Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. Роль бактериальной инфекции при атопическом дерматите 9
Глава 2 Характеристика групп больных и методы исследования 31
Глава 3 Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая характеристика больных, результаты иммунологических и аллергологических исследований 40
3.2. Состояние микробиоценоза кожи детей с атопическим дерматитом 54
3.3. Влияние токсинов St. aureus на клиническую картину и течение атопического дерматита у детей 69
3.4. Влияние различных вариантов комбинированной терапии на течение атопического дерматита и состояние микробиоценоза кожи 97
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 122
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Список литературы 136
- Характеристика групп больных и методы исследования
- Клиническая характеристика больных, результаты иммунологических и аллергологических исследований
- Влияние токсинов St. aureus на клиническую картину и течение атопического дерматита у детей
- Влияние различных вариантов комбинированной терапии на течение атопического дерматита и состояние микробиоценоза кожи
Характеристика групп больных и методы исследования
Под наблюдением находилось 96 детей с АтД, в возрасте от 7 месяцев до 15 лет. Из них 51 девочка и 45 мальчиков. Все дети с АтД были разделены на три группы: 1. Дети с АтД, осложненным пиодермией. 2. Дети с АтД без клинических признаков пиодермии, с поверхности кожи которых был выделен St. aureus. 3. Дети с АтД без клинических признаков пиодермии, с поверхности кожи которых St. aureus выделен не был.
Первую группу составили 19 детей с осложненным пиодермией АтД в возрасте от 7 месяцев до 15 лет (8 девочек и 11 мальчиков). Из них у 17 детей диагностирован АтД, осложненный импетиго, у 2 детей - АтД, осложненный фурункулезом. Распространенным АтД был у 10 детей, диффузным — у 9. Детей с ограниченным АтД в этой группе не было. Медиана значений индекса EASI у детей с осложненным атопическим дерматитом составила 38,8 единиц (минимальное значение 7,6, максимальное 70,8). Всем детям с осложненным пиодермией АтД в комплексе терапии назначались наружные антисептические и антибактериальные средства, по показаниям - антибиотики группы макролидов.
Вторую группу составили 45 детей в возрасте от 1 года до 15 лет (22 девочки и 23 мальчика). Из них у 9 детей диагностирован ограниченный АтД, у 24 детей - распространенный, у 12 детей — диффузный АтД. Медиана индекса EASI составила 20,4 единицы (минимальное значение 2,4, максимальное 72). Группа была разделена на две подгруппы методом случайных чисел. Первую подгруппу составили 23 ребенка, которым была назначена местная терапия комбинированным препаратом пимафукорт, содержащим кортикостероид, антибиотик и антимикотик. Вторую подгруппу составили 20 детей, которым был назначен локоид, содержащий топический кортикостероид гидрокортизона- 17-бутират. У 2 детей с бессимптомным носительством St. aureus эффективность терапии не оценивалась, в связи с тем, что они получали антибиотики перорально по поводу сопутствующих заболеваний.
Третью группу составили 32 ребенка в возрасте от 1 года до 15 лет (21 девочка и 11 мальчиков). Из них у 14 детей диагностирован ограниченный АтД, у 16 детей - распространенный, у 2 детей — диффузный АтД. Медиана индекса EASI составила 15,2 единицы (минимальное значение 1,2, максимальное 49). Дети этой группы получали наружную терапию локоидом.
Группу сравнения составили 46 детей (30 детей с вегетососудистой дистонией, 10 детей с гастродуоденитом, 6 детей с гастритом) в возрасте от 3 до 15 лет, 25 мальчиков и 21 девочка, без атопического дерматита и без пиодермии. Клинико-лабораторное обследование включало: 1. Сбор анамнеза 2. Данные физикального обследования 3. Лабораторно-инструментальные исследования Клинический анализ крови Биохимический анализ крови Общий анализ мочи Копрологическое иследование Анализ кала на дисбактериоз УЗИ органов брюшной полости и почек на аппрате «SSH-140A» фирмы Toshiba электрокардиография на 8-канальном чернильнопишущем аппарате «Mingograf 82» фирмы «Siemens-Elema». Рентгенограмма грудной клетки (по показаниям) Рентгенограмма придаточных пазух носа (по показаниям) АтД диагностировали на основании критериев J.M. Hanifin и G. Rajka [75], модифицированных в Российском национальном согласительном документе по атопическому дерматиту [35]. Распространенность поражения кожи у детей с АтД оценивали следующим образом. Ограниченным считали дерматит, при котором очаги локализовались в области локтевых или подколенных сгибов, или в области тыла кистей, или на передней поверхности шеи. Вне очагов поражения кожа визуально не изменена. Площадь поражения не превышала 10% кожного покрова. При распространении высыпаний на кожу прилежащих участков конечностей, груди и спины, поражении от 10 до 50% площади кожи констатировали распространенную форму АтД. При поражении более 50% поверхности кожи ставили диагноз диффузной формы АтД.
При оценке степени тяжести течения атопического дерматита учитывали интенсивность высыпаний, распространенность процесса, частоту обострений в год [28, 35]. Легким считали течение АтД, характеризовавшегося ограниченными высьшаниями, незначительным кожным зудом. Частота обострений не превышала 1-2 раз в год, продолжительность ремиссий составляла 6-8 месяцев. Отмечался хороший эффект от проводимой терапии. Средняя тяжесть течения АтД характеризовалась множественными очагами поражения кожи, умеренным или сильным зудом. Частота обострений в этом случае составляла 3-4 раза в год, длительность ремиссий - 2-3 месяца. Течение упорное, с невьфаженным эффектом от проводимой терапии. Для тяжелого течения АтД характерно распространение процесса, который нередко становится диффузным, с длительными обострениями, редкими, непродолжительными ремиссиями. Лечение в этом случае, как правило, бывает малоэффективным [28, 35].
Выраженность симптомов дерматита оценивали по шкале EASI [1, 74, 81]. По данной шкале для больных в возрасте от 8 лет и старше предлагается следующая пропорция поверхности областей тела: голова и шея — 10%, туловище - 30%, верхние конечности - 20%, нижние конечности - 40% (приблизительно соответствует правилу девяток). Для детей младше 8 лет применяется другая пропорция: голова и шея - 20%, туловище — 30%, верхние конечности 20%, нижние конечности — 30%. Пораженную область (с признаками воспаления, только сухая кожа не учитывается) для каждой из 4 перечисленных областей тела оценивали в баллах от 0 до 6 (Таблица 1).
Клиническая характеристика больных, результаты иммунологических и аллергологических исследований
Как видно из рис. 3, степень тяжести обострения АтД, оцениваемая по индексу EASI, была выше у детей с осложненным пиодермией АтД по сравнению с таковой у детей с неосложненным АтД (критерий Манна-Уитни U=270,5, р 0,05). Медиана индекса EASI у детей с осложненным пиодермией АтД составила 38,8 единиц (минимальное значение 7,6, максимальное 70,8). Медиана значений индекса EASI у детей с неосложненным АтД составила 18,2 единиц (минимальное значение 1,2, максимальное 72).
Процент детей с пиодермией в зависимости от тяжести течения АтД представлен на рис. 4. Как видно их рис. 4, у детей с легким течением АтД (п=13) на момент включения в исследование инфекционных осложнений диагностировано не было, у детей со среднетяжелым течением АтД (п=32) на момент включения в исследование пиодермия была диагностирована у 3 детей (9%), в группе детей с тяжелым течением АтД (п=51) - у 16 детей (27%) (х =8,1, р 0,05). При попарном сравнении групп различия частоты пиодермии у детей с легким и среднетяжелым течением АтД достоверны не были (при использовании двухстороннего точного критерия Фишера р 0,05). Достоверны были различия частоты пиодермии у детей с легким и среднетяжелым течением АтД по сравнению с детьми с тяжелым течением АтД (при использовании двухстороннего точного критерия Фишера р 0,05).
Тяжесть течения АтД у детей с явлениями пиодермии на момент включения в исследование была достоверно выше, чем у детей без пиодермии (критерий Манна-Уитни U=393,5, р 0,05).
У 23 детей (24%) на основании снижения тургора кожи, обильного мелкопластинчатого и среднепластинчатого шелушения, подчеркнутого рисунка кожных борозд был диагностирован ихтиоз. Обострение пиодермии в момент включения в исследование было диагностировано у 4 детей (18%) из 23 детей с АтД и сопутствующим ихтиозом и у 13 (18%) из 73 детей с АтД без сопутствующего ихтиоза.
При исследовании параметров периферической крови у 12 детей выявлено повышение абсолютного числа лейкоцитов периферической крови более, чем на 2 сигмальных отклонения (из них у 6 детей имелось диффузное поражение кожи, у 4 - пиодермия, у 1 - обострение хронического тонзиллита, у 1 ребенка — инфекция мочевыводящих путей) У 26 детей выявлена эозинофилия от 6 до 23%.
Содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови у всех обследованных детей не превышало двух сигмальных отклонений от возрастных нормативных показателей. 50 детям с АтД проводилось бактериологическое исследование фекалий на дисбактериоз. Дисбактериоз I степени диагностирован у 12 детей, I-II степени - у 11 , II степени - у 21, П-Ш степени - у 2, III степени - у 3 детей. У 1 ребенка дисбактериоз не выявлен. У 7 детей (14%) был выявлен St. aureus, у 7 детей выявлены дрожжеподобные грибы рода Candida (14%), у 1 ребенка выявлены St. aureus и дрожжеподобные грибы рода Candida.
75 детям с АтД проводился посев из зева. В составе микробиоценоза St. aureus был выявлен у 56 (75%) детей, Str. viridans - у 55 (73%), условнопатогенные мироорганизмы рода Neisseria - у 52 (69%), Hemophilus haemolyticus - у 17 (23%), условнопатогенные микроорганизмы рода Corinebacterium - у 8 (11%), Str. haemolyticus - у 3 (4%), Str. pyogenes - у 2 (3%), St. epidermidis - у 4 (5%), Str. anhaemolyticus - у 1 (1%), дрожжеподобные грибы рода Candida - у 8 (11%), условнопатогенные микроорганизмы рода Micrococcus -у 1 (1%) ребенка.
Сопутствующие аллергические заболевания в различных сочетаниях были выявлены у 51 ребенка (53%) (Рис. 5). У 42 (44%) детей был диагностирован аллергический ринит, у 36 детей (38%) - пищевая аллергия, у 27 (28%) детей - бронхиальная астма, у 3 (3%) детей в анамнезе отмечалась острая крапивница.
У 91 больного (95%) ухудшение состояния кожи отмечалось в холодный период года. Родители 29 детей (30%) указывали на связь обострения заболевания с употреблением пищевых продуктов.
На основании проведенного аллергологического обследования (аллергологический анамнез, кожные скарификационные пробы, определение уровня общего IgE и специфических антител класса Е в сыворотке крови) у 73 детей (76%) был установлен IgE-зависимый вариант АтД, у 23 детей (24%) -IgE-независимый вариант АтД.
Влияние токсинов St. aureus на клиническую картину и течение атопического дерматита у детей
Достоверных различий в частоте выделения St. epidermidis, условнопатогенных микроорганизмов рода Corinebacterium, рода Micrococcus, Str. anhaemolyticus, Str. pyogenes, дрожжеподобных грибов рода Candida или преобладания каких-либо вариантов состава микробиоценоза в зависимости от механизма АтД получено не было. Из 18 детей с неосложненным АтД и сопутствующим ихтиозом St. aureus был выделен у 13 детей (72%). Из 59 детей с неосложненным АтД без сопутствующего ихтиоза St. aureus был выделен у 32 детей (54%). Однако, полученные различия не бьши статистически достоверны (Х2=1,8,р 0,05).
Все выделенные штаммы St. aureus бьши исследованы на чувствительность к антибиотикам (пенициллину, ампициллину, оксациллину, эритромицину, олеандомицину, тетрациклину, линкоицину, левомицетину, гентамицину, цефалотину) (Рис. 12). У 7 детей (11%) выделенные штаммы не обладали устойчивостью к препаратам исследуемого спектра. Как видно из рис. 12, у 51 ребенка (80%) выделенные штаммы St. aureus обладали устойчивостью к антибиотикам пенициллинового ряда. Из них у 34 (53%) детей выявлены штаммы St. aureus устойчивые к пенициллину и ампициллину, у 7 (11%) -к пенициллину и оксациллину, у 6 (9%) - к пенициллину, ампициллину и оксациллину, у 4 (6%) - к пенициллину. Устойчивость к антибиотикам группы макролидов отмечалась у 25 (39%) штаммов St. aureus: у 17 (27%)-к эритромицину, у 7 (11%)-к эритромицину и олеандомицину, у 1 (2%) -к олеандомицину. Устойчивость St. aureus к левомицетину - у 10 (16%) штаммов, к линкомицину - у 9 (14%), к тетрациклину — у 6 (9%), к гентамицину — у 2 (3%), к цефалотину — у 1 (2%) штамма St. aureus. Устойчивость St. aureus к 1 группе антибиотиков отмечалась у 29 (45%) штаммов, к двум группам - у 10 (16%) штаммов, к 3 группам - у 14 (22%) штаммов, к 4 группам антибиотиков — у 3 (5%) штаммов, к 5 группам - у 1 (2%) штамма St. aureus.
Таким образом, при исследовании посевов с поверхности очагов пораженной кожи предплечья всех детей с АтД (осложненные и неосложненные формы) St. aureus выявлен у 67% детей. Частота выделения St. aureus не различалась в разных возрастных группах детей с неосложненным пиодермией АтД. У детей с неосложненным пиодермией АтД частота выявления St. aureus составила 58%. У детей с неосложненным АтД достоверно чаще по отношению к группе сравнения выявлен St. aureus, достоверно реже - условнопатогенные микроорганизмы рода Corinebacterium, достоверно реже отсутствовал рост флоры в посевах с кожи. У детей с осложненным пиодермией АтД достоверно чаще, чем у детей с неосложненным АтД St. aureus был выявлен в виде монокультуры (р 0,05). Достоверно реже у детей с осложненным пиодермией АтД по отношению к группе сравнения и группе детей с неосложненным АтД выявлен St. epidermidis, достоверно реже по отношению к группе сравнения выявлены условнопатогенные микроорганизмы рода Corinebacterium. У детей с неосложненным АтД St. aureus достоверно чаще определялся в группе детей с IgE-зависимым вариантом АтД (69%), по сравнению с детьми с IgE-независимым вариантом (26%) (р 0,05). St. epidermidis достоверно реже выявлен в посевах с кожи у детей с АтД и бессимптомным носительством St. aureus по отношению к группе сравнения. У детей с АтД без St. aureus в составе микрофлоры кожи St. epidermidis выявлен достоверно чаще по отношению к группе сравнения. Тяжесть обострения, оцененная по индексу EASI, и тяжесть течения АтД у детей, с поверхности кожи которых выявляли St. aureus, была достоверно выше. Корреляции между тяжестью обострения и численностью колоний St. aureus, определяемого с кожи больных АтД, получено не было. При исследовании чувствительности выделенных штаммов St. aureus к антибиотикам наиболее часто определялась устойчивость к антибиотикам пенициллинового ряда (80%) и макролидам (26%). Значительное число штаммов (44%) обладало поливалентной устойчивостью к антибиотикам двух и более групп.
Выделенные у 43 детей культуры St. aureus исследованы методом латекс-агглютинации на содержание в культуральных фильтрах SEA, SEB, SEC, SED, SEE и TSST1. Клинические проявления пиодермии диагностированы у 14 обследованных детей (у 12 - импетиго, у 2 — фурункулез). Распределение обследованных детей по тяжести течения и распространенности АтД представлено в таблице 15.
Медиана EASI у обследованных детей составила 34,8 единицы (минимальное значение 2,4, максимальное 72,8). IgE-зависимый вариант АтД диагностирован у 36 детей, IgE-независимый — у 7 детей. Спектр выявленной сенсибилизации у детей с IgE-зависимым вариантом АтД представлен на рис. 13. У 37 больных (86%) выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам, у 20 больных (47%) — к пищевым аллергенам, у 14 больных (33%) — к пыльцевым аллергенам. Из них у 32% детей отмечалась сенсибилизация только к бытовым аллергенам, у 30% - к бытовым и пищевым аллергенам, у 24% к бытовым пищевым и пыльцевым аллергенам, у 14% к бытовым и пыльцевым аллергенам. При исследовании культуральных фильтратов St. aureus 21 штамм (49%) не секретировал токсины, 22 штамма (51%) оказались способны выделять токсины. Частота выявления различных типов экзотоксинов представлена на рис 14. С наибольшей частотой выявлены штаммы, продуцирующие SEC - у 8 детей, затем в убывающей частоте SEA - у 4 детей, SEB - у 4 детей, TSST1 - у 3 детей и SED - у 1 ребенка. Кроме того, выделены штаммы, продуцирующие по два токсина у 1 ребенка - SEA и SEC, у 1 ребенка - SEA и TSST1. Штаммов, секретирующих SEE, выявлено не было. . aureus, полученного с поверхности кожи детей с атопическим дерматитом Продуцирующие токсины штаммы St. aureus выявлены у 3 из 5 детей в возрасте до 3 лет, у 5 из 14 детей в возрасте от 3 до 7 лет, у 6 из 11 детей в возрасте от 7 до 12 лет, у 8 из 13 детей старше 12 лет. Различий в частоте выявления продуцирующих токсины штаммов St. aureus в разных возрастных группах детей не выявлено. Штаммы St. aureus, выделенные с кожи детей группы сравнения (п=4) исследованы на содержание в культуральных фильтратов токсинов. Все 4 штамма St- aureus, полученные с кожи детей группы сравнения, способностью секретировать энтеротоксины и TSST1 не обладали. Достоверных различий в степени тяжести обострения АтД, оцениваемого по уровню индекса EASI, у детей с продуцирующими и непродуцирующими токсины штаммами St. aureus на поверхности кожи получено не было (при использовании критерия Манна-Уитни U=193,5, р 0,05). (Рис. 15).
Влияние различных вариантов комбинированной терапии на течение атопического дерматита и состояние микробиоценоза кожи
Однако, эти различия статистически недостоверны (х =1, р 0,05). Достоверных различий в тяжести обострения АтД, оцененного по индексу EASI в зависимости от способности выделенного из зева St. aureus секретировать токсины, получено не было (критерий Манна-Уитни U=55, р 0,05). Тяжесть течения АтД также не зависела от способности выделенного из зева St. aureus секретировать токсины (критерий Манна-Уитни U=62, р 0,05). У всех 11 детей, у которых золотистый стафилококк был выявлен как с поверхности очагов на коже, так и из зева, полученные из разных участков штаммы оказались идентичными по способности секретировать токсины, а секретировавшие токсины штаммы - по спектру выделяемых токсинов. Тяжесть обострения и течения АтД не зависели от способности выделенного из зева St. aureus секретировать токсины.
Исследование содержания в крови специфических антител класса Е к SEB было проведено 12 детям (9 мальчиков и 3 девочки) в возрасте от 1 года до 15 лет. Из них у 3 детей АтД носил ограниченный характер, у 6 — распространенный, у 3 — диффузный. Медиана индекса EASI составила 29,3 единицы, минимальное значение было равно 3 единицам, максимальное 65,8. Течение АтД у 1 ребенка было легким, у 3 - средней тяжести, у 8 — тяжелым. У всех детей диагностирован IgE-зависимый вариант АтД. Сенсибилизация к бытовым аллергенам (домашней пыли, клеща) была выявлена у 4 детей, бытовым и пищевым аллергенам — у 4 детей, бытовым и пыльцевым аллергенам - у 2 детей, бытовым, пищевым, пыльцевым аллергенам — у 2 детей. St. aureus с поверхности очагов на коже был выделен у 10 детей, из них у 7 детей были выделены штаммы, продуцирующие токсины: у 4 детей — SEC, у 1 - SEA, у 1 -SEB. У 2 детей St. aureus с поверхности очагов на коже выделен не был. Специфические антитела класса Е были определены в диагностическом титре ( 0,35 kUA\l) только у 3 детей из 12 обследованных. У всех трех детей АтД носил диффузный характер, течение было тяжелым. АтД у этих детей осложнялся рецидивирующей пиодермией, протекавшей по типу импетиго. Необходимо подчеркнуть, что с поверхности кожи этих пациентов был выявлен St. aureus, продуцирующий SEC.
Ребенок Е. 4 лет (история болезни 2481X01) находился в аллергологическом отделении МНИИ педиатрии и детской хирургии с 14.05.2001 по 30.06.2001 с диагнозом диффузный атопический дерматит тяжелого течения (сенсибилизация к аллергенам домашней пыли, пищевым аллергенам). Рецидивирующая пиодермия. Круглогодичный аллергический ринит (сенсибилизация к аллергенам домашней пыли).
Поступил в отделение с жалобами на высыпания по всей поверхности кожи, сопровождающиеся мучительным зудом. Кроме того, у мальчика отмечалось выраженное затруднение носового дыхания, обильное прозрачное отделяемое из носа, частое чихание, усиливающееся по утрам, нарушение ночного сна из-за сильного зуда. Из семейного анамнеза: мать страдает бронхиальной астмой (сенсибилизация к аллергенам домашней пыли), отец - сезонным аллергическим ринитом (сенсибилизация к пыльце деревьев). Ребенок от 4 беременности, 2 родов. Беременность протекала благоприятно. Роды срочные, стремительные. При рождении рост 51 см, вес 3570 г. На грудном вскармливании находился до 1,5 месяцев. Мальчик развивался в соответствии с возрастом. Перенесенные заболевания: оперативное лечение Меккелева дивертикула в возрасте 13 суток, в послеоперационном периоде получал антибактериальную терапию; обструктивный бронхит в возрасте 3 лет. История заболевания. Высыпания, зуд появились на второй неделе жизни, на фоне терапии антибиотиками пенциллинового ряда после проведенного оперативного лечения Меккелева дивертикула. Был переведен на вскармливание смесью «Фрисосой», улучшения состояния кожи отмечено не было, и ребенок был переведен на смесь «Нутрамиген» на основе гидролизита белка коровьего молока. Однако, существенного улучшения также получено не было. Получал терапию дексаметазоном внутримышечно, курс терапии противоаллергическим иммуноглобулином, наружно — кортикостероидные мази, бепантен, пасту с АСД 3 фракции - со временным улучшением (уменьшался зуд, площадь высыпаний). Течение заболевания неоднократно осложнялось присоединением вторичной инфекции кожи в виде появления фликтен, корочек медово-желтого цвета, увеличения лимфоузлов. Присоединялось нарушение общего состояния в виде лихорадки, снижения аппетита. Проводилась антибактериальная терапия рулидом, вилыграфеном, макропеном в возрастных дозах, наружно - пимафукортом, 4% эритромициновой пастой. После курса антибактериальной терапии удавалось достичь более выраженного и длительного улучшения состояния кожи. До момента поступления в клинику течение заболевания носило круглогодичный характер, периоды ремиссий не достигали продолжительности более 2 недель. В связи с упорным течением заболевания в возрасте 4 лет мальчик поступил в аллергологическое отделение МНИИ педиатрии и детской хирургии. При поступлении физическое и психомоторное развитие ребенка соответствовали возрасту. Имелось поражение всей поверхности кожи островоспалительного характера в виде яркой эритемы, мокнутия, папул, обильных биопсирующих экскориаций, выраженной лихенизации задней поверхности шеи, локтевых ямок, кистей, подколенных ямок, тыла стоп. На кистях имеются фликтены, корки медово-желтого цвета, глубокие трещины, выраженное мокнутие, затрудняющие активные и пассивные движения, способность к самообслуживанию. Стойкий белый дермографизм. По шкале оценки тяжести поражения кожи при атопическом дерматите EASI индекс составлял 70,2 единицы из 72 возможных, что соответствовало тяжелому обострению заболевания. Пальпировались множественные эластичные, безболезненные подчелюстные, передние шейные, подмышечные, паховые лимфоузлы до 1-2см в диаметре, эластичные, безболезненные.
Носовое дыхание затруднено, обильное прозрачное отделяемое из носа. Зев розовый. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс 92 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка не пальпируются.
Похожие диссертации на Влияние микробиоценоза кожи на клиническое течение атопического дерматита и обоснование его антибактериальной терапии у детей
