Содержание к диссертации
Введение
1. Современные представления о роли иммунной и эндокринной систем в иммунопатогенезе ювенилъного идиопатического артрита 8
1.1. Роль иммунной системы в патогенезе ювенильных артритов 8
1.2. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы 17
1.3. Взаимосвязь эндокринной и иммунной систем в иммунопатогенезе ревматических заболеваний 25
2. Материалы и методы исследования 31
3. Клиническая характеристика детей, больных юиа 40
4. Иммунологический статус детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом 54
4.1. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом 54
4.2. Состояние цитокинового статуса иммунной системы у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом 71
5. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы у детей и подростков, больных ювенильным идиопатичесикм артритом 81
Заключение 92
Выводы 105
Практические рекомендации 106
Список литературы 107
- Роль иммунной системы в патогенезе ювенильных артритов
- Взаимосвязь эндокринной и иммунной систем в иммунопатогенезе ревматических заболеваний
- Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом
- Состояние цитокинового статуса иммунной системы у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом
Введение к работе
В настоящее время ювенильный идиопатический артрит остается одной из актуальных проблем педиатрической ревматологии. Согласно современным воззрениям ЮИА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, развившееся у ребенка в возрасте не старше 16 лет, имеющее сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, а также неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. Прогрессирующее течение этого заболевания ведет к существенному снижению качества жизни больного ребенка и нередко приводит к ранней и стойкой инвалидизации детей и подростков (Н.Н.Кузьмина, И.П.Никишина, С.О.Салугина, 2003).
До настоящего времени причина или совокупность причин возникновения ЮИА не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, нарушение механизмов иммунитета с последующим развитием аутоиммунных реакций, травма, стрессовые состояния и иммуногенетическая предрасположенность.
Известно, что именно первые годы болезни являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. В самый ранний период ЮИА, когда процесс находится в первичной, экссудативной фазе, обратимость заболевания существенно выше ввиду еще неокончательно сложившихся аутоиммунных механизмов и отсутствия паннуса — морфологической основы суставной деструкции (Н.А.Шостак, 2006).
Многие авторы отводят важную роль в патогенезе заболевания дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов [6, 14, 19, 25, 36, 51, 65, 67, 97, 142, 153, 198]. Установлено, что при ЮИА в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (фактор некроза опухолей - альфа, интерлейкин-ф, ИЛ-6) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, гамма интерферон). Согласно современным представлениям, именно цитотоксическими эффектами провоспалительных циткинов, и прежде всего ФНО-а, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости [19, 65, 153].
С другой стороны способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку "провоспалительных" цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а), которые участвуют в механизмах иммунного ответа.
В связи с чем мы предположили, что исследование иммунологических нарушений и показателей гипофизарно-надпочечниковой системы при ЮИА будет способствовать усовершенствованию методов диагностики и пониманию клинической гетерогенности болезни, адекватно отражающих иммунный статус при различных клинических вариантах ювенильного идиопатического артрита.
Цель:
На основании исследования показателей гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем разработать дополнительные критерии ранней диагностики и прогнозирования исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.
Задачи:
1. Изучить особенности иммунологических (CD4+, CD8+, CD 16+, CD95+, CD4+/CD8+, ЦИК, активность комплемента, IgA, IgG, IgM) и цитокиновых (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинического варианта течения ЮИА.
2. Исследовать содержание в сыворотке крови кортикотропина и кортизола для оценки состояния гипофизарно-надпочечниковой системы в зависимости от клинического варианта течения ЮИА. 3. Изучить взаимосвязь вышеперечисленных иммунологических и гормональных показателей сыворотки крови в сопоставлении с клинической картиной различных вариантов ЮИА и выделить из них наиболее информативные.
4. Разработать практические рекомендации по ранней диагностике и прогнозированию исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.
Положения, выносимые на защиту:
1. Клинические проявления вариантов ЮИА зависят от выраженности изменений со стороны иммунологических показателей (по содержанию CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD95+, ЦИК, IgG в сыворотке крови), провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ФНО-а) сыворотки крови.
2. Изменения в содержании кортикотропина и кортизола при ЮИА носят стойкий характер и находятся в обратной зависимости между собой. При этом степень выраженности изменений зависит от тяжести ЮИА и длительности заболевания.
3. Комплексная оценка функционального состояния гипофизарно надпочечниковой системы, показателей общего иммунного статуса и цитокинового профиля может использоваться как дополнительный диагностический критерий при ЮИА у детей и подростков.
Научная новизна:
На основании комплексного изучения функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой (кортизол, кортикотропин) и цитокиновой (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) систем у детей получена иммунопатогенетическая модель вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей.
На основании проведенных исследований дана комплексная оценка состояния и взаимосвязи гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового профиля в регуляции иммунопатологического процесса при ЮИА. Дана оценка участия интерлейкинов (ИЛ-1р\ ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) в регуляции гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового статуса у детей с различными клиническими вариантами ювенилы-юго идиопатического артрита.
Практическая значимость
Показана необходимость оценки общего иммунного статуса, показателей цитокиновой сети (ИЛ-1(3, ФНО-а) и эндокринной системы (кортизол) для своевременной диагностики ювенильного идиопатического артрита у детей. Разработанные диагностические критерии могут быть использованы с целью профилактики рецидивов и коррекции проводимой терапии. Результаты проведенных исследований используются в детском кар диоревм ато логическом отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Самарского государственного медицинского университета (номер регистрации 0120602384).
Апробация работы:
Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2005-2006); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006 г.).
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и иллюстрирована 22 таблицами и 31 рисунком, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 199 наименований, из которых 113 отечественных и 86 иностранных авторов.
Роль иммунной системы в патогенезе ювенильных артритов
Ювенильный идиопатический артрит представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов с неизвестными этиологией и патогенезом, начавшееся у ребенка до 16-летнего возраста. Оно часто приводит к ранней и стойкой инвалидизации детей и подростков, нередко с вовлечением в патологический процесс внутренних органов [51,57,64].
ЮИА является наиболее распространенным заболеванием в ряду ревматических болезней детского возраста, встречающимся среди всех расовых групп и не имеющим каких-либо географических ограничений. По данным ВОЗ, частота встречаемости данного заболевания в разных странах среди детского населения составляет 0,05-0,6%. Распространенность ЮИА у детей до 18 лет на территории Российской Федерации - 62,3 на 100 тыс., первичная заболеваемость - 16,2 на 100 тыс. Чаще ЮИА болеют девочки. У 50 % больных после трех лет болезни развивается тяжелый деструктивный артрит, сопровождающийся потерей трудоспособности [16, 57].
До настоящего времени причина или совокупность причин возникновения ЮИА не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, нарушение механизмов иммунитета с последующим развитием аутоиммунных реакций, травма, стрессовые состояния и иммуногенетическая предрасположенность.
Несмотря на изученность иммунных и аутоиммунных механизмов развития ЮИА, патогенез его также раскрыт не полностью. Мы предполагаем, что детальное понимание данных механизмов, лежащих в основе ЮИА, возможно, приведет к разработке новых подходов в диагностике и терапии этого заболевания [14, 15, 21, 32, 51, 89, 116, 133].
В основе ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие каскад иммунопатологических реакций. Иммунопатологический процесс, развивающийся в синовиальной оболочке сустава при ЮИА, является результатом дисбаланса функции Т- и В-лимфоцитов, что проявляется снижением Т-лимфоцитов в крови и повышением их количества в синовиальной жидкости с одновременным угнетением их функциональной активности. При этом происходит снижение Т-супрессоров в крови, в синовиальной жидкости и повышение Т-хелперов.
Согласно данным многочисленных исследований [5, 18, 44, 50, 74, 11.1, 165], именно первые годы болезни являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. В самый ранний период ЮИА, когда процесс находится в первичной, экссудативной фазе, обратимость заболевания существенно выше ввиду еще неокончательно сложившихся аутоиммунных механизмов и отсутствия паннуса — морфологической основы суставной деструкции. Показано, что уже через 2—4 месяца от начала заболевания в суставах отмечаются морфологические признаки хронического синовита.
Исследования [20, 74, 185] по изучению ЮИА показали, что эрозивные изменения в суставах также возникают на ранней стадии воспалительного процесса. По данным некоторых исследований [20, 82, 102, 133, 170], 25% пациентов имеют эрозивные изменения суставов уже на 1-м году появления клинических симптомов ЮИА.
Развитие и прогрессирование ЮИА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Прогрессирование ЮИА — динамически развивающийся процесс, условно подразделяющийся на несколько стадий: ранняя стадия характеризуется выраженным активационным процессом в лимфоцитах периферической крови и синовиальной жидкости, нарастанием уровня в синовиальной ткани активированных CD4+ (Т-лимфоцитов-хелперов) и цитокинов макрофагального происхождения (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-а), провоспалительная и деструктивная активность которых играет решающую роль в поражении суставов, а также интенсивным синтезом антител в периферической крови, приводящим к образованию иммунных комплексов, вызванных В-клеточной активацией; развернутая стадия проявляется нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, клеточной миграцией, инфильтрацией активированными CD4+ Т-лимфоцитами синовиальной ткани, образованием ревматоидных факторов и иммунных комплексов, синтезом «провоспалительных» цитокинов, простагландинов, коллагеназы, металлопротеиназ; для поздней стадии характерны дефекты апоптоза синовиальных клеток.
Вышеописанное свидетельствует о том, что именно в первые несколько лет от начала заболевания течение ЮИА является особенно агрессивным, в связи с чем мы считаем необходимым привлечь внимание к диагностике ранней стадии заболевания (96).
Взаимосвязь эндокринной и иммунной систем в иммунопатогенезе ревматических заболеваний
Установлено, что центральная нервная система принимает участие в регуляции секреции гормонов всех эндокринных желез, а гормоны в свою очередь влияют на функцию ЦНС [22]. Таким образом, нейроэндокринная система регулирует и координирует деятельность всех органов и систем, обеспечивая адаптацию организма к постоянно меняющимся факторам внешней и внутренней среды, результатом чего является сохранение гомеостаза. Единство и взаимосвязь нервных и эндокринных механизмов регуляции четко прослеживается на примере гипоталамуса, специальные клетки которого воспринимают афферентные и эфферентные нервные импульсы и передают их дальше уже гормональным путем - посредством секреции гипофизотропных и гипоталамических гормонов в портальную систему гипофиза.
В работах последних лет отмечено [1,22,23], что нейроэндокринная система функционирует в тесном взаимодействии с иммунной системой. Выраженным «эндокриноподобным» действием обладают медиаторы иммунной системы. Так а- и (3-интерфероны способны воспроизводить эндокринную функцию, например. Например, в культуре ткани надпочечников они индуцируют синтез корти костероидов, подобно АКТГ, подавляют активность инсулина, подобно глюкагону. Имеющиеся нейротропные эффекты а-интерферона проявляются в его возбуждающем действии на нейроны.
В клетках ЦНС могут образовываться медиаторы иммунной системы: интерферон, интерлейкины, фактор некроза опухолей, тимические пептиды. Так, клетки коры головного мозга при поражении вирусами и аутоиммунных процессах вырабатывают ИЛ-2, астроцитами и глиальными клетками синтезируются а-интерферон и ИЛ-1. Фолликулозависимые клетки передней доли гипофиза, внешне похожие на мононуклеарные фагоциты, продуцируют ИЛ-6. Альфа-фактор некроза опухолей «нервного» происхождения способствует миграции гранулоцитов в ЦНС и стимулирует в них продукцию СЬ-радикалов. Таким образом, сигналы из иммунокомпетентной сферы могут транспортироваться в ЦНС и высшие отделы нейроэндокринной регуляции и обратно с помощью традиционных медиаторов иммунного ответа [23,175].
Введение цитокинов (ИЛ-1) вызывает резкое нарастание синтеза кортиколиберина и вазопрессина в мелкоклеточных нейронах гипоталамуса (рис. 1.3), увеличивается и его содержание в крови портальной системы гипофиза. Существует несколько доказанных механизмов активации мелкоклеточных нейронов гипоталамуса под действием цитокинов, которые отражены на рис. 1.3.
Известна способность ИЛ-1 через гипоталамус модулировать секрецию эндорфинов и тем самым регулировать в крови уровень АКТГ, кортикостерона, глюкозы. Классические медиаторы иммунного ответа имеют отношение к нейроэндокринной регуляции. Так, ИЛ-2 стимулирует пролиферацию, дифференцировку олигоденроцитов, возбуждает реактивность нейронов гипоталамуса, регулирует экспрессию генов на клетках гипофиза, увеличивает уровень АКТГ и кортизона в крови [22,23].
Известны иммунотропные эффекты гормонов. Так, гормон гипофиза АКТГ наделен иммуносупрессорным эффектом, возможно, за счет торможения продукции у-интерферона. Соматотропин, напротив, стимулирует иммунитет, особенно его клеточное звено, усиливает пролиферацию в тимусе, селезенке, лимфатических узлах, активизирует предшественников Т-лимфоцитов, окситоцин, вазопрессин - интенсифицируют синтез антител и фагоцитоз. Тиреотропные гормоны обладают иммуностимулирующими свойствами.
Тироксин, трийодтиронин повышают функциональную активность В-клеток, антителообразование. Кальцитонин способен стимулировать розеткообразование клеток селезенки, тимуса, костного мозга. Гормон эпифиза мелатонин потенцирует образование антителобразующих клеток. Гормон паращитовидной железы (паратгормон) снижает пролиферативную активность лимфоцитов и колониеобразующую способность клеток костного мозга [56].
White и соавт. предполагают, что число потенциально иммунологически компетентных клеток может определяться относительной концентрацией в крови кортикостероидов, соматотропина и тимозина. Следовательно, эффект гормона тимуса интегрируется in vivo со скоростью секреции гормонов, выделяемых другими эндокринными органами, например, адеиогипофизом. Последний регулирует скорость секреции соматотропного гормона, кортикостероидов, тироксина и, таким образом, может оказывать трофическое влияние на секрецию тимозина.
Доказано, что глюкокортикоиды обладают ингибирующим эффектом в отношении клеточного и гуморального звена иммунитета. По мнению Р. В. Петрова, глюкокортикоиды являются "идеальными" иммунодепрессантами, так как дают антикооперативный эффект и тормозят миграцию стволовых клеток из костного мозга, не блокируя, в отличие от цитостатиков, синтеза белков и размножения клеток [164,170].
Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом
В последнее время значительное внимание уделяется усовершенствованию методов диагностики ЮИА. Многие исследователи отмечают высокую информативность и достоверность иммунологических методов, адекватно отражающих иммунный статус при различных клинических вариантах ювенильного идиопатического артрита. Однако данные по клеточному и гуморальному иммунитету при различных вариантах ЮИА остаются до настоящего времени неоднозначными и противоречивыми. Это можно объяснить тем, что в ревматологию термин ЮИА вошел сравнительно недавно, а до этого в России широко использовалась классификация ЮРА (А.В. Долгополова, А. А. Яковлева, Л. А. Исаева, 1981г.). Вследствие этого большинство проведенных исследований было направлено на изучение состояния иммунной системы и определение диагностической значимости тех или иных критериев при различных вариантах ЮРА.
С другой стороны недостаточную оценку показателей клеточного иммунитета при ЮИА можно объяснить тем, что в ряде работ [11,41,83,114,168] проводился анализ клеточного состава лимфоцитов с использованием низко чувствительных методик. В данной работе исследование клеточного состава лимфоцитов периферической крови и их субпопуляций проводились с использованием моноклональных антител.
Таким образом, более углубленное изучение клеточного и гуморального иммунитета у детей, страдающих ЮИА, позволит усовершенствовать дифференциально-диагностические критерии, оптимизировать проводимую базисную терапию и повысить эффективность диспансеризации у больных ЮИА.
Развернутое иммунологическое исследование с определением субпопуляции лимфоцитов проводилось у 88 детей, больных олигоартикулярным и полиартикулярным вариантами ЮИА. Распределение данных больных по полу, возрасту, клиническим вариантам ЮИА, степени активности и длительности заболевания приведено в таблице 4.1.
Нормы содержания различных субпопуляций лимфоцитов и показателей гуморального иммунитета, в соответствии с группировкой по возрасту, представлены в таблице 4.2.
Использование в нормативных показателях разброса величин и наличие абсолютных значений позволяет проводить индивидуальную оценку данных иммунологического обследования конкретного больного. Однако, в дальнейшем, при анализе субпопуляционного состава лимфоцитов в сравниваемых группах будут использованы только средние значения параметров и относительные величины (в процентах), которые являются более информативными и не зависят от индивидуальных колебаний лейкоцитарной формулы крови. В таблице 4.3 представлены средние значения иммунологических показателей здоровых детей в зависимости от возраста.
При определении средних значений иммунологических показателей проводилась раздельная статистическая обработка параметров клеточного и гуморального иммунитета. К показателям гуморального иммунитета отнесли количественное содержание сывороточных иммуноглобулинов, активность комплемента и циркулирующих иммунных комплексов. В таблице 4.4 показано распределение показателей гуморального иммунитета в зависимости от возраста больных и варианта клинического течения ЮИА.
Состояние цитокинового статуса иммунной системы у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом
В последнее время в литературе [19,45,54,59,153,186,198] значительное внимание уделяется исследованию цитокиновой регуляции иммунной системы при ЮИА с целью оценки степени иммунологических нарушений. В настоящее время, контроль над течением этого тяжелого инвалидизирующего процесса достигается только благодаря патогенетической терапии, поэтому данные исследования представляются значимыми для понимания патогенетических механизмов развития ЮИА.
Доказано, что в основе развития ЮИА лежит активация как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Преобладание того или другого звена иммунитета определяется степенью дифференцировки Т-лимфоцитов -хелперов 1-го или 2-го типа и спектром цитокинов, которые они вырабатывают в ответ на антигенную стимуляцию.
Показано [51,68,179], что полиартикулярный вариант течения заболевания коррелирует с повышением уровня ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а. При олигоартикулярном варианте ЮИА определяется повышенный уровень ИЛ-4иИЛ-10.
В связи с вышеизложенным, нами были проведены исследования уровней цитокинов в крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.
Исследования проводились у 88 детей, больных ЮИА. Распределение детей по группам (по полу, возрасту, клиническим вариантам ЮИА, степени активности и длительности заболевания) было таким, как и для проведения иммунологического исследования. Для контроля цитокиновых показателей использовались данные, полученные в результате обследования 30 практически здоровых детей того же возрастного состава (с информированного согласия родителей). Следует отметить, что статистически значимых различий в показателях в зависимости от возраста не отмечалось. В таблице 4.7 представлены средние значения ФНО-а, ИЛ-1 В, ИЛ-4, ИЛ-6 у здоровых детей.
Анализируя зависимость содержания цитокинового профиля у детей, больных ЮИА, от степени активности процесса нами отмечено, что наиболее выраженными и статистически значимыми изменениями сопровождались полиартрит и олигоартрит распространяющийся.
Так, уровень ИЛ-ір в сыворотке крови у детей с олигоартритом персистирующим был ниже нормы. При олигоартрите распространяющемся и полиартрите ИЛ-1р был значительно повышен и при 1, и при 2 степени активности патологического процесса. Содержание ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови при всех клинических вариантах ЮИА было в пределах нормы. Уровень ФНО-а в сыворотке крови у детей, больных ЮИА, был достоверно выше нормы. Причем степень достоверности возрастала с увеличением степени клинико-лабораторной активности, что указывает на прямую корреляционную зависимость содержания ФНО-а в сыворотке крови от степени активности воспалительного процесса.
При длительности заболевания менее одного года, нами отмечено высокое содержание ИЛ-ір в сыворотке крови у детей с персистирующим олигоартритом - 125±1,2 пкг/мл. При полиартрите и олигоартрите распространяющемся уровень ИЛ-1 р был ниже нормы и составил соответственно 51,5±0,8 пкг/мл и 61,0±0,5 пкг/мл соответственно. Максимальное содержание ФНО-а в сыворотке обследуемых детей отмечалось при полиартрите - 13,3±0,4 пкг/мл, при олигоартрите распространяющемся уровень ФНО-а был повышен до 12,1±0,5 пкг/мл, при олигоартрите персистирующем содержание ФНО-а было минимальным и находилось в пределах 10,1±0,9 пкг/мл. Уровень ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови детей, При длительности заболевания более трех лет нами отмечено, что уровень ИЛ-1р был достоверно выше нормы при полиартрите и олигоартрите распространяющемся и равнялся 101,1 ±0,7 пкг/мл и 94,0±0,5 пкг/мл соответственно, при олигоартрите персистирующем значение цитокина было снижено до средних значений - 43,2±0,6 пкг/мл. Максимальное повышение ФНО-а наблюдалось при полиартрите - 18,4±0,2 пкг/мл, при олигоартрите распространяющемся и олигоартрите персистирующем содержание ФНО-а в сыворотке крови также было повышено и составило 15,3±0,4 пкг/мл и 18,0±0,8
пкг/мл. Уровень ИЛ-4 и ИЛ-6 при олигоартритических и полиартритическом вариантах ЮИА был снижен (рис. 4.11).
Таким образом, при олигоартрите персистирующем отмечена ярко выраженная закономерность снижения уровня ИЛ-ір при увеличении длительности заболевания. Так, содержание в сыворотке крови ИЛ-1(3 при длительности заболевания менее одного года составило 125±1,2 пкг/мл, от одного года до трех лет - 86,4±0,4 пкг/мл, а более трех лет - 43,2±0,6 пкг/мл, что может свидетельствовать о максимальной активности воспалительного процесса в первый год заболевании. При длительности заболевания около трех лет происходит окончательное формирование иммунологических механизмов поддержания хронического воспалительного процесса. У детей с полиартритом и олигоартритом распространяющемся нами выявлено повышение уровня ИЛ-ір в сыворотке крови, напрямую связанное с продолжительностью заболевания.
В ходе исследования выявлено закономерное повышение ФНО-а при увеличении длительности заболевания при всех клинических вариантах ЮИА.
Таким образом, изучая цитокиновый спектр при ЮИА, можно выделить характерные особенности изменения этого иммунологического звена, которые могут выступать в виде ранних диагностических критериев для своевременного распознавания заболевания. Для ЮИА характерно: увеличение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-1р (при персистирующем олигоартрите), что может быть использовано для ранней диагностики ювенильного идиопатического артрита; четко выражена закономерность снижения уровня ИЛ-1(3 в сыворотке крови при олигоартрите персистирующем при увеличении длительности заболевания; при полиартрите и олигоартрите распространяющемся уровень ИЛ-1{3 в сыворотке крови стойко повышен при давности заболевания более трех лет; повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови прямо зависит от степени активности воспалительного процесса, количества пораженных суставов и длительности заболевания; стойкое снижение уровней ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови может свидетельствовать о снижении противовоспалительной активности.
