Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Атопический дерматит у детей (обзор литературы) 16-56
1.1. Распространенность и факторы риска развития атопического дерматита у детей 16-28
1.2. Роль вирусно-бактериальной инфекции в манифестации и течении атопического дерматита у детей 28-37
1.3. Иммунные, эндокринные и метаболические нарушения у детей с атопическим дерматитом 37-50
1.4. Современная концепция лечения и профилактики атопического дерматита у детей 50-56
ГЛАВА 2. Объем, материалы и методы исследования 57-64
ГЛАВА 3. Эпидемиология и причины развития атопического дерматита у детей 65-106
3.1. Распространенность атопического дерматита у детей Удмуртской Республики 57-77
3.2. Факторы риска формирования атопического дерматита у детей... 78-79 3.2.1. Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям у детей с атопическим дерматитом 79-81
3.2.2. Медико-биологические факторы риска развития атопического дерматита у детей 81 -92
3.2.3. Социально-гигиенические факторы риска развития атопического дерматита у детей 92-98
3.3.Степень влияния генетических и внешнесредовых факторов на развитие атопического дерматита у детей 98-103
3.4.Прогнозирование степени риска развития атопического дерматита у детей 103-106
ГЛАВА 4. Особенности формирования и течения атопического дерматита у детей раннего и школьного возраста 107-155
4.1. Клиническая характеристика детей раннего и школьного возраста, страдающих атопическим дерматитом 107-124
4.2. Состояние микробиоценоза кишечника, слизистых оболочек, кожи у детей с атопическим дерматитом 124-136
4.3. Перинатальные инфекции в формировании и течении атопического дерматита у детей 136-153
ГЛАВА 5. Некоторые показатели иммунитета, функции надпочечников и метаболических процессов у детей с атопическим дерматитом, ассоциированным с инфекционными факторами 154-210
5.1. Состояние глюкокортикоидной функции надпочечников у детей с атопическим дерматитом 154-164
5.2. Состояние иммунной системы у детей с атопическим дерматитом 164-186
5.3. Показатели некоторых интерлейкинов у детей с атопическим дерматитом 186-196
5.4. Морфологические и функциональные характеристики тромбоцитов у детей с атопическим дерматитом 197-206
5.5. Перекисное окисление липидов и стабильность мембран эритроцитов у детей с атопическим дерматитом 206-210
ГЛАВА 6. Оценка методов лечения детей с атопическим дерматитом. профилактика заболевания 211-251
6.1. Характеристика базисной терапии атопического дерматита у детей 211-214
6.2. Принципы противовоспалительной терапии атопического дерматита у детей 214-222
6.3. Эффективность лейкинферона в лечении атопического дерматита у детей 222-233
6.4. Коррекция нарушений тромбоцитарного гемостаза у детей с атопическим дерматитом 233-236
6.5. Обоснование антиоксидантной терапии у детей с атопическим дерматитом 236-244
6.6. Алгоритм обследования и лечения атопического дерматита у детей, ассоциированного с инфекционными агентами. Профилактика заболевания 244-251
Заключение 252-282
Выводы 283-285
Практические рекомендации 286-287
Список литературы 288-324
Приложения 325-330
- Иммунные, эндокринные и метаболические нарушения у детей с атопическим дерматитом
- Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям у детей с атопическим дерматитом
- Состояние микробиоценоза кишечника, слизистых оболочек, кожи у детей с атопическим дерматитом
- Состояние иммунной системы у детей с атопическим дерматитом
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Характерной чертой последних десятилетий XX века и начала XXI явился неуклонный рост аллергических заболеваний во всех регионах мира [21, 117, 501]. Среди аллергических заболеваний у детей атопический дерматит (АД) занимает одно из первых мест по частоте регистрации [236, 264, 374]. До настоящего времени отсутствуют сведения об истинной распространенности АД как у детей, так и взрослого населения, что было обусловлено отсутствием единых критериев диагностики заболевания [11, 275]. Изучение распространенности АД, проведенное по стандартизованной методике «Международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC)», продемонстрировало неполную выявляемость заболевания практическими врачами, о чем свидетельствуют значительные колебания частоты АД у детей в различных регионах мира [146, 154, 419]. По сведениям официальной статистики заболеваемость АД у детей в Удмуртской Республике за последние 16 лет выросла в 3,8 раза (1988г. - 5,2%о, 2004г. - 20,0%о), однако и эти показатели существенно ниже, чем распространенность в других регионах страны, изученная по программе «ISAAC». Исследования распространенности АД по программе «ISAAC» в Удмуртской Республике до настоящего времени не проводились.
АД относят к мультифакторным заболеваниям [2, 20, 438]. В формировании АД ведущую роль придают, наряду с генетическими, внешнесредовым [23, 418]. Из всего многообразия аллергических заболеваний АД манифестирует первым [209]. В последние годы ситуация еще более усугубилась в связи с тем, что у значительной части детей АД проявляется уже в периоде новорожденное, принимая в последующем тяжелое, хроническое течение [18, 238]. Среди многих причин ранней манифестации заболевания указывают на роль заболеваний матерей, осложненного течения беременности [82]. Исследования последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости
7 женщин репродуктивного возраста хламидийной, микоплазменной, герпетической инфекциями [145, 198]. Частота и виды перинатальных инфекций, у матерей детей с АД в течение беременности, до настоящего времени не изучались, хотя они представляют высокий риск для инфицирования плода, являются фактором внутриутробной сенсибилизации [178]. Изучение частоты перинатальных инфекций у детей с АД также не проводилось и поэтому представляется нам чрезвычайно важным.
Исследования иммунного статуса у детей с АД немногочисленные, посвящены преимущественно состоянию гуморального и клеточного звена, свидетельствуют о разнонаправленных изменениях [3, 4, 300]. Последние годы сопровождаются изучением роли цитокинов в патогенезе различных заболеваний, в том числе и аллергических [45, 75, 80, 91, 103, 158, 201, 219, 227, 241, 287, 480]. Вместе с тем, следует отметить, что многие интерлейкины и интерфероны у детей с АД не изучались. В доступной литературе мы не встретили информации об уровне и роли IL-10, IL-12, IFN-a, IFN-y у детей с АД с сопутствующими перинатальными инфекциями, стафилококковой инфекцией.
Состояние глюкокортикостероидной функции надпочечников у детей с АД, безусловно, имеет значение. Это связано, в первую очередь, с частым применением, многими пациентами с АД, топических глюкокортикостероидов. Однако сведения о глюкокортикостероидной функции надпочечников противоречивы и указывают как на низкие значения базального уровня кортизола, так и высокие [111, 220, 292]. В условиях иммунной и гормональной дисфункции у детей с АД создаются благоприятные условия для персистенции возбудителей вирусно-бактериальных инфекций [108, 152, 310].
Тяжелые формы АД, протекающие длительное время без ремиссий, снижают качество жизни детей, являются причиной дальнейшего поиска безопасных и эффективных методов лечения [20, 212, 271, 275, 461, 463]. Причиной безуспешного лечения, нередко, является отсутствие патогенетической терапии, направленной на подавление сопутствующих вирусно-бактериальных инфекций [242, 243, 152]. Терапия сопутствующих
8 перинатальных инфекций, колонизации кожи S.aureus у детей с АД должна включать, помимо антибактериальных, противовирусных препаратов, иммунокорригируїощие [20, 239]. Вместе с тем, следует отметить, что эти препараты пока еще не нашли широкого применения у детей с АД [137, 228, 403]. Одним из перспективных препаратов, из группы иммуномодуляторов у детей с АД, является лейкинферон, представляющий комплекс цитокинов, выпускающийся в различных формах, в том числе и в виде мази, что удобно у пациентов с этим заболеванием. Ранняя манифестация, хроническое рецидивирующее течение АД у значительной части детей, являются аргументом для дальнейшего совершенствования мер профилактики и восстановительного лечения.
Цель исследования: на основе изучения распространенности, факторов риска, патогенетических механизмов развития АД у детей, ассоциированного с инфекционными агентами, совершенствовать методы лечения, реабилитационных мероприятий и профилактики. Задачи исследования:
Изучить распространенность АД у детей в Удмуртской Республике в возрастных группах 1-2 года, 7-8 и 13-14 лет, используя международную стандартизованную программу «ISAAC» и факторы риска, способствующие формированию и развитию этой патологии.
Выявить особенности клинической картины и течения АД у детей, осложненного колонизацией S.aureus, а также ассоциированного с перинатальными инфекциями, вызванными C.pneumoniae, C.trachomatis, CMV, H.simplex, M. pneumoniae, Т. gondii.
Исследовать базальный уровень кортизола, показатели специфического и неспецифического звеньев иммунитета, интерлейкинового и иитерферонового статуса, ферментного профиля тромбоцитов, перекисного окисления липидов и стабильности мембран эритроцитов у больных с АД в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста ребенка, вида перинатальной инфекции.
4. Обосновать показания к проведению антибактериальной,
иммунокорригирующей, гормональной, антиоксидантной терапии у детей с АД,
ассоциированным с перинатальными инфекциями и S.aureus.
5. Разработать алгоритм обследования, лечения, реабилитационных
мероприятий у детей с АД, ассоциированным с перинатальными инфекциями,
S.aureus и профилактики заболевания на основе групп прогноза.
Научная новизна.
Впервые разработана концепция о роли инфекционных факторов в формировании и течении АД у детей. Выявлены особенности функционирования иммунной системы, синтеза кортизола, определяющие клинические проявления АД, характер его течения, прогноз и тактику лечебных мероприятий.
Впервые изучена распространенность АД у детей Удмуртской Республики с использованием стандартизованной программы «ISAAC». Впервые разработана анкета и проведено исследование распространенности АД в возрастной группе 1-2 года в рамках этой программы. Получены данные о высокой распространенности заболевания у детей на территории Удмуртской Республики, значительно превышающие показатели статистических отчетов, Изучена структура степени тяжести АД у детей трех возрастных групп, выявлено преобладание легких форм заболевания.
Установлена высокая частота инфицирования матерей патогенами перинатальных инфекций в период беременности. Выявлено превалирование смешанного инфицирования перинатальными инфекциями, по сравнению с моноинфицированием. Установлено, что наличие инфицирования перинатальными инфекциями матерей представляет повышенный риск по развитию АД у ребенка.
У большинства детей установлена высокая частота контаминации кожи и слизистых оболочек S.aureus, инфицирования патогенами перинатальных инфекций. У детей раннего и школьного возраста выявлено микст-инфицирование, которое способствует ранней манифестации и усугубляет
10 течение АД. Впервые получены данные об особенностях клинических проявлений АД у детей раннего и школьного возраста в зависимости от вида сопутствующей перинатальной инфекции, обусловленной C.pneumoniae, С.trachomatis, CMV, Н.simplex, М. pneumoniae, Т. gondii.
Обнаружено, что смешанное инфицирование перинатальными инфекциями вызывает дисбаланс иммунной системы в виде снижения сывороточных IgA и IgG, CD 16 и СО20-лимфоцитов, ИРИ, IFN-a, IFN-y, фагоцитоза, НСТ-теста, повышения сывороточных IgM и IgE, CD4 и CD8-лимфоцитов, IL-10 и IL-12. Дисбаланс показателей иммунной системы наиболее выражен у детей раннего возраста сохраняется на протяжении длительного времени в подострый период заболевания.
Впервые зарегистрировано наличие низкого базального уровня кортизола в период тяжелого обострения АД, преимущественно у детей раннего возраста, ассоциированного с микст-инфекцией. Установлено, что низкий базальный уровень кортизола сохраняется в течение длительного времени, являетя маркером тяжелого течения АД, сопровождается ранним формированием других аллергических заболеваний у детей.
Впервые доказано, что у детей в период обострения АД, ассоциированного с сопутствующими перинатальными инфекциями, вследствие иммунного дисбаланса и гипокортицизма, наблюдается низкая энергетическая активность клеток, способствующая активации процессов перекисного окисления липидов и снижению устойчивости мембран клеток к перекислому гемолизу. В подострый период заболевания, длительно сохраняется депрессия гликолитнческих процессов в клетках крови, активация перекисного окисления липидов, сниженная стабильность мембран эритроцитов, что является благоприятным фоном для поддержания аллергического воспаления в коже, персистенции возбудителей перинатальных инфекций и рецидивирования стафилококковой инфекции.
Впервые разработан алгоритм обследования, лечения и последующей реабилитационной терапии АД у детей, ассоциированного с перинатальными
инфекциями, S.aureus. Определены показания для проведения антибактериальной, глюкокортикостероидной, иммунокорригирующей, антиоксидантной и метаболической терапии. Доказана эффективность применения лейкинферона у детей с АД с сопутствующими перинатальными инфекциями, колонизацией S.aureus, заключающаяся в более быстром купировании клинических и лабораторных признаков обострения заболевания, пролонгировании ремиссии.
На основании изучения факторов риска заболевания выделены четыре группы прогноза по развитию АД у детей, разработаны профилактические мероприятия для каждой из них. Практическая значимость работы:
Работа является решением проблемы снижения заболеваемости АД и инвалидизации детей раннего и школьного возраста.
Получены данные о высокой распространенности АД у детей в Удмуртской Республике, преобладании его легких форм, гиподиагностике данной патологии практическими врачами. Информация необходима педиатрам для улучшения своевременной диагностики АД, проведения лечебно-оздоровительных мероприятий, с целью предупреждения хронического течения и развития других аллергических заболеваний.
Показана необходимость обследования женщин репродуктивного возраста, страдающих аллергическими заболеваниями, или имеющих ближайших родственников с этой патологией, на перинатальные инфекции, вызванные C.pneumoniae, C.trachomatis, CMV, Н.simplex, М. pneumoniae, Т. gondii и проведение этиотропного, иммунокорригирующего лечения до наступления беременности.
Ранняя манифестация АД, его тяжелое, рецидивирующее течение являются показаниями для обследования детей на колонизацию кожи и слизистых S.aureus, перинатальные инфекции, обусловленные C.pneumoniae, C.trachomatis, CMV, H.simplex, M. pneumoniae, Т. gondii.
Тяжелые формы АД, ассоциированные с колонизацией S.aureus, перинатальными инфекциями, сопровождающиеся клиническими признаками надпочечниковой недостаточности, служат показанием для определения базального уровня кортизола и последующей дифференцированной терапии, местной или системной, глюкокортикостероидными препаратами.
Доказан высокий уровень колонизации кожи и слизистых S.aureus в период обострения и ремиссии заболевания. Разработаны показания для проведения местной и системной антибактериальной терапии, в зависимости от клинико-лабораторных проявлений заболевания и возраста пациентов.
Показана эффективность отечественного препарата лейкинферона, в виде мази для наружного применения и ректальных свечей, с целью коррекции иммунных нарушений у детей с АД, осложненного сопутствующими перинатальными инфекциями и S.aureus.
Установлено, что активация процессов перекисного окисления липидов, снижение стабильности мембран эритроцитов отражают степень тяжести течения АД, являются критериями, позволяющими определить прогноз заболевания. Показано положительное влияние на процессы перекисного окисления липидов и стабильности мембран эритроцитов в период обострения АД у детей раннего возрастаа тиосульфата натрия, школьного - тноктацида, в ремиссии - лимонтара у пациентов обеих групп.
Предложен алгоритм обследования, лечения и последующей реабилитационной терапии детей с АД, составленный с учетом неблагоприятных прогностических признаков, степени тяжести заболевания, сопутствующих перинатальных инфекций, колонизации S.aureus, что позволит улучшить прогноз у этих больных.
Профилактические мероприятия, разработанные с учетом группы прогноза по развитию АД, начатые в период новорожденности, будут способствовать снижению частоты этого заболевания.
13 Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность стационарных отделений и консультативной поликлиники Государственного учреждения здравоохранения «Республиканская детская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики», детского инфекционного отделения Медико-санитарной части «Ижмаш», детской поликлиники № 1 г. Ижевска, в учебный процесс кафедр педиатрии, детских инфекций, пропедевтики детских болезней с курсом поликлинической педиатрии, детских болезней факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки Государственного образовательного учреждения высшего прфессионалыюго образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и кафедры педиатрии Казанской государственной медицинской академии.
Результаты исследований включены в учебно-методическое пособие для студентов и интернов «Аллергодерматозы у детей» (Ижевск, 1998), в учебное пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов, практикующих врачей «Атопический дерматит у детей» (Ижевск, 2000), в учебно-методическое пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей «Аллергические заболевания кожи у детей» (Ижевск, 2002), информационное письмо для врачей-педиатров, дерматологов, аллергологов-иммунологов «Распространенность атопического дерматита у детей Удмуртской Республики» (Ижевск, 2006).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Эпидемиологическое исследование свидетельствует о высокой распространенности АД у детей в Удмуртской Республике, его неполной регистрации практическими врачами, особенно легких форм, о необходимости ранней диагностики заболевания, проведения профилактических мероприятий.
Инфицирование патогенами перинатальных инфекций женщин с отягощенным анамнезом по аллергическим заболеваниям в период беременности является фактором высокого риска ранней манифестации АД у ребенка.
Тяжелые формы АД, ассоциированного с контаминацией кожи и слизистых S.aureus, инфицированием возбудителями перинатальных инфекций, особенно смешанным, характеризуются дисбалансом иммунной системы и гипокортицизмом, более выраженным у детей раннего возраста с АД.
Длительный и выраженный дисбаланс иммунной системы, гипокортицизм, сниженный энергетический потенциал клеток, активация процессов перекисного окисления липидов, низкая стабильность мембран эритроцитов у детей с сопутствующими перинатальными инфекциями, способствуют формированию тяжелого хронического течения заболевания.
Дифференцированная терапия, включающая применение иммуномодуляторов (лейкинферона), антибактериальных, глюкокортикостероидных, антиоксидантных препаратов и метаболитов, купирует клинические проявления АД, нормализует показатели иммунитета, базального уровня кортизола, процессы перекисного окисления липидов, стабильность мембран и энергетический потенциал клеток, улучшает прогноз заболевания и качество жизни детей.
Профилактика АД, основанная на группах прогноза заболевания, начатая с периода новорожденное, способствует снижению частоты этой патологии.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Аллергические болезни у детей» (Москва, 1998); на III международном конгрессе «Парентеральное и энтеральиое питание» (Москва, 1999); на международной конференции «Атопический дерматит»
15
(Екатеринбург, 2000); на 7-й конференции «Актуальные проблемы
абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2000); на 4-м Конгрессе
Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (Москва,
2001); на I Всероссийском конгрессе по детской аллергологии «Проблемы
раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей»
(Москва, 2001); на Республиканской конференции педиатров (Ижевск, 2002);
Региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы
амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам» (Ижевск, 2003); на
II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003); на
Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); на
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием
«Эфферентная, иммунокорригирующая и интенсивная терапия в клинической
практике» (Ижевск, 2004); на Республиканской научно-практической
конференции «Актуальные вопросы пульмонологии детского возраста»
(Ижевск, 2005); на объединенном заседании проблемной комиссии
педиатрического факультета и кафедр педиатрии, детских инфекций,
пропедевтики детских болезней с курсом поликлинической педиатрии, детских
болезней факультета повышения квалификации и профессиональной
переподготовки, общественного здоровья и здравоохранения,
дерматовенерологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» (Ижевск, 2005).
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 44 работы.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 330 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 309 отечественных и 196 иностранных источников, 4-х приложений, иллюстрирована 101 таблицей, 15 рисунками, 2 выписками из историй болезни.
Иммунные, эндокринные и метаболические нарушения у детей с атопическим дерматитом
Основной задачей иммунной системы является разрушение чужеродных структур с целью предотвращения их вторжения в организм ребенка [31, 43, 67, 79, 93, 117, 148, 217, 237, 261, 276, 329, 384, 469]. Различные нарушения функции иммунной системы диагностируются у детей с АД большинством исследователей [4, 11, 20, 45, 69, 75, 233, 257, 262, 286, 297, 325, 336, 371, 411, 427]. Показатели гуморального звена иммунитета, по сведениям многих авторов, сопровождаются снижением IgA, IgG и повышением IgM, IgE [3, 41, 67, 94, 251, 275, 360, 441]. Выявлены изменения показателей, как специфического, так и неспецифического иммунитета. Н.П.Торопова и соавт. [275], Л.М.Огородова [174], Е.В.Агафонова и соавт. [4] наблюдали значительное снижение фагоцитоза у детей с тяжелыми проявлениями АД.
Новое направление в патогенез аллергических заболеваний внесла концепция ТЫ и Th2 ответов [168, 329, 395, 487]. Согласно этой теории у больных с аллергической патологией доминирует клон Тп2-лимфоцитов [312, 329,403,412,448].
Результаты многолетних исследований свидетельствуют о том, что кожа является органом, в котором происходят иммунные реакции [74, 211, 355, 372, 431, 443]. Клетки кожи участвуют в выработке цитокинов свойственных как ТЫ, так и ТЬ2-клонам лимфоцитов [355, 431]. Особую роль отводят клеткам Лангерганса [74, 355]. Иммунный ответ на антигены у детей с АД зависит от взаимодействий различных типов клеток - макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, клеток Лангерганса, естественных клеток-киллеров (ЕКК) и др. [211, 290, 299, 355, 382, 431]. На поверхности эпидермальных клеток Лангерганса (КЛ) обнаружены рецепторы к Fc- фрагменту молекулы IgE (FcR) [11, 20, 190, 355, 431]. В настоящее время известно два типа рецепторов к IgE: высокоаффинный рецептор, так называемый FceR I типа (FceRI), и низкоаффинный рецептор второго типа (FceRII) сайр формами, сродство которых к IgE примерно в 100 раз ниже, чем у рецепторов I типа. Наличие рецепторов для IgE на клетках Лангерганса является для АД строго специфичным, так как в биоптатах кожи от больных бронхиальной астмой, а также от пациентов, не страдающих аллергическими заболеваниями (контактный дерматит), FcR рецепторы не выявляются. Данный феномен объясняет большую частоту положительных кожных тестов на различные аллергены у больных АД [11]. Клетки Лангерганса находятся внутри эпидермиса, могут перемещаться в дистально и проксимально расположенные слои тканей. Перемещение КЛ происходит за счет антигенного контакта. КЛ выполняют функцию антигенпрезентирующих клеток. Большинство функций КЛ направлено на обеспечение сигнала для индукции иммунного ответа против антигенов, внедренных в кожу (контакт с аллергенами), либо вновь образованных в коже (антигены опухолей) [22, 74, 157, 190, 355, 431].
Получив информацию, КЛ перемещаются по афферентному лимфатическому руслу в паракортекс соответствующих дренирующих лимфатических узлов. Вход в них происходит через перфорированные окончания лимфатических сосудов в дерме. В паракортексе эти клетки вступают во взаимодействие с ThO-лимфоцитами, которые после распознавания антигена дифференцируются на ТЫ и Th2 клетки [22, 74]. В последующем включается каскад иммунных реакций, сопровождающийся выработкой цитокинов [74, 157, 190, 355, 431]. Функции цитокинов неидентичны, каждый из них оказывает различное действие на пролиферацию определенных субпопуляций Т-клеток. Нарушение межклеточных взаимодействий ведет к «повреждению» привычных клеточных коопераций и, как следствие, к развитию патологического процесса, нарушению специализированных функций органов и тканей.
В раннюю фазу IgE-зависимой реакции у детей с АД преобладает дифференцировка ThO-лимфоцитов в Th2 клон, что приводит к избыточной продукции IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и способствует образованию В-лимфоцитами специфических IgE [20, 337, 352, 358, 364, 412, 448]. Эта фаза развивается в ответ на связывание аллергена с молекулами IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, сопровождается выделением из них первичных и вторичных медиаторов воспаления [21, 22]. IL-10, секретируемый Th2 и ТЫ-лимфоцитами способен угнетать продукцию цитокинов, характерных для ТЫ-лимфоцитов (IL 2, IFN-y), активировать В-лимфоциты [312, 364, 410, 414, 447, 448].
Начальная активация ТЬ2-лимфоцитов, в позднюю фазу IgE-зависимой реакции, переключается на повышенную функцию клона ТЫ-лимфоцитов, что сопровождается увеличением выработки IFN-y и характерными кожными проявлениями [337, 412, 448, 452]. Поздняя фаза IgE-зависимой реакции сопровождается инфильтрацией кожи Т-лимфоцитами, повышенным синтезом IL 3, IL-4, IL-5, но по-прежнему низкой - IFN-y. В местах поражения кожи в позднюю фазу обнаруживаются преимущественно ТЬ2-лимфоциты [102, 312, 350, 403, 412, 431]. Этот процесс «переключения» преобладания клона Th2 в ТЫ лимфоциты, очевидно связан с активностью IL-12 [350, 355, 364, 403]. Результаты исследований N.Yawalkar et al. [355] свидетельствуют о повышенном содержании IL-12 в клетках кожи (макрофагах, клетках Лангерганса) в фазу хронического воспаления у детей с АД. Автор расценивает это как приспособительный механизм для повышения выработки IFN-y. IL-12 является стимулятором естественных киллеров, способствует пролиферации CD4+ и С08+-лимфоцитов [355, 364]. По результатам исследований IL-12 относят к ключевым цитокинам, индуцирующим ТЫ-ответ [350,355]. Исследования T.Itazawa et al. [350] выявили низкий уровень IL-12 у здоровых новорожденных и постепенное его увеличение с возрастом ребенка. У детей с АД автором выявлена противоположная ситуация: очень высокие показатели IL-12 у детей раннего возраста и низкие - у пациентов старше 7 лет. Поздняя фаза IgE-зависимой аллергической реакции сопровождается значительным увеличением в коже эозинофилов, макрофагов, клеток Лангерганса [350, 355]. Клиническими проявлениями хронического воспаления являются кожный зуд и лихенификация. В биоптатах кожи больных АД в фазу хронического воспаления L.Lugovic et al. [431] выявил высокое содержание CD3, С04-лимфоцитов, IgE, сниженное - С028-лимфоцитов по сравнению со здоровыми пациентами.
Тканям и клеткам организма человека присуща постоянная продукция интерферонов. Семейство интерферонов состоит из IFN-a IFN-P и IFN-y. Способностью синтезировать IFN-a обладают практически все иммуноциты. Основными же продуцентами IFN-a считаются макрофаги и В-лимфоциты, IFN-p - клетки фибробластного и эпителиоидного типа, IFN-y - Т-лимфоциты [45, 158, 174, 484]. Система интерферона диссименирована практически по всем клеткам организма и обладает лишь относительной видовой специфичностью. Именно это позволяет ей активно влиять на весь каскад защитных реакций организма (фагоцитоз, воспаление), что делает ее важнейшим фактором неспецифической резистентности [93, 148, 158, 201]. IFN-y является важнейшим лимфокином и осуществляет взаимодействие между Т-клетками и макрофагами, активирует цитотоксическую активность, играет первостепенную роль в дифференциации и созревании Т-клеток в тимусе [312, 405, 415, 447].
Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям у детей с атопическим дерматитом
Отягощенную по аллергическим заболеваниям наследственность мы выявили у 309 детей (77,3%) первой группы и лишь у 73 (18,3%) - второй (р 0,001) (табл.11). Наиболее высокие показатели отягощенной наследственности у детей с АД наблюдались по линии матери по сравнению с отцом (50,5% и 22,5%, соответственно, р 0,001). Показатели отягощенной наследственности по аллергическим заболеваниям у детей группы сравнения были ниже по сравнению с группой больных АД в 4,2 раза. У детей группы сравнения наследственная отягощенность по линии матери также была несколько выше, чем по линии отца. Отягощенная наследственность по двум линиям в группе больных АД составила 27,0%, подобного не выявлено у детей группы сравнения (р 0,001).
Примечание: р - достоверность различий показателей детей I и II групп. Следует отметить высокий показатель наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям у ближайших родственников больных детей (38,5% и 5,0%о, соответственно, р 0,001). Этот показатель по линии матери у ближайших родственников также был достоверно выше, чем по линии отца (24,3% и 14,3%, соответственно, р 0,001).
Примечание: р — достоверность различий показателей детей I и II групп.
В структуре аллергических заболеваний у родителей и ближайших родственников больных детей преобладал АД (30,8%), далее следовали пищевая аллергия (16,0 %), поллиноз (10,8%), лекарственная аллергия (10,3%), бронхиальная астма (6,8 %), крапивница (2,8%) (табл.12). У родственников детей группы сравнения наиболее часто выявлялась наследственная отягощенность по поллинозу (5,8%), бронхиальной астме (4,8 %) и пищевой аллергии (4,3 %).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительной наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом. Нами выявлены наиболее высокие показатели наследственной отягощенности по линии материи при сравнении с другими родственниками. Среди различных нозологических форм аллергических заболеваний у ближайших родственников наиболее часто регистрировался АД. Сравнительный анализ показал, что показатель наследственной отягощенности в группе пациентов раннего возраста с АД в 4,2 раза выше, чем у здоровых детей аналогичного возраста.
Полученные нами данные согласуются с научными исследованиями других авторов о значительном влиянии генетических факторов на развитие аллергии [23]. По мнению И.И.Балаболкина (2003) риск их возникновения у детей тем выше, чем выраженнее наследственное предрасположение к развитию аллергических реакций и болезней. Наиболее предрасположены к развитию аллергии дети раннего возраста из семей, в которых мать, отец или оба родителя имеют атопическое заболевание. В ряде семей выявляется предрасположенность к развитию одной конкретной клинической формы аллергии - бронхиальной астмы, АД, аллергического ринита, поллиноза.
Формирование атопического фенотипа происходит уже в антенатальном периоде, при этом IgE - опосредуемые антигенспецифические реакции могут возникать внутриутробно [18, 20, 82, 238]. В их развитии важную роль играет иммунологическое взаимодействие между матерью, плацентой и плодом. Различные виды осложнений беременности (токсикозы, угроза прерывания), обострение хронических соматических заболеваний у женщин, переносимые инфекционные заболевания являются фактором значительного риска развития атопических заболеваний. У детей, рожденных от матерей, имевших осложненное течение беременности, отмечаются более раннее возникновение и более тяжелое течение аллергических заболеваний, и в частности, АД.
При проведении анализа состояния здоровья матерей детей с АД нами выявлено наличие хронических соматических заболеваний у 87,3% женщин, в группе сравнения значительно реже - у 51% (р 0,001) (табл.13). Хронические заболевания мочеполовой системы занимали первое место в обеих группах. Однако эта патология регистрировалась у матерей детей с АД в 2 раза чаще (55,0% и 25,8%, соответственно, р 0,001). Среди заболеваний мочеполовой системы диагностированы хронический пиелонефрит, хронический цистит, кольпит, сальпингоофарит.
Состояние микробиоценоза кишечника, слизистых оболочек, кожи у детей с атопическим дерматитом
В период обострения и ремиссии АД всем детям проведены бактериологические посевы из носа, зева, с кожи, кала. Почти у 1/2 (44,9%) детей раннего возраста и 1/3 (26,7%) - школьного при обострении АД легкой степени обнаружен рост различных видов условно-патогенных микроорганизмов со слизистой носа и зева. В группе сравнения условно-патогенная флора выделялась значительно реже и не превышала 8,0%) по отдельным нозологическим формам (S.aureus, S.pneumoniae) (табл.44).
В группе детей раннего возраста при обострении АД легкой степени чаще выделялся S.aureus (17,9%), в сравнении с S.pneumoniae (12,8%), Candida albicans (5,1%), C.pseudodiphtheriticum (5,1%). У детей школьного возраста преобладало выделение грибов рода Candida (16,7%). Вместе с тем, достоверных различий по частоте выделения различной микрофлоры между двумя группами детей с легким обострением АД не получено.
При второй степени тяжести обострения АД у 75,2%) детей I группы был выделен один вид условно-патогенной микрофлоры и у 24,8% - сочетание двух видов. В группе детей школьного возраста с обострением АД средней тяжести из носоглотки выделялся один вид микроорганизмов - у 79,5%. По - прежнему доминирующей условно-патогенной флорой в обеих группах был S.aureus (39,3% и 29,5%, соответственно, р 0,05), увеличились частота обнаружения St.pneumoniae (38,5% и 15,9%, соответственно, р 0,01) и С. pseudodiphtheriticum (14,5% и 6,8%, соответственно, р 0,05) у детей раннего возраста, а грибов рода Candida - школьного (14,5% и 27,3%, соответственно, р 0,05). Примечание: над чертой - показатели детей I группы, под чертой - II группы; р - достоверность различий показателей детей I и II групп с аналогичной степенью тяжести АД; - достоверность различий показателей детей группы сравнения и наблюдения, аналогичного возраста ( - р 0,05; -р 0,02; - р 0,01; - р 0,001).
В период тяжелого обострения АД у всех детей выделялась условно-патогенная микрофлора из носоглотки. Ассоциация двух видов микроорганизмов наблюдалась у 74,1% детей первой группы и 25,8% - второй (р 0,001). Частота выявления S.aureus (75,0% и 38,7%, соответственно, р 0,02) и S. pneumoniae (51,7% и 25,8%, соответственно, р 0,01) была достоверно выше у детей раннего возраста, а грибов рода Candida (25,0% и 45,2%, соответственно, p 0,05) - школьного. Достоверных различий по частоте выявления С. pseudodiphtheriticum не обнаружено.
Таким образом, проведенный анализ показал, что частота выявления условно-патогенной микрофлоры из носоглотки увеличивается в зависимости от степени тяжести обострения АД у детей. Колонизация носоглотки несколькими видами условно-патогенной флоры также возрастает при средне-тяжелом и тяжелом обострении АД. У большинства детей раннего возраста из носоглотки выделяется сочетанная микрофлора, а старшего - один вид возбудителей. Контаминация носоглотки S.aureus и S.pneumoniae выше у детей раннего возраста, а грибами рода Candida - школьного.
Бактериологические посевы с кожи в период обострения АД у большинства детей обеих групп дали положительный результат (табл.45). Из всего разнообразия условно-патогенной микрофлоры кожи чаще других выделялись S.aureus, грибы рода Candida и S.epidermidis. Частота высева S.aureus с пораженной кожи зависела от степени тяжести обострения АД и была достоверно выше у детей раннего возраста. Так, при легком обострении АД S.aureus с клинически пораженной кожи высевался у 39,7% детей раннего возраста и 16,7% - школьного (р 0,01), средне-тяжелом - у 73,5% и 29,5%, соответственно, р 0,001, тяжелом - у 91,7% и у 48,4%, соответственно, р 0,001. Показатель частоты высева S.aureus с клинически непораженной кожи был значительно ниже при легкой степени обострения 14,1% и 3,3%, соответственно группам (р 0,05), а при средне-тяжелой - 69,2% и 25,0%, соответственно, р 0,001 и тяжелой - 90,8% и 41,9%, соответственно, р 0,001 степенях тяжести соответствовал показателям контаминации пораженной кожи. Следует отметить, что и с клинически непораженной кожи у детей раннего возраста при всех степенях тяжести S.aureus выделялся достоверно чаще.
Значительно реже с кожи детей с АД выделялся S.epidermidis, так при I степени тяжести микроорганизм был обнаружен у 15,4% и 10,0%, соответственно группам, II степени - у 19,7% и 15,9%, соответственно и III степени - у 25,0% и 16,1%, соответственно. Этот условно-патогенный микроорганизм чаще колонизировал кожу в виде моноинфекции (15,8% и 11,4%, соответственно), реже в сочетании с S.aureus (4,8%) и 1,9%, соответственно).
Состояние иммунной системы у детей с атопическим дерматитом
Основой формирования патологического процесса в коже у детей с атопическим дерматитом (АД) являются нарушения иммунного гомеостаза [20]. Сведения, приведенные в литературных источниках о состоянии иммунитета у детей с АД, противоречивы [67, 238]. Последние годы характеризуются увеличением числа тяжелых, протекающих без ремиссий форм АД, что является следствием многих факторов, в том числе и наслаивающихся вирусно-бактериальных инфекций [84, 93]. Комплексного изучения состояния иммунной системы в зависимости от возраста, ассоциации с перинатальными и S.aureus у детей с АД не проводилось.
С целью изучения особенностей иммунного статуса у пациентов с АД, ассоциированного с инфекционными факторами, обследовано 162 ребенка (группа наблюдения), из них 97 детей раннего (I группа) и 65 школьного (II группа) возраста. В зависимости от степени тяжести обострения АД выделено 3 подгруппы. Группу сравнения составили 35 детей раннего и 31 — школьного возраста. Всем детям, помимо общеклинических исследований, проведены бактериологические посевы с кожи на носительство S.aureus, определение титров специфических иммуноглобулинов класса IgG и IgM к CMV, C.pneumoniae, C.trachomatis, M.pneumoniae, T.gondii, H.simplex. Изучение иммунного статуса включало определение уровня общих иммуноглобулинов А, М, G, общего IgE, фагоцитоза, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), исследование общей окислительно-восстановительной активности нейтрофилов в тесте восстановления нитро-синего тетразолия (НСТ-тест) в базовых и стимулированных условиях.
У большей части детей как первой, так и второй группы АД манифестировал в первые три месяца жизни. Ремиссии заболевания отсутствовали у 73,0% детей первой и 46,7% - второй группы из госпитализированных с тяжелым обострением АД. Среднее значение индекса SCORAD при обострении легкой степени составило 18,9 и 13,7 балла, соответственно, (р 0,001), средне-тяжелом - 39,4 и 30,0 балла, соответственно, (р 0,001), тяжелой - 86,1 и 60,2 балла, соответственно, (р 0,001). У большинства детей первой группы АД сопровождался преобладанием на коже элементов сыпи, характерных для экссудативного процесса (микровезикулы, серозные колодцы, корочки), что являлось благоприятным фоном для колонизации кожи условно-патогенной флорой. В группе детей школьного возраста мокнутие кожи наблюдалось значительно реже, были выражены признаки хронического процесса, представленные сухостью, лихенификацией, поражением ограниченных участков с локализацией в типичных местах. Вышеуказанные морфологические изменения кожи у детей раннего возраста характеризовали экссудативный, а школьного - пролиферативный процесс. В период тяжелого обострения АД S.aureus высевался с кожи у детей раннего возраста значительно чаще, чем у школьного,(91,0% и 47,3%, соответственно, р 0,001).
Сочетание S.aureus и грибов рода Candida преобладало в старшей возрастной группе (17,9% и 43,6%, соответственно, р 0,001). Период обострения АД средне-тяжелой и тяжелой степени сопровождался клиническими проявлениями герпетической инфекции и носительством специфических антител типа IgM к вирусу простого герпеса у 9,0% детей раннего и 1,8% - школьного возраста.
При анализе гемограммы нами выявлены изменения уровня лейкоцитов периферической крови более чем у 1/2 детей раннего возраста (53,6%) и у 1/3 -старшего (36,9%) (р 0,05) (табл.63). При лёгком течении АД содержание лейкоцитов крови, как правило, было в норме у детей обеих групп. Лейкоцитоз регистрировался преимущественно у детей раннего возраста (45,4% и 9,2%, соответственно, р 0,001), из них был выявлен при средыетяжёлом у 11,3% и 3,1%), соответственно, р 0,05, тяжёлом - у 34,1%) и 6,2%, соответственно, р 0,001. Лейкопения встречалась реже, наблюдалась у 9,3% детей I группы и 29,2% - II группы (р 0,001). Она наблюдалась достоверно чаще при тяжёлом течении АД у детей старшего возраста (6,2% и 63,1%, соответственно, р 0,001). Средние значения лейкоцитов периферической крови были выше у детей I группы и составили при I степени 7,7+0,1 и 6,9+0,1, соответственно, (р 0,001), второй - 11,1+0,1 и 6,4+0,1, соответственно, (р 0,001), третьей - 14,5+0,1 и 4,1+0,1, соответственно, (р 0,001). При тяжелом обострении АД разброс числа лейкоцитов периферической крови составлял от 3,4 до 35,7x109/л.
Эозинофилия в периферической крови наблюдалась у большей части детей обеих групп (89,7% и 67,7%, соответственно, р 0,001). Вместе с тем, частота эозшюфилии была более высокой у детей раннего возраста при всех степенях тяжести по сравнению с детьми школьного возраста (I степень — 79,2% и 45,5%, соответственно, р 0,02), II степень - 89,1% и 60,0%, соответственно, р 0,01), III степень - 96,3% и 72,2%, соответственно, р 0,05). Среднее значение показателя эозинофилов в периферической крови у детей с АД составило при первой степени тяжести 8,4+0,1 и 5,7+0,1, соответственно, (р 0,001), второй 11,9+0,1 и 7,4+0,1, соответственно, (р 0,001), третьей - 21,4+0,1 и 9,9+0,2,
168 соответственно, (р 0,001). Наличие лейкоцитоза (выше 15,0х109), эозинофилии (более 15%) расценивалось нами как лейкемоидная реакция эозинофилыюго типа и выявлена у 20 (20,6%) детей раннего возраста и 2 (3,1%) - школьного (р 0,001). Разброс числа эозинофилов был значительным при тяжелом обострении АД и особенно у детей раннего возраста (от 8 до 65% и от 7 до 23%, соответственно группам).
Моноцитоз достоверно чаще выявлялся у детей с АД в I группе (36,1%) по сравнению со II группой (21,5%) (р 0,05). Среднее значение уровня моноцитов в период обострения АД у детей I и II групп превышало показатели детей группы сравнения и составило при I степени тяжести 9,9+0,1 и 8,2+0,1, соответственно, второй - 14,2+0,1 и 10,6+0,1, соответственно, третьей - 18,7+0,1 и 14,8+0,6, соответственно. Более высокие значения уровня моноцитов периферической крови у детей раннего возраста свидетельствовали о контаминации организма детей патогенами вирусно-бактериалыюй этиологии.
При лёгкой степени тяжести АД уровень нейтрофилов периферической крови у большинства детей обеих групп был в норме (79,2% и 81,8%, соответственно). Среднее значение содержания нейтрофилов было выше у детей школьного возраста и составило 25,3+0,1 и 62,0+0,4%, соответственно, что отразило возрастные особенности гемограммы. При средней степени тяжести обострения АД наблюдался нейтрофилёз, выявляемый достоверно чаще у детей раннего возраста (43,5% и 8,0%, соответственно, р 0,001) и нейтропения, выявленная одинаково часто у детей обеих групп (26,1% и 20,0%, соответственно, р 0,05). Показатель нейтрофилов при средней степени тяжести АД стал выше у детей раннего возраста и составил 29,6+0,1% и снизился у школьников до 54,9+0,2%, соответственно. Тяжёлая степень АД сопровождалась изменениями количества нейтрофилов в обеих группах. У детей обеих групп одинаково часто регистрировалась нейтропения (37,0% и 33,3%, соответственно), по сравнению с нейтрофилёзом, преобладавшим в группе детей раннего возраста (59,3% и 22,2%, соответственно, р 0,01). Среднее значение нейтрофилов у детей раннего возраста с тяжёлой степенью тяжести АД было достоверно выше, чем у школьников (41,0+0,2 и 36,9+0,5%, соответственно, р 0,001).
Уровень лимфоцитов при лёгкой степени тяжести АД у большинства детей обеих групп был в пределах возрастной нормы (75,0% и 77,3%, соответственно, р 0,05). Среднее значение лимфоцитов при легком обострении АД было выше у детей раннего возраста, составило 44,4+0,1% и 26,8+0,4%, соответственно, (р 0,001), отражало возрастные особенности гемограммы. При второй степени тяжести обострения АД у детей раннего возраста преобладала в гемограмме лимфопения (34,8% и 4,0%, соответственно, (р 0,001), а школьного - лимфоцитоз (13,0% и 44,4%, соответственно, р 0,01). Среднее значение лимфоцитов при второй степени тяжести составило 32,3+0,1% и 33,1+0,2%, соответственно. При тяжёлой степени обострения АД возросло число больных с лимфоцитозом в обеих группах, а с лимфопенией — во второй группе. Показатель среднего количества лимфоцитов при тяжёлой степени составил 26,3+0,1% и 40,9+0,7%, соответственно, (р 0,001).
![Роль аутоиммунных процессов в течении атопического дерматита у детей и оптимизация методов наружной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4478/187993.png "Роль аутоиммунных процессов в течении атопического дерматита у детей и оптимизация методов наружной терапии [Электронный ресурс] Сурков Александр Геннадьевич")
![Клинический и иммуномодулирующий эффекты магнитоинфракрасной лазерной терапии при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4327/207552.png "Клинический и иммуномодулирующий эффекты магнитоинфракрасной лазерной терапии при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста [Электронный ресурс] Ковязина Наталья Анатольевна")
