Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Врожденные структурные миопатии 11
1.2. Врожденные мышечные дистрофии 25
1.3. Митохондриальные изменения при врожденных миопатиях 36
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, объем и методы исследования 43
2.1. Характеристика клинических наблюдений 43
2.2. Методы исследования 45
2.3. Объем клинических и лабораторных методов исследования 59
Глава 3. Клинические особенности различных врожденных миопатии 60
3.1. Болезнь «центрального стержня» 60
3.1.1. Результаты анализа родословных 60
3.1.2. Возраст начала заболевания 64
3.1.3. Характеристика клинических проявлений при болезни «центрального стержня». 64
3.1.4. Оценка корреляционных соотношений клинических показателей при врожденной структурной миопатии «центрального стержня». 74
3.1.5. Клинический пример пациента с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» 75
3.2. Врожденные мышечные дистрофии 79
3.2.1. Результаты анализа родословных 79
3.2.2. Клиническая характеристика пациентов с врожденной мышечной дистрофией 81
3.2.3. Оценка корреляционных соотношений клинических показателей при врожденной мышечной дистрофии. 89
3.2.4. Клинический пример пациента с врожденной мышечной дистрофией 90
3.3. Другие формы врожденных структурных миопатий 95 .
Глава 4. Нарушение энергообмена у пациентов с врожденными миопатиями 109
4.1. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных до назначения энерготропной терапии 109
4.1.1. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» 109
4.1.2. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных с врожденной мышечной дистрофией 110
4.1.3. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных при других врожденных структурных миопатиях 111
4.2. Биохимическое исследование показателей обмена молочной и пировиноградной кислот до назначения энерготропной терапии (исходный уровень показателей) 118
4.2.1. Показатели содержания лактата и пирувата в периферической крови при врожденной структурной миопатий «центрального стержня» 118
4.2.2. Показатели содержания лактата и пирувата в периферической крови при врожденной мышечной дистрофии 121
4.3. Цитохимическая активность ключевых митохондриальных ферментов и лактатдегидрогеназы у пациентов 124
4.3.1. Цитохимическая активность ключевых митохондриальных ферментов и лактатдегидрогеназы у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» до назначения энерготропной терапии
4.3.2. Цитохимическая активность ключевых митохондриальных ферментов и лактатдегидрогеназы у пациентов с врожденной мышечной дистрофией до назначения энерготропной терапии 126
4.4. Данные морфологического исследования биоптатов скелетной мышцы 128
4.5. Оценка корреляционных соотношений лабораторных показателей 130
4.5.1. Оценка корреляционных соотношений лабораторных показателей при врожденной структурной миопатии «центрального стержня» 131
4.5.2. Оценка корреляционных соотношений лабораторных показателей при врожденной мышечной дистрофии 132
Глава 5. Коррекция митохондриальной недостаточности при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях и оценка ее эффективности 134
5.1. Способ коррекции митохондриальных нарушений 134
5.2. Оценка эффективности энерготропной терапии 135
5.2.1. Клиническая оценка энерготропной терапии 135
5.2.1.1. Анализ клинической эффективности энерготропной терапии у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» 136
5.2.1.2. Анализ клинической эффективности энерготропной терапии у пациентов с врожденной мышечной дистрофией 139
5.2.2. Анализ динамики биохимических и цитохимических показателей после курса энерготропной терапии 141
5.2.2.1 Анализ динамики биохимических показателей у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» после курса энерготропной терапии 141
5.2.2.2. Динамика биохимических показателей у пациентов с врожденной мышечной дистрофией 143
5.2.3. Оценка эффективности лечения на основании динамики активности цитохимических ферментов и лактатдегидрогеназы в лимфоцитах крови 144
5.2.3.1. Оценка эффективности лечения по динамике активности цитохимических ферментов и лактатдегидрогеназы при врожденной структурной миопатией «центрального стержня» 144
5.2.3.2. Оценка эффективности лечения по динамике активности цитохимических ферментов и лактатдегидрогеназы при врожденной мышечной дистрофии 146
Глава 6. Обсуждение полученных результатов и заключение 148
Выводы 179
Практические рекомендации 180
Приложения 181
Список литературы 206
Условные сокращения 224
- Врожденные структурные миопатии
- Характеристика клинических проявлений при болезни «центрального стержня».
- Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных при других врожденных структурных миопатиях
- Анализ клинической эффективности энерготропной терапии у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня»
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Нервно-мышечные болезни являются одними из самых распространенных среди наследственных заболеваний нервной системы человека. К сегодняшнему дню разработаны диагностические критерии основных форм наследственных нервно-мышечных заболеваний, изучены отдельные звенья их патогенеза.
В последнее время в мире проводятся исследования роли митохондрий и митохондриальных изменений, или, так называемой, митохондриальной дисфункции при различных заболеваниях. Наибольшее количество митохондрий содержится в мышечной ткани, поэтому особенно важным является изучение митохондриальных изменений именно при нервно-мышечных заболеваниях.
Митохондриальные изменения при нервно-мышечных заболеваниях в основном встречаются при первичном поражении митохондриальной ДНК, то есть при митохондриальных миопатиях и энцефаломиопатиях [De Vivo D.C., 1993].
Особенно актуально исследование пролиферации митохондрий и образования шероховатых (рваных) красных волокон (ragged red fibres -RRF) из-за того, что достаточно однородная мышечная ткань способна подавать сигналы «митохондриального дистресса» [Di Mauro S., Moraes С, 1993]. Несмотря на появление все новых, иногда очень изощренных методов оценки митохондриальных функций, выявление RRF в скелетных мышцах остается основным дифференциально-диагностическим тестом на наличие митохондриальных изменений [Bonilla Е., et al, 1992]. Так или иначе, RRF представляют собой морфологический субстрат митохондриальной недостаточности.
При морфологическом исследовании мышечных биоптатов у
пациентов с врожденными структурными миопатиями и врожденными
мышечными дистрофиями довольно часто выявляются признаки
митохондриальных нарушений в виде увеличения количества митохондрий в мионах, изменение гистохимической активности в мионах, появление феномена RRF [Сухоруков B.C., 2001-2008].
По некоторым зарубежным данным, при врожденных мышечных дистрофиях может иногда отмечаться митохондриальная дисфункция [Merlini L., Bernardi P., 2008]. В работах зарубежных авторов не удалось найти описаний наличия митохондриальных изменений при врожденных структурных миопатиях.
Таким образом, остается неясным вопрос о роли митохондриальной пролиферации и возникновения феномена RRF при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях, не являющимися, по сути, митохондриальными заболеваниями.
Значительные трудности возникают не только в диагностике врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий, но и в подходах к их лечению. Этилогическое лечение врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий не разработано. Описаны единичные лабораторные эксперименты (в основном на экспериментальных животных) по применению белков, замещающих дефектный белок в клетках, например, применение ламинина-111 при врожденной мышечной дистрофии [Rooney J.E., et al., 2009].
Существуют методики, описываемые Di Mauro et al., применения
метаболической терапии для обхода дефектов дыхательной цепи, но они
применяются только при лечении митохондриальных миопатий и
энцефаломиопатий, при которых и описываются митохондриальные
изменения и митохондриальная пролиферация [Di Mauro S., et al., 2000; Di
Mauro S., et al., 2004; Di Mauro S., et al., 2006; Di Mauro S., Mancuro M., 2007].
Однако в современной литературе не удалось найти сведений о применении
комплексной метаболической терапии именно при врожденных структурных
миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях, как и не описывается
митохондриальная пролиферация при этих заболеваниях.
Отсутствие разработанного на сегодняшний день этиотропного лечения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий определяет необходимость поиска новых путей корригирующей терапии.
Лечение, уход, социальная адаптация больных с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями представляют значительные трудности. Тяжелое течение, наличие осложнений со стороны сердца и скелетных деформаций, риск повторного рождения в семье больного ребенка, а также отсутствие эффективных методов терапии, делает крайне актуальными вопросы диагностики, организации диспансерного наблюдения за больными, определения критериев прогноза течения этих заболеваний и внедрения новых схем корригирующей терапии.
Цель исследования:
Установление клинического значения митохондриальных изменений при врожденных миопатиях у детей для обоснования и разработки медикаментозной коррекции, а также оценки её эффективности. Задачи исследования:
Выявить наличие митохондриальных изменений у детей с различными формами врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.
Выяснить особенности клинического течения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий в зависимости от проявлений митохондриальных дисфункций.
Определить клинико-лабораторные показатели, имеющие прогностическое значение для течения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.
Оценить терапевтическую эффективность энерготропной терапии при
врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных
дистрофиях.
Объект исследования: 58 детей и подростков с врожденными структурными
миопатиями и 30 детей и подростков с врожденными мышечными
дистрофиями различной степени тяжести. Кроме того, проанализирован
материал 5 взрослых пациентов от 21 до 53 лет с диагнозом врожденная
структурная миопатия «центрального стержня», которые являлись
родителями или ближайшими родственниками, обследованных детей.
Научная новизна: Проведенное исследование позволило впервые выявить
и доказать наличие митохондриальных изменений в виде митохондриальной
пролиферации, изменения гистохимической активности в мионах, появления
феномена RRF при врожденных структурных миопатиях и врожденных
мышечных дистрофиях. Впервые доказана адаптивная роль пролиферации
митохондрий при врожденных структурных миопатиях и врожденных
мышечных дистрофиях. Впервые при врожденных структурных миопатиях и
врожденных мышечных дистрофиях обоснована и проведена комплексная
метаболическая терапия. Впервые оценена эффективность применения
энерготропной терапии при различных формах врожденных структурных
миопатий и врожденных мышечных дистрофий. Разработаны критерии
/ эффективности энерготропной терапии при этих заболеваниях.
Практическая значимость: Предложены диагностические критерии
митохондриальных изменений при врожденных структурных миопатиях и
врожденных мышечных дистрофиях у детей. Разработан метод
медикаментозной коррекции врожденных миопатий с применением
энерготропных препаратов. Определены клинические и лабораторные
показатели, имеющие прогностическое значение для течения врожденных
структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.
Решение поставленных задач осуществлялось в отделе
психоневрологии и эпилептологии (руководитель - профессор, доктор
медицинских наук Е.Д. Белоусова), в отделе врожденных и наследственных
заболеваний у детей с нарушениями психики (руководитель - профессор,
доктор медицинских наук П.В. Новиков) и в научно-исследовательской
лаборатории общей патологии (руководитель — профессор, доктор медицинских наук B.C. Сухоруков) ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор — профессор, доктор медицинских наук А.Д. Царегородцев) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Внедрение в практику. Разработанные способы коррекции митохондриальной недостаточности у детей с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями внедрены в клиническую практику отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, оформлена заявка о выдаче двух патентов Российской Федерации на изобретение, выпущена усовершенствованная медицинская технология, подготовлена к печати новая медицинская технология, выпущено пособие для врачей.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ в отечественной научной медицинской печати. Материалы работы доложены и обсуждены на совместном методическом совещании отдела психоневрологии и детской эпилептологии, отдела врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушениями психики и научно-исследовательской лаборатории общей патологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий». Основные положения диссертации доложены на VII Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва 2008 год.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 67 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложений и библиографического указателя (цитировано 189 работ, 19 на русском языке, и 170 работ зарубежных авторов).
Врожденные структурные миопатии
Врожденные структурные миопатии (ВСМ) — гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний с разными типами наследования и многообразием вариантов течения. Общими проявлениями врожденных структурных миопатии, как правило, являются ранний дебют (с рождения или с первых месяцев жизни), генерализованная мышечная гипотония, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, атрофии мышц и структурные аномалии скелета. Однако иногда при врожденных структурных миопатиях дебют заболевания может произойти не только с рождения, но и в раннем детском возрасте, и в юношеском возрасте, и у взрослого человека [Engel A.G., Franzini-Armstrong С, 2003; Bruno С, Minetti С, 2004]. Как правило, данная группа заболеваний плохо диагностируется, и большинство детей наблюдается с диагнозом атонически-астатической формы детского церебрального паралича или диспластическими кифо-сколиозами неизвестной этиологии [Харламов Д.А. и др. 2005].
Не только диагностика, но и лечение, уход, социальная адаптация больных с врожденными структурными миопатиями представляют значительные трудности. Тяжелое течение, наличие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и грубых скелетных деформаций, риск повторного рождения в семье больного ребенка, отсутствие эффективных методов терапии, делают крайне актуальными вопросы диагностики, определения критериев прогноза течения этих заболеваний, внедрения новых схем корригирующей терапии, а также организации диспансерного наблюдения за больными.
Классификация. В книге A.G. Engel и С. Franzini-Arm«Myology» («Миология») предложена современная классификация врожденных структурных миопатий [Engel A.G., Franzini-Arm С, 2003]. В ней отражены наиболее часто встречаемые заболевания, такие как болезнь «центрального стержня», немалиновая миопатия и др., которые получили условное название «классических». Также приведены редкие виды врожденных структурных миопатий, некоторые из которых были описаны у единичных пациентов, такие как миопатия с накоплением «зебра-телец» и болезнь «шляпы-полумесяца» - таб. 1.
Первое описание врожденной структурной миопатий, которую мы сейчас знаем как болезнь «центрального стержня», появилось в 1956 году [Shy G.M., Magee K.R., 1956]. При этом была описана семья, в которой в трех поколениях у 5 пациентов отмечалась мышечная слабость и гипотония в неонатальном периоде. У каждого из описанных пациентов были снижены сухожильные рефлексы и мышечная сила в основном в проксимальных отделах конечностей. Мышечная гипотония сохранялась в раннем детстве, а слабость не прогрессировала с возрастом. Проведенные биопсии мышечной ткани выявили хорошо выраженные «стержни» внутри большинства мышечных волокон. Таким образом, впервые в биоптатах скелетной мышцы при трехцветном методе окраски были обнаружены структурные аномалии -хорошо очерченные круглые азурофильные стержни, контрастирующие с нормальным красным цветом по периферии.
Термин болезнь «центрального стержня» был впервые введен в 1958 году Greenfild J.G., Cornman Т. и Shy G.M. [Greenfild J.G., Cornman Т., Shy G.M., 1958]. В 1973 году Denborough М.А. и соавторы обнаружили случай сочетания болезни «центрального стержня» с эпизодами злокачественной гипертермии [Denborough М.А., Dennett X., Anderson R.M., 1973].
Начиная с 1963 года последовала целая серия описаний врожденных структурных миопатий: многостержневая миопатия [Engel A.G., Gomes M.R., 1966; Engel A.G., et al., 1971], немалиновая миопатия [Shy G.M., et al., 1963; Conen P., et al., 1963], центронуклеарная миопатия [Spiro A.J., et al., 1966], врожденная миопатия с диспропорцией типов волокон [Brooke М.Н., 1973], миопатия с накоплением телец по типу «отпечатков пальцев» [Engel A.G., et al., 1972], саркотубулярная миопатия [Jerusasalem F., et al., 1973].
Через 10 лет после открытия болезни «центрального стержня» Engel и коллеги опубликовали исследования пациента с новым типом доброкачественной врожденной миопатий, связанной с наличием множественных мини-стержней внутри мышечного волокна [Engel A.G., et al., 1966]. Впоследствии, эту форму миопатий назвали «многостержневой» [Ferreiro A., Fardeau М., 2002]. Тем не менее, множественные стержни являются неспецифической находкой и при других нервно-мышечных заболеваниях [Engel A.G., Franzini-Armstrong С, 2003]. «Классическая» форма многостержневой миопатий связана с мутацией в гене селенопротеина N и, как правило, имеет аутосомно-рециссивный тип наследования [Ferreiro A., et al, 2002; Petit N., et al, 2003].
Немалиновая миопатия характеризуется наличием множественных нитевидных структур в мышечном волокне под сарколеммой или миофибриллами. Название «немалиновая» миопатия произошло от греческого слова «пета» - нитеподобный [Shy G.M., et al., 1963]. Эти нитеподобные образования («rods» - англ., тельца) сходны по структуре с Z полосами мышечных волокон и содержат альфа-актин и тропомиозин-3 [Wattanasirichaigoon D., et al., 2002; Dormer К., et al, 2002]. Немалиновая миопатия — очень редкое заболевание. Наследование может быть аутосомно доминантным или аутосомно-рецессивным; в настоящий момент известно 6 генетических локусов, ответственных за развитие немалиновой миопатии [Jungbluth Н., et al., 2004] Миотубулярная, или центронуклеарная, миопатия характеризуется наличием центрально расположенного ядра в большинстве мышечных волокон. Заболевание изначально называлось «миотубулярная» миопатия, потому что центрально расположенные ядра в мышечных волокнах напоминали фетальные миотубы, наличие которых является нормой в процессе онтогенеза скелетной мускулатуры [Wallgren-Pettersson С, 2002]. Как правило, такие миотубы находят на гестационном сроке от 8 до 15 недель [Sarnat Н.В., et al., 1981]. Так или иначе, правомочно употреблять оба термина «миотубулярная» или «центронуклеарная» миопатия, однако термин «миотубулярная» миопатия правильнее употреблять при Х-сцепленных формах этого заболевания [Wijngaarden G.K., et al., 1969].
При врожденной структурной миопатии с диспропорцией типов мышечных волокон отмечается несоразмерность размеров типов мышечных волокон: I тип (медленные волокна) значительно меньше, чем волокна II типа (быстрые волокна) [Brooke М.Н., Engel W.K., 1969; Iannaccone S.T., et al., 1987]. Тем не менее, диагноз врожденная миопатия с диспропорцией типов волокон - это диагноз исключения, и эта форма миопатии ставится только в том случае, когда уменьшение размеров волокон I типа по отношению к волокнам II типа является единственной гистологической находкой [Bodensteiner J.B., 1994; Clarke N.F., North K.N., 2003].
Характеристика клинических проявлений при болезни «центрального стержня».
В зависимости от сроков манифестации заболевания отмечались следующие особенности клинических проявлений. При дебюте заболевания до 1 года у детей (п=15) с рождения отмечалась задержка моторного, развития; трудности вскармливания; генерализованная, мышечная слабость, гиподинамия и гипорефлексия, входящие в симптомокомплекс «вялого ребенка». Для них была характерна необычная распластанная поза (поза «лягушки»), снижение сопротивления в суставах при пассивной нагрузке, врожденные дисплазии тазобедренных суставов, рекурвация в суставах.
При дебюте заболевания в возрасте от 2-х до 15 лет (п=15) наиболее характерными были мышечная слабость, снижение двигательной активности, мышечная гипотония, сухожильная гипорефлексия или арефлексия. В этом возрасте появлялись контрактуры крупных суставов (в первую очередь голеностопных), деформации грудной клетки и сколиоз.
У 5 взрослых пациентов, наблюдавшихся в нашей клинике, заболевание дебютировало с появления утомляемости при физической нагрузке, мышечной слабости, мышечных болей (крампи), снижения или исчезновения сухожильных рефлексов. У всех пациентов отмечались трудности в передвижении, подъеме по ступеням, они быстро уставали при ходьбе. У одной из женщин мышечная слабость превалировала в мышцах шеи и была настолько выражена, что она перестала удерживать голову вертикально.
Подробно клиническая симптоматика была изучена у 20 пациентов (таб. 17). Симптомы приведены в порядке уменьшения встречаемости. Из таб. 17 следует, что у всех наших пациентов отмечались признаки мышечной слабости и быстрой физической утомляемости. Почти все наши пациенты 95% (п=19) испытывали трудности при беге или не могли бегать. Миопатические приемы при вставании применялись большинством детей (п=16)(80%).
Одним из важных клинических признаков врожденной структурной миопатии «центрального стержня» является изменение походки. Для врожденных структурных миопатии характерно изменение походки по типу «утиной». В нашем исследовании особенности походки по типу «утиной» отмечались у большинства пациентов (п=17), что составило 85%. Интересно, что у 2 наших пациентов было выявлено изменение походки по типу «степпажа», а у 1 пациента не было выявлено никаких изменений походки. Трудности вскармливания на первом году жизни, а именно трудности глотания и быстрая утомляемость при сосании отмечались у 14 детей (70%).
Объективная оценка двигательных функциональных нарушений была проведена по нескольким шкалам. Сила рук и ног оценивалась по шестибальной шкале Medical Research Council Scale (MRS Scale), полученные данные приведены в таб. 18. Из таб. 18 следует, что снижение мышечной силы имело диффузный характер с незначительным преобладанием в нижних конечностях. Сравнительная оценка силы мышц рук и ног показала, что для пациентов с болезнью «центрального стержня» больше было выражено снижение мышечной силы в ногах.
Так же характерным для наших пациентов оказалась назализация (носовой тембр голоса) и гипомимия лицевых мышц - отмечались у 13 пациентов (65%).
У большинства пациентов выявлялись различные костные деформации разной степени тяжести. Наиболее часто выявлялся сколиоз или кифосколиоз (п=12; 60%), причем у 2 пациентов деформации были значительными - III-IV степени (рис. 6А). У 5 пациентов (25%) была выявлена воронкообразная деформация грудной клетки (рис. 6Б), а у 1 пациента отмечалась килевидная деформация грудной клетки. У 4 пациентов (20%) на первом году жизни были выявлены дисплазии тазобедренных суставов.
У 70% пациентов (п=14) отмечалась задержка темпов моторного развития, они позже стали держать голову, сидеть, ходить после 1,5 - 2 лет.
Снижение мышечного тонуса в той или иной степени выявлялось практически у всех пациентов. При этом у 7 пациентов мышечный тонус был резко снижен (35%).
У 25%) пациентов (п=5) отмечалось отсутствие сухожильных рефлексов, у 3 пациентов сухожильные рефлексы были резко снижены, незначительное снижение отмечалось у 40% пациентов (п=8), у 2 пациентов сухожильные рефлексы соответствовали физиологическим, а у 2 пациентов отмечалось повышение сухожильных рефлексов.
Как известно, мышечная гипотрофия может встречаться у больных врожденной структурной миопатией «центрального стержня». В обследованной группе мышечная гипотрофия отмечалась у 9 пациентов (45% ). Мышечная гипотрофия наблюдалась преимущественно у больных со снижением показателей массы тела (таб. 19).
Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных при других врожденных структурных миопатиях
В ходе исследования нами было выявлено и подтверждено морфологически несколько редких типов врожденных структурных миопатий. Так, впервые в России была описана пациентка с врожденной структурной миопатией с диспропорцией типов мышечных волокон, пациентка с врожденной структурной миопатией с накоплением телец по типу «отпечатков пальцев», пациент с врожденной структурной саркотубулярной миопатией. Учитывая отсутствие подобных описаний в отечественной литературе, мы приводим несколько клинических примеров.
Больная Вероника Ж., 4-х лет, поступила в отделение психоневрологии и эпилептологии ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии с жалобами на мышечную слабость, задержку моторного и психоречевого развития. Диагноз направляющего учреждения: синдром Элерса-Данлоса.
Anamnesis vitae. Ребенок от молодых здоровых родителей, не состоящих в кровном родстве. Наследственность по нервно-мышечным заболеваниям не отягощена. Экологических и профессиональных вредностей нет. Девочка от I беременности, протекавшей благоприятно. Родилась недоношенной в 35 недель, роды стремительные (продолжительность 2,5-3 часа). Родилась с массой тела 2200 г, длиной 48 см, оценка по шкале Апгар 5/7 баллов. Раннее двигательное развитие протекало с задержкой: голову стала держать неуверенно с 1 года, сидеть с 1,5 лет, ходить с поддержкой с 3,5 лет. Психоречевое развитие соответствовало возрасту.
Anamnesis morbi. С рождения отмечалась диффузная мышечная гипотония, снижение спонтанной двигательной активности и трудности вскармливания. Девочка была сразу переведена в отделение реанимации с диагнозом: Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического характера; Синдром вегетативно-висцеральной недостаточности; СДР 1 степени. Через месяц девочка переведена в отделение патологии новорожденных, где находилась в течение 4-х месяцев с диагнозом: Родовая травма шейного и поясничного отдела позвоночника; Синдром диффузной мышечной гипотонии. Проводилось лечение: массаж, физиотерапия, витаминотерапия, антибактериальная терапия. Отмечалась положительная динамика - появились минимальные движения в руках и ногах, девочка научилась есть с ложки. С 1,5 лет появился и начал прогрессировать сколиоз. С 2-х лет девочка стала ходить в ходунках. В 2,5 года после проведения молекулярно-генетического исследования была исключена спинальная мышечная атрофия Верднига-Гоффманна. Диагноз синдрома Элерса-Данлоса поставлен в возрасте 3-х лет. Лечение по месту жительства не давало существенной положительной динамики. Девочка направлена на обследование и лечение в Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.
Данные объективного исследования. Состояние ребенка тяжелое по основному заболеванию. Масса тела 10 кг, рост 86 см. Показатели массы и роста ниже 3 центиля и соответствуют: показатель массы 1 году, а показатель роста 2 годам. Сознание ясное. Обращенную речь понимает. Инструкции выполняет частично. Общемозговые и менингеальные симптомы отсутствуют. Окружность черепа 48 см (ниже 3 центиля). Форма черепа ближе к долихоцефалической, звук при перкуссии обычный. У девочки отмечается килевидная деформация грудной клетки, кифо-сколиотическое искривление позвоночника 3-4 степени, «крыловидные» лопатки, диффузная мышечная гипотрофия, миопатические приемы, быстрая физическая утомляемость, рекурвация во всех группах суставов, гиперэластичность кожных покровов, мышечная слабость, девочка не ходит, не стоит. Изменений со стороны черепно-мозговых нервов нет. Небный рефлекс снижен, небная занавеска провисает. Uvula по средней линии. Голову вертикально удерживает с трудом; повороты головы, поднятие плеч ограничено из-за деформации позвоночника. Пассивные движения и активные движения в полном объеме. Мышечная сила снижена диффузно: в руках соответствует 2 баллам, в ногах 2 баллам. Тонус мышц резко снижен. Сухожильные рефлексы снижены, вызываются с трудом. Брюшные рефлексы — вызываются. Координаторные пробы не выполняет. Патологические рефлексы не вызываются. Нарушения чувствительности не выявлены. Функции тазовых органов не нарушены. Внешний вид больной представлен нарис. 17.
Данные лабораторных и функциональных исследований. Биохимический анализ крови - активность КФК 107 Е/л (в пределах физиологической нормы), небольшое повышение ЛДГ до 460 Е/л (в норме до 450 Е/л); соотношение лактат-пируват в пределах возрастной нормы.
ЭНМГ: Глобальная ЭМГ: При накожном отведении биопотенциалов с мышц верхних и нижних конечностей в покое патологической активности не зарегистрировано. При максимальном сокращении (произвольном усилии) мышц верхних и нижних конечностей получена интерференционная кривая умеренно сниженной амплитуды, нормальной структуры. Стимуляционная ЭМГ: Амплитуда М-ответа в дистальной точке: резко снижена при исследовании малоберцовых нервов. СРВ по моторным волокнам: в пределах нормы. Резидуальная латентность: не увеличена. Заключение: Признаков переднероговой и супраспинальной активности не выявлено. Снижение амплитуды ЭМГ (в большей степени на руках). Данных за нейрональный и невритический характер поражения не получено.
Анализ клинической эффективности энерготропной терапии у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня»
Нервно-мышечные болезни занимают важное место среди наследственных заболеваний человека, но не являются одними из самых распространенных. К сегодняшнему дню разработаны диагностические критерии основных форм наследственных нервно-мышечных заболеваний, изучены отдельные звенья их патогенеза. Однако дифференциация отдельных вариантов наследственных нервно-мышечных заболеваний затруднена их генетическим полиморфизмом, существованием межсемейной и внутрисемейной клинической вариабельности. Особенно сложна диагностика врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.
В последнее время в мире проводятся исследования роли митохондрий и митохондриальных изменений, или, так называемой, митохондриальной дисфункции при различных заболеваниях. Наибольшее количество митохондрий содержится в мышечной ткани, поэтому особенно важным является изучение митохондриальных изменений именно при нервно-мышечных заболеваниях.
Митохондриальные изменения при нервно-мышечных заболеваниях в основном встречаются при первичном поражении митохондриальной ДНК, то есть при митохондриальных миопатиях и энцефаломиопатиях [De Vivo D.C., 1993]. Особенно актуально исследование пролиферации митохондрий и образования шероховатых (рваных) красных волокон (ragged red fibres RRF) из-за того, что достаточно однородная мышечная ткань способна подавать сигналы «митохондриального дистресса» [Di Mauro S., Moraes С, 1993]. Несмотря на появление все новых, иногда очень изощренных методов оценки митохондриальных функций, выявление RRF в скелетных мышцах остается основным дифференциально-диагностическим тестом на наличие митохондриальных изменений [Bonilla Е., et al, 1992]. Так или иначе, RRF представляют собой морфологический субстрат митохондриальной недостаточности. При морфологическом исследовании мышечных биоптатов у пациентов с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями довольно часто выявляются признаки митохондриальных нарушений в виде увеличения количества митохондрий в мионах, изменение гистохимической активности в мионах, появление феномена RRF [Сухоруков B.C., 2001-2008]. По некоторым зарубежным данным, при врожденных мышечных дистрофиях может иногда отмечаться митохондриальная дисфункция [Merlini L., Bemardi P., 2008]. В работах зарубежных авторов не удалось найти описаний наличия митохондриальных изменений при врожденных структурных миопатиях. Таким образом, остается неясным вопрос о роли митохондриальной пролиферации и возникновения феномена RRF при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях, не являющимися, по сути, митохондриальными заболеваниями. Врожденные Структурные миопатии (ВСМ) - гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний с разными типами наследования и многообразием вариантов течения. Общими проявлениями врожденных структурных миопатии являются ранний дебют (с рождения или с первых месяцев жизни), генерализованная мышечная гипотония, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, атрофии мышц и структурные аномалии скелета. Как правило, данная группа заболеваний мало известна практическому врачу, плохо диагностируется, и большинство детей наблюдается с диагнозом атонически-астатической формы детского церебрального паралича или диспластическими кифо-сколиозами неизвестной этиологии. Врожденные мышечные дистрофии (ВМД) - гетерогенная группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, для которых характерна мышечная гипотония и мышечная слабость, множественные симметричные контрактуры крупных суставов и относительно стабильное или прогрессирующее течение. Характерной морфологической особенностью поврежденной мышцы являются дистрофические изменения, атрофия и замещение соединительной тканью. Не только диагностика, но и лечение, уход, социальная адаптация больных с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями представляют значительные трудности. Тяжелое течение, наличие осложнений со стороны сердца и скелетных деформаций, риск повторного рождения в семье больного ребенка, отсутствие эффективных методов терапии, делают крайне актуальными вопросы диагностики, определения критериев прогноза течения этих заболеваний, внедрения новых схем корригирующей терапии, а также организации диспансерного наблюдения за больными.
Трудно предположить, что митохондриальная недостаточность имеет первичное значение в патогенезе врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий, но проблема дисфункции митохондрий при этих заболеваниях представляется интересной, поскольку позволяет наметить патогенетические подходы к лечению этих заболеваний. Комплексного исследования патологических изменений структуры и функции митохондрий при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях не проводилось. Не ясна взаимосвязь митохондриальпых изменений и двигательных функций у детей при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях. Исходя из вышеизложенного, была сформулирована следующая цель исследования:
