этом вплоть до настоящего времени практически не изучена территориальная распространенность ИТП у детей и подростков, не показана связь заболевания с полом и возрастом больных, не определены ее структура и особенности клинической эволюции, что создает дополнительные сложности при осуществлении расчетов ориентировочной потребности в базисных и альтернативных лекарственных препаратах для этой категории пациентов.
Цель работы
Провести анализ эффективности используемых схем базисной и альтернативной терапии первичной аутоиммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпуры у детей с учетом особенностей динамики ее основных клинических проявлений, исходов и частоты развития лекарственных осложнений.
Задачи исследования:
1. Установить в ретроспективном исследовании первичную заболевае
мость ИТП на территории Новосибирской области в период с 1993 по 2003 го
ды, показать особенности клинической эволюции острой и хронической форм
заболевания с учетом пола и возраста детей.
Показать эффективность базисной терапии острой и хронической форм ИТП при разных режимах использования ГКС.
В ходе осуществления проспективного исследования дать оценку эффективности наиболее часто используемых внутривенных иммуноглобулинов, реаферона и виферона.
Определить ближайшие и отдаленные результаты спленэктомии при хронической ИТП.
На основании полученных данных выделить предикторы хронизации ИТП у детей.
Научная новизна
Впервые показаны частота развития и рост первичной заболеваемости идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в Новосибирской области у детей различного возраста, которые сопоставимы с аналогичными показателями в крупных городах России, а также в европейских странах с высокой плотностью детского населения.
Впервые установлено, что на территории Новосибирской области преобладает острая форма заболевания (64,7% случаев), которая ассоциируется, главным образом, с острой вирусной инфекцией и приемом нестероидных противо-
воспалительных средств, ранним детским возрастом, выражается клинически в виде «сухой» пурпуры и заканчивается выздоровлением в течение первых 3 месяцев после появления симптомов болезни.
Впервые определен удельный вес хронической формы в структуре ИТП (35,7% случаев) с ранжированием всех клинических случаев по возрасту и полу детей, особенностям течения первого и повторных эпизодов заболевания, степени выраженности тромбоцитопении и чувствительности к глюкокортикои-дам. При этом показано, что первый эпизод ХИТП чаще протекает остро, с «влажной» пурпурой и плохо либо совсем не поддается терапии ГКС в течение первых 3 месяцев от начала заболевания.
На базе сравнительного ретроспективного анализа эффективности терапии ГКС выявлены преимущества и недостатки пульс-терапии преднизолоном и дексаметазоном перед стандартной доза преднизолона. При этом доказано, что высокие дозы ГКС хотя и сокращают сроки течения развернутых проявлений заболевания, но при острой форме ИТП не предупреждают развитие рецидивов, при хронической форме не увеличивают продолжительность ремиссии.
В проспективном исследовании оценены ближайшие и отдаленные эффекты альтернативных способов лечения ИТП. Показано, что используемые ВВИТ и интерфероны а-2р способствуют выздоровлению при длительности течения ИТП не более 1 года и вызывают продолжительную ремиссию не более чем у половины больных с рефрактерной хронической ИТП.
Практическая значимость
Полученные данные о первичной заболеваемости ИТП введены в территориальный и Российский регистры болезней крови у детей и могут быть использованы для оценки ее в динамике, явиться основой для разработки органами здравоохранения целевой программы по оптимизации специализированной помощи гематологическим больным с расчетом ориентировочной потребности в специализированных койках, лекарственных препаратах и финансовых затрат.
Показанные особенности течения острой и хронической форм заболевания позволят врачам амбулаторной сети лучше ориентироваться в вопросах ранней диагностики ИТП, выделять своевременно факторы ее хронизации, правильно планировать объем лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения больных.
Проведенное сравнение эффективности различных протоколов терапии позволило конкретизировать показания для применения симптоматических гемо-статических средств, стандартных и высоких доз преднизолона, показав частоту развития осложнений ГКС и рецидивов, продолжительность возникающей ремиссии. При этом доказано, что при острой форме ИТП пульс-терапия в более короткие сроки обрывает как клинические, так и гематологические проявления заболевания, но не предупреждает развитие его повторных эпизодов, что делает оправданным ее применение лишь при угрожающих жизни кровотечениях. У больных с хронической ИТП выявлена приоритетность стандартных доз ГКС при первых эпизодах тромбоцитопении и отсутствие дозозависимых терапевтических эффектов при рецидивах данного заболевания.
Результаты сравнительного проспективного исследования эффективности основных компонентов альтернативной терапии позволяют делать упор в терапии этих больных на экономически более выгодную базисную терапию, а при рефрактерной хронической ИТП - на спленэктомию.
Положения, выносимые на защиту:
Новосибирская область относится к регионам со средним уровнем первичной заболеваемости ИТП у детей в возрасте до 15 лет, которая в последние 10 лет имеет тенденцию к росту. В структуре ИТП преобладают острые формы, ассоциирующиеся с вирусными инфекциями и приемом медикаментов, дошкольным возрастом детей, преимущественно «сухой» пурпурой и заканчивающиеся выздоровлением в первые 3 месяца после начала заболевания.
Территориальной особенностью хронической ИТП являются преимущественно острое начало первого геморрагического эпизода у детей школьного возраста, высокая частота развития «влажной» пурпуры и наличие полной либо частичной рефрактерности к стандартным и высоким дозам ГКС при первичном лечении заболевания.
Высокодозная глюкокортикоидная терапия имеет ряд преимуществ перед стандартной схемой применения преднизолона, эффективно влияя на эволюцию клинических симптомов ИТП, приближая сроки выздоровления и снижая частоту развития лекарственных осложнений. Вместе с тем пульс-терапия ГКС не предупреждает возникновение рецидивов при острой форме заболевания и не увеличивает продолжительность ремиссии при хронической форме.
Методом выбора терапии при первом эпизоде ИТП являются стандартные дозы преднизолона, при тяжелых кровотечениях с угрозой кровоизлияния в мозг - пульс-терапия ГКС и ВВИТ, рефрактерной хронической ИТП - ВВИТ, высокие дозы дексаметазона и спленэктомия.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации используются в диагностике и лечении больных ИТП в детских отделениях Государственной Новосибирской областной клинической больницы, областного онкогематологического центра, внедрены в научный и учебный процесс кафедры факультетской педиатрии Новосибирской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован автором лично.
Апробация результатов
Основные положения диссертации доложены на 63-й сессии студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2002), TV рабочем совещании руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России (Москва, 2003), областной научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2003), IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004)
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 статьи - в рецензируемых отечественных журналах.
Структура и объем диссертации
