Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современная концепция атопического дерматита у детей (обзор литературы) 15
1.1. Актуальность проблемы 15
1.2. Основы патогенеза атопического дерматита 17
1.2.1. Механизмы формирования аллергического воспаления 23
1.2.2. Атопический марш 29
1.2.3. Состояние кожного барьера при атопическом дерматите 30
1.3. Поверхностная гидролипидная пленка кожи и нарушения
липидного обмена в патогенезе атопического дерматита 32
1.4. Классификация, клинические проявления, критерии диагностики атопического дерматита 38
1.5. Оценка степени тяжести клинических проявлений атопического дерматита 41
ГЛАВА II. Клинические группы и методы исследования 47
2.1. Одномоментное, ретроспективное, многоцентровое клинико-эпидемиологическое исследование атопического дерматита у детей 47
2.1.1. Клинические группы 47
2.1.2. Методы исследования 48
2.2. Открытое, проспективное, рандомизированное, сравнительное (в параллельных группах) исследование возможности достижения оптимального контроля легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей 50
2.2.1. Клинические группы 50
2.2.2. Методы исследования 57
2.3. Критерии диагностики атопического дерматита 63
ГЛАВА III. Результаты одномоментного, ретроспективного, многоцентрового клинико-эпидемиологического исследования атопического дерматита у детей 68
3.1. Клиническая характеристика детей, больных атопическим дерматитом, включенных в исследование 68
3.2. Особенности фармакоэпидемиологии атопического дерматита у детей (по результатам одномоментного, ретроспективного, многоцентрового клинико-эпидемиологического исследования атопического дерматита у детей) 73
3.3. Потребление ресурсов здравоохранения и удовлетворенность лечением 87
ГЛАВА IV. Результаты открытого, проспективного, рандомизированного, сравнительного (в параллельных группах) исследования возможности достюкения оптимального контроля легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей 93
4.1. Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом, включенных в клинико-фармакологическое исследование 93
4.2. Динамика клинико-лабораторных показателей у детей, больных легким и среднетяжелым атопическим дерматитом, на фоне различных фармакотерапевтических режимов 102
4.2.1. Оценка клинической эффективности фармакотерапевтических режимов у больных легким и среднетяжелым атопическим дерматитом 103
4.2.2. Динамика состояния поверхностной гидролипидной пленки кожи на фоне различных фармакотерапевтических режимов у больных атопическим дерматитом 116
ГЛАВА V. Обсуждение 122
Выводы 139
Практические рекомендации 140
Список литературы 142
- Механизмы формирования аллергического воспаления
- Классификация, клинические проявления, критерии диагностики атопического дерматита
- Клиническая характеристика детей, больных атопическим дерматитом, включенных в исследование
- Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом, включенных в клинико-фармакологическое исследование
Введение к работе
Актуальность проблемы
Атопический дерматит (АД) является одной из наиболее
актуальных проблем в современной аллергологии, что обусловлено, прежде
всего, высокой распространенностью заболевания, наличием косметических
дефектов, необходимостью длительного использования
глюкокортикостероидов для лечения болезни, что сопряжено с низким качеством жизни пациентов, увеличением резистентных к терапии форм болезни, формированием инвалидности. Для разных возрастных групп распространённость АД колеблется от 1% до 20%, а в течение первого года жизни достигает 60% [119]. Однако, несмотря на актуальность проблемы АД, до сих пор в регламентирующих документах не введено понятие «контроля заболевания», а значит, не определена единственно верная цель терапии АД. Отсутствие таких дефиниций сопряжено с неверным соотношением понятий «степень тяжести» и «обострение» болезни.
В большинстве случаев АД является одним из первых клинических проявлений атопии, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями кожи детей. Кожные покровы ребенка раннего возраста не случайно являются "органом-мишенью" аллергической реакции, это связано с гистологией дермы, а также особенностями иммунного ответа кожи на воздействие антигенов внешней среды. При ранней манифестации дерматита у детей в первые 3-4 года жизни риск реализации бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР) составляет 20-30% и возрастает при сочетании с дополнительными факторами-предикторами. Подобная последовательность развития событий четко укладывается в понятие «атопического марша». Очевидна необходимость создания базисной концепции лечения АД, так как в случае купирования самых начальных проявлений болезни появляется возможность остановить аллергическое воспаление в коже, не допустить
развития системного воспалительного ответа, а значит формирования «атопического марша».
Современная стратегия терапии АД у детей направлена на снижение активности воспаления в коже и восстановление кожного барьера, что предполагает применение увлажняющих средств, антигистаминных препаратов, топических кортикостероидов (ТКС) [26]. Препараты последней группы оказывают выраженное противовоспалительное действие, но в ряде ситуаций могут приводить к местным и системным побочным эффектам. Однако, использование такого фармакотерапевтического режима у пациентов с дерматитом позволяет быстро и эффективно купировать обострение болезни. Национальная программа по ведению детей, больных АД, регламентирует в случае лёгких и среднетяжёлых проявлений болезни в качестве стартовой терапии использовать нестероидные средства -ингибиторы кальциневрина (Элидел, Пимекролимус крем 1%) [82]. Соблюдение указанных рекомендаций затруднено на современном этапе в реальной клинической практике в связи с отсутствием понятных критериев определения тяжести болезни. Другой проблемой ведения пациентов младшего возраста, страдающих АД, является отсутствие базисной концепции лечения начальных симптомов болезни, которые достаточно часто остаются без внимания со стороны родителей и врачей.
Развитие аллергического воспаления в коже при АД сопровождается не только видимыми морфологическими изменениями кожных покровов, но также и нарушениями липидных компонентов эпидермиса, что является следствием наследственно детерминированной патологии синтеза липидов у таких детей [53, 74, 93, 125]. В этой связи особое внимание уделяется изучению строения и функции кожного барьера, ключевой составляющей которого является поверхностная гидролипидная пленка (ПГЛП) кожи, степень нарушения соотношения липидных компонентов которой характеризует активность аллергического воспаления и может служить
инструментом для оценки патогенетической эффективности используемого фармакотерапевтического режима в аспекте достижения оптимального контроля над клиническими проявлениями АД.
Таким образом, в настоящее время разработана эффективная терапия обострений АД. Наряду с этим в существующих согласительных документах отсутствуют четкие положения об альтернативном подходе к ведению пациентов с АД, направленном на долговременную профилактику обострений болезни, предотвращение значимых побочных эффектов и расширение «зоны клинического контроля». В этой ситуации важным является формирование научно-обоснованного мнения относительно эффективности инновационных препаратов, каким является Пимекролимус, в том числе в рамках клинико-фармакологических исследований, соответствующих требованиям качественной клинической практики.
Цель
Установить сравнительную эффективность противовоспалительной терапии легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей с позиции клинико-патогенетического обоснования достижения контроля болезни. Задачи
На основании одномоментного, ретроспективного, многоцентрового исследования установить клинико-эпидемиологические характеристики АД у детей.
Представить современную структуру фармакотерапии АД у детей в условиях реальной клинической практики путем анализа результатов фармако-эпидемиологического многоцентрового исследования.
Провести анализ сравнительной эффективности фармакотерапевтических режимов лечения лёгкого и среднетяжелого АД у детей и оценить возможность достижения контроля болезни.
Изучить соотношение липидных компонентов в ПГЛП кожи на фоне различных режимов фармакотерапии.
Сформулировать понятие контроля легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей раннего и дошкольного возраста с позиции клинико-лабораторных изменений, включая оценку состояния поверхностной гидролипидной пленки кожи.
Научная новизна
Впервые в российской клинической практике проведено Национальное многоцентровое клинико-эпидемиологическое исследование АД у детей. Получены важные результаты относительно клинико-эпидемиологической характеристики дерматита, а именно преобладание пациентов с неконтролируемым течением АД. Проведен анализ структуры фармакотерапии в зависимости от степени тяжести болезни. Выявлено нерациональное использование базисной терапии АД: назначение врачами монотерапии антигистаминными препаратами, увлажняющими средствами, при этом частота применения топических стероидов одинакова у всех детей вне зависимости от тяжести клинических проявлений болезни, что сопряжено с частыми госпитализациями (59,2% пациентов были госпитализированы один и более раз в год), значительным количеством курсов СКС (1,18-3,68 курса/год), применением препаратов с низким профилем эффективности.
Обоснована преимущественная эффективность использования
нестероидного селективного ингибитора кальциневрина в лечении легкого
АД у детей раннего и дошкольного возраста. Получены доказательства в
целом сопоставимой клинической эффективности двух
фармакотерапевтических режимов в группе пациентов, страдающих легким АД, при этом на фоне применения Пимекролимуса выявлено достоверно большее, в случае длительного, регулярного аппликационного использования,
снижение интенсивности гиперемии, сухости и зуда, при сравнении с ТКС (топические кортикостероиды).
Впервые доказано, что применение нестероидного селективного ингибитора цитокинового воспаления снижает риск (OR 1,30; р=0,008) развития обострений при лёгком АД у детей в сравнении с использованием ТКС. Впервые оценена динамика соотношения липидных компонентов ПГЛП при легком и среднетяжелом дерматите у детей на фоне различных фармакотерапевтических режимов. Только у больных легким АД по окончании лечебного периода (20 недель терапии) на фоне применения Пимекролимуса происходит восстановление уровня основных компонентов ПГЛП кожи, сопоставимые с контрольными значениями. Так, достижение контрольных значений получено для фосфолипидов (ФЛ) - снижение до 6%, триацилглицеридов (ТАГ) - повышение до 18,4%, холестерина (X) -повышение до 20,23%.
Практическая значимость
Использование Пимекролимуса в качестве препарата стартовой терапии при начальных симптомах АД (легкий дерматит) следует рекомендовать пациентам раннего и дошкольного возраста, при индексе интенсивности клинических проявлений менее 17 баллов. Соблюдение длительного регулярного аппликационного режима применения Пимекролимуса у больных легким АД снижает вероятность риска развития обострений в 1,3 раза, по сравнению с использованием ТКС, а значит, сокращает потребность в ресурсах здравоохранения.
Определение соотношения основных липидных фракций в составе ПГЛП кожи у детей в динамике на фоне проводимой терапии может быть использовано как дополнительный, объективный критерий оценки эффективности лечения легкого и среднетяжелого АД. Выявленные
закономерности восстановления состава ПГЛП могут способствовать разработке новой фармакологической стратегии лечения болезни.
Внедрение
Полученные результаты используются в работе областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (ОГУЗ «Областная детская больница», г. Томск) и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии городской больницы №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного и медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «детская аллергология и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров СибГМУ.
Положения, выносимые на защиту
Атопический дерматит у детей характеризуется неконтролируемым течением, что сопряжено с нерациональной фармакотерапией болезни: преобладанием монотерапии антигистаминными препаратами, увлажняющими средствами, применением лекарств с низким профилем эффективности, при этом частота использования топических кортикостероидов одинакова при разной тяжести клинических проявлений дерматита, что ассоциировано с низким уровнем контроля над болезнью (частые госпитализации, курсы системных кортикостероидов, высокий уровень потребления ресурсов здравоохранения).
Применение нестероидного ингибитора воспаления (Пимекролимус крем 1%) в регулярном аппликационном режиме сопоставимо по эффективности (устранение клинических симптомов, снижение индекса интенсивности клинических проявлений) с топическими кортикостероидами при легком атопическом дерматите у детей раннего и
дошкольного возраста. Использование данной фармакотерапевтической
стратегии является приоритетным в связи с тем, что вероятность риска
развития обострений снижается в 1,3 раза. В случае среднетяжелого
атопического дерматита предпочтителен выбор топических
кортикостероидов с позиции более выраженной клинической
эффективности.
3. Аллергическое воспаление в коже при атопическом дерматите сопряжено
с нарушением поверхностной гидролипидной пленки кожи. Применение
различных фармакологических стратегий, направленных на купирование
воспаления, ассоциировано с уменьшением выраженности симптомов
болезни и восстановлением биохимических маркёров воспаления в коже
(уровень фосфолипидов, триацилглицеридов, холестерина).
Использование Пимекролимуса крема 1% у детей раннего и дошкольного
возраста при лёгких проявлениях болезни сопровождается увеличением
уровня триацилглицеридов и холестерина, снижением фосфолипидов. В
случае среднетяжелого атопического дерматита при разных
фармакотерапевтических стратегиях полного восстановления
поверхностной гидролипидной пленки кожи не происходит, при этом наилучшие значения, свидетельствующие об изменении соотношения фосфолипидов и триацилглицеридов, зарегистрированы на фоне использования топических кортикостероидов.
Апробоция работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.), на VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), на VII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008), в рамках VIII межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-
педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2009), на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2007-2009 г.г.), проблемной комиссии по педиатрии. Результаты исследования получили высокую оценку в рамках конкурса научных работ молодых ученых XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г), по итогам которого присвоен диплом I степени.
Механизмы формирования аллергического воспаления
В механизмах формирования аллергического воспаления большую роль играют Т- и В-лимфоциты. Т-лимфоциты (Th, или CD4+ лимфоциты) разделяют как минимум на три класса: ThO, ТЫ (Т-хелперы 1-го типа) и ТЪ2 (Т-хелперы 2-го типа) клетки. Th до включения в специфическую иммунную реакцию (непримированные клетки) определяются как ThO. В результате распознавания антигена они дифференцируются в одном из двух направлений. CD4+ -клетки (ТЫ), которые продуцируют интерферон-у (ИФН-у) и интерлейкин-2 (ИЛ2), занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, так как ИФН-у является мощным активатором фагоцитоза. Полярным вариантом дифференцировки ThO CD4+ лимфоцитов является девиация в сторону так называемых Th2, формирующих гуморальный вариант иммунного ответа [141]. В отличие от ТЫ клеток Th2 лимфоциты продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 и участвуют в формировании гуморального иммунного ответа [88].
Цитокины ТЫ клеток, в частности ИФН-у, индуцируют дифференцировку ThO в направлении ТЫ и ингибируют формирование Th2 клеток. Обратный эффект вызывают цитокины Th2 клеток: ИЛ-4 направляет дифференцировку ThO в сторону Th2, а ИЛ-10 и ИЛ-13 вместе с ИЛ-4 ингибируют образование ТЫ лимфоцитов и некоторые функции макрофагов [77].
Цитокины, продуцируемые Th2 клетками, имеют прямое отношение к механизмам аллергии [32]. Так, ИЛ-4 подавляет продукцию ИФН-у и иммунный ответ по ТЫ-типу, способствует синтезу IgE. Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т.е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития поздней фазы аллергической реакции [97]. Вместе с тем, ИЛ-4 и ИЛ-13 в контексте специфического гуморального иммунного ответа переключают В-клетку на синтез антител класса IgE, а ИЛ-5, выделяемый Th2 клетками, является основным фактором, активирующим эозинофилы, а именно стимулирует дифференцировку и эндотелиальную адгезию этих клеток [49, 75, 88, 92, 147]. Интенсивность представления антигена и его взаимодействия с Т-клеточным рецептором (ТКР) влияет на вариант иммунного ответа. Th-1 распознает антиген в виде пептида, представляемого профессиональной антигенпрезентирующей клеткой (макрофаг, В-лимфоцит, др.) на молекуле главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA, класс II). Молекула II класса комплементарно взаимодействует с рецепторами CD4 Т-лимфоцита, а полипептид, образовавшийся в результате обработки антигена и поданный молекулой HLA II класса, специфически распознается ТКР CD4+ лимфоцита [45, 128].
Две характеристики взаимодействия пептида с ТКР могут коммутировать дальнейшую дифференцировку ThO лимфоцита [128]. Во-первых, пептид, прочно взаимодействующий с ТКР, имеет тенденцию стимулировать ТЫ вариант развития Т-клетки, тогда как слабое взаимодействие пептида и ТКР чаще приводит к дифференцировке в направлении Th2. Во-вторых, большое количество пептида, создающее его высокую плотность на АПК, имеет тенденцию вызывать Thl опосредованный вариант ответа, тогда как низкая плотность представляемого пептида способствует дифференцировке ThO-клетки в ТЪ2. Таким образом, скорее всего сигнал через ТКР низкой интенсивности приводит к секреции небольшого количества ИЛ-4 (показано на мышиной модели). Этот импульс является достаточным, чтобы запустить позитивно ауторегулируемый процесс поляризации ThO клетки в сторону Th2 [45, 121].
CD4+ лимфоцит может спонтанно приобретать Th2 фенотип. В работах последних лет показана возможность секреции ThO-клеткой в нейтральных условиях ИЛ-4, приводящего к спонтанной дифференцировке в лимфоцит, продуцирующий Th2 профиль цитокинов [122].
Таким образом, воздействуя на ThO клетки, ИЛ-4 обусловливает формирование Th2 лимфоцитов, при этом выделяемый ТИ2-клетками ИЛ-5 участвует в регуляции функциональной активности эозинофилов, а ИЛ-4 переключает изотип В клеток на синтез IgE, который играет ключевую роль в формировании атопии [42, 120].
Доказано, что особенности иммунного ответа определяются функцией указанных Т-клеточных субпопуляций, которые сдерживают соответствующие пулы Т-клеток памяти [94]. Популяция клеток памяти при постоянной стимуляции антигеном из естественного окружения может направить CD4+ - Т-клеточный ответ организма ребенка по ТЫ- или Th2-пути. Преобладание первого типа иммунного ответа наблюдается у лиц без атопии, второго - при наличии атопической конституции. Т-клетки памяти к аллергенам появляются в раннем детстве, и уже в возрасте 3 месяцев наблюдается синтез IgG-антител как к аэроаллергенам (субкласс IgGl), так и к пищевым (субклассы IgGl и IgG4) антигенам [157]. Выработка иммуноглобулинов субкласса IgGl к пищевым аллергенам, начинающаяся в неонатальном периоде, постепенно убывает к 1-му году жизни, сменяясь ростом продукции IgE-антител, что отмечается и у детей с наследственной предрасположенностью к аллергическим болезням, и при отсутствии таковой [126]. Однако, существуют отличия в степени повышения концентрации IgE в сыворотоке крови: у первых этот показатель в несколько раз выше [53].
В этой связи основным иммунологическим маркером сенсибилизации является повышение общего уровня IgE в сыворотке крови больного и наличие специфических IgE антител к экзоаллергенам. В норме концентрация IgE очень низкая и составляет у здоровых людей примерно 0,00005 г/л, что приблизительно в 100000-200000 раз ниже нормального уровня IgG. Синтез IgE плодом начинается уже с 11-й недели беременности, его концентрация в сыворотке в момент рождения невелика и составляет менее 0,5 кЕд/л [143]. Низкая продукция IgE обусловлена, вероятно, ограниченным воздействием аллергенов на плод и состоянием физиологической иммуносупрессии. В течение первого года жизни содержание IgE в крови постепенно возрастает и продолжает увеличиваться до пятилетнего возраста. Пределы концентрации IgE в сыворотке крови практически здоровых лиц соответствуют величинам от 1 до 180 кЕд/л. На поверхности тучных клеток и базофилов экспрессирован высокоаффинный рецептор к Fc фрагменту молекулы IgE, так называемый Fc-эпсилон рецептор 1 типа или Fc-эпсилон-R1, который обеспечивает фиксацию IgE на тучных клетках и базофилах. Для активации рецептора и передачи сигнала несущей его клетке необходима агрегация Рс-эпсилон-Ш, которая достигается при распознавании фиксированными к рецептору молекулами IgE поливалентного антигена [152].
Безусловно, важную роль в развитии аллергического воспаления играют нейропептиды и лейкотриены, тучные клетки, эозинофилы, кератиноциты, нарушение барьерной функции эпидермиса. Тучная клетка имеет ключевое значение в аллергической реакции, так как содержит гранулы гистамина, серотонина, простагландина Ег (ПГЕ2), различные ферменты, а также экспрессирует высокоаффинные рецепторы к константному фрагменту IgE [69]. Располагаясь вблизи окончаний чувствительных нервов в коже, они стимулируются не только ИЛ-4, но и нейропептидами, при этом прослеживается возможность психического влияния на манифестацию АД.
Классификация, клинические проявления, критерии диагностики атопического дерматита
В настоящее время отсутствует единая классификация АД. В меморандуме Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (EAACI, 2001) - «Пересмотренная номенклатура аллергических болезней» - для обозначения кожных реакций гиперчувствительности, сопровождающихся экземой, предложен термин «Синдром атопической экземы/дерматита», как наиболее точно отвечающий представлениям о патогенезе этого заболевания. В согласительном документе «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение, профилактика» (Москва, 2004) представлена следующая классификация болезни (табл. 1)
Клинические проявления АД многообразны, зависят от возраста и сроков возникновения заболевания. У подавляющего большинства детей (до 90%) начальные проявления АД выявляются на первом году жизни, чаще всего с 3-месячного возраста. Так, в настоящее время одной из особенностей данной болезни является манифестация клинических проявлений непосредственно с рождения с последующим развитием тяжелых форм с вовлечением обширных участков. Отмечено также увеличение числа детей, имеющих осложненные формы, существенно снижающие ЮК ребенка и его семьи. Выделяют также три возрастные стадии болезни. Младенческая стадия наблюдается у детей в возрасте от рождения до 2-х лет, детская — от 2-х до 10-12 лет, а подростковая - от 10-12 до 18 лет. Возрастные стадии, хотя и являются клинически обоснованными, в некоторой мере условны. Наиболее оправданной и значимой для практического врача является предложенная В.Н. Гребенюком (1985) классификация АД по клиническим формам заболевания, поскольку именно она отражает возрастную стадийность и эволюцию клинико-морфологической картины болезни у детей, тем самым помогая правильно и своевременно устанавливать диагноз на разных этапах жизни ребенка [12]. В соответствии с данной классификацией различают следующие клинико-морфологические формы атопического дерматита у детей: 1) экссудативная; 2) эритематозно-сквамозная; 3) эритематозно-сквамозная с лихенификацией; 4) лихеноидная; 5) пруригинозная. Некоторыми авторами предприняты попытки классификации АД по ведущим этиологическим и патогенетическим признакам. Так, В.А. Ревякина (1998) на основании данных анамнеза, особенности клинического течения и результатов аллергологического обследования выделяет клинико-этиологические варианты АД, связанные с пищевой, клещевой, грибковой, пыльцевой сенсибилизацией [30]. Для постановки диагноза АД в 1994 г. британской группой специалистов были сформулированы минимальные диагностические критерии, основанные на работах Hanifin и Rajka (1980) и признанные как международные [78]: зуд; типичная морфология и распространение; сгибательная лихенификация (утолщение кожи); поражение кожи лица и разгибательных поверхностей у детей грудного и младшего детского возраста; хроническое рецидивирующее течение дерматита; семейный анамнез по атопии (астма, аллергический риноконъюнктивит, АД). Другие (дополнительные) характеристики, часто сочетающиеся с АД: ксероз (сухая кожа); ихтиоз (усиление ладонного рисунка кожи); шелушение кистей и/или стоп; хейлит; экзема сосков; чувствительность (восприимчивость) к кожным инфекциям (особенно S. aureus и Herpes simplex) и другим вирусным инфекциям (бородавки, контагиозный моллюск), дерматофитам; Для постановки диагноза АД необходимо наличие трех обязательных и трех дополнительных диагностических признаков.
Для оценки интенсивности клинических проявлений АД в настоящее время наиболее широко используют шкалы SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis), EASY (Eczema Area and Severity Index), SASSAD (Six Area Six Sign Atopic Dermatitis Severity Score), TIS (The Three Item Severity Score), IGA (Investigators Global Assessment). Чаще других для определения тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания используется коэффициент SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis), разработанный и утвержденный Европейским обществом дерматовенерологов (Женева, 1993). Этот коэффициент, объединяющий площадь поражения кожи и степень выраженности объективных и субъективных симптомов, широко используется практическими врачами как за рубежом, так и в нашей стране [16]. Индекс SCORAD можно определять в любой период заболевания, однако, его величина отражает лишь степень тяжести АД на момент объективного осмотра. Так, у одного и того же ребенка в острую фазу болезни данный показатель будет всегда выше, чем в период ремиссии. В этой связи оценивать тяжесть АД как хронического заболевания следует по всей совокупности данных, полученных за год наблюдения, и если у данного пациента в течение года был хотя бы один эпизод тяжелого обострения, то в целом заболевание должно оцениваться как тяжелое [125].
Клиническая характеристика детей, больных атопическим дерматитом, включенных в исследование
В процессе анализа ИРК не установлено различий по полу, возрасту, продолжительности заболевания между группами детей, получавшими и не получавшими СКС в течение последнего года. Однако, дети, применявшие СКС, почти в 2 раза чаще посещали врача по поводу обострения заболевания (2,78±0,27 vs 1,33±010, р=0,00006), среднее значение индекса интенсивности клинических проявлений у них составило 44,86±2,71 против 33,16±1,03 среди не получавших (р=0,004). Также терапия с использованием СКС сопровождалась более частой госпитализацией, чем терапия без СКС (1,21±0,12 vs 0,51±0,04, р=0,0001).
Как минимум два из трех пациентов госпитализировались в течение последнего года наблюдения в среднем на 7,34±0,53 дня, каждый пятый принимал СКС не меньше 2 дней, количество запланированных визитов к врачу составило за последний год 3,55±0,19, визитов из-за ухудшения -1,77±0,1, из-за нежелательных лекарственных явлений - 0,18±0,04. Причем достоверных различий между мальчиками и девочками по вышеуказанным показателям установлено не было.
Что касается различий в базисной терапии, то 33,3% больных АД, применявших СКС, не получали никаких препаратов этой группы в течение последнего года наблюдения, 39,3% лечились антигистаминными препаратами в виде монотерапии и только 27,4% больных в качестве базисных получали топические стероиды (среди них были только среднетяжелые и тяжелые пациенты). При этом 69,6%о среднетяжелых и 66,7% тяжелых больных, у которых зарегистрировано применение СКС, не получили никакой базисной терапии в течение последнего года наблюдения. Напротив, 93% детей, в лечении которых не использовали СКС, регулярно получали лечение топическими стероидами в сочетании с антигистаминными препаратами, дополнительно к ним 6% - монотерапию топическими стероидами.
Одним из новых препаратов, включенных в клинические рекомендации по диагностике и лечению АД для базисной терапии заболевания, является пимекролимус - Элидел. В ходе данного исследования выявлено, что Элидел получали 11,9% больных, включенных в исследование, причем 14,3% - в качестве монотерапии, 21,4% - в комбинации с антигистаминными, 64,3% - в комбинации с топическими стероидами. В соответствии со степенью тяжести АД, диагностированной по критериям Национальной программы, Элидел был назначен в 86,2% случаев больным с легким АД и не применялся у больных тяжелым АД. Однако, в силу разночтений в диагностике тяжести АД по Национальной программе в сравнении со стандартными шкалами, 35% больных, которым был назначен Элидел, на самом деле страдали тяжелым АД (табл. 8). Тогда как в согласительных документах (Национальная программа, Клинические рекомендации) Пимекролимус 1% рекомендован как препарат стартовой терапии при лёгком и среднетяжёлом АД у детей. Однако, доля пациентов, получающих пимекролимус по поводу АД не превышает 12% во всей популяции, а более 50% детей применяют его с нарушением аппликационного режима (вместо регулярного длительного использования - эпизодическое применение).
Более того, при оценке структуры фармакотерапии АД в данном исследовании выявлено, что схемы лечения болезни практически не отличаются в зависимости от степени тяжести дерматита (рис. 9). В этой связи представляется интересным оценить эффективность применения пимекролимуса в сравнении с «золотым стандартом» терапии АД -топическими стероидами.
Доказано, что пациенты с АД нуждаются в постоянном наблюдении и поддержке со стороны врача. В ходе данного исследования выявлено, что запланированные визиты в течение последнего года совершили все больные, включенные в исследование, причем среднее количество запланированных визитов в год зависело от тяжести заболевания и составило от 2,9 при легком АД до 4,3 при тяжелом (табл. 16).
Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом, включенных в клинико-фармакологическое исследование
В качестве примера клинической характеристики младенческой формы АД средней степени тяжести представлена выписка из истории болезни №379 Маши А., 7 месяцев.
Девочка поступила в отделение раннего возраста с жалобами на высыпания на коже, сильный зуд, беспокойство, нарушение сна. Ребенок от первой беременности, протекавшей с токсикозом первой половины, хронической внутриутробной гипоксией плода, ОРЗ в первом триместре. Роды первые, со стимуляцией. Родилась доношенной, масса тела 3030 г, длина тела 52 см. Оценка по шкале Апгар: 8 — 8 баллов. К груди приложена через 5 часов. БЦЖ проведена в роддоме на 5-й день жизни, другие профилактические прививки по календарю. Грудное вскармливание до 2,5 месяцев, с 1 месяца начали докармливать смесью «Бона». Росла и развивалась соответственно возрасту. Состоит на диспансерном учёте у невролога по поводу перинатальной энцефалопатии (2-х сторонняя пирамидная недостаточность).
Аллергоанамнез отягощен: мама страдает АД (локализованная форма), сестра матери - АД (распространенная форма) и БА. Первые симптомы поражения кожи появились в возрасте 1 месяца после перевода ребенка на смешанное вскармливание с использованием смеси «Бона». Первые клинические проявления (первое обострение) зарегистрированы на колее лица и кистей рук. Последующие обострения были вызваны введением в рацион ребенка коровьего молока, желтка, пшенной каши. Местное лечение индифферентными мазями давало слабый, кратковременный эффект, течение болезни носило прогрессирующий характер. По направлению участкового педиатра ребенок был госпитализирован в стационар ОГУЗ «Областная детская больница» с целью обследования и лечения.
При поступлении состояние оценено как среднетяжелое, выражены беспокойство, зуд кожи, нарушение сна. Температура тела 37,2С. При осмотре в приёмном покое выявлено: на лице, груди, животе, спине, конечностях, ягодицах симметрично отмечается яркая гиперемия, инфильтрация, отек, экскориации, серозно-геморрагические корочки, местами эрозии. На волосистой части головы - папулезные высыпания, себорейные чешуйки, экскориации. Индекс интенсивности клинических проявлений составил 39,1 балла. Пальпировались заушные и шейные лимфоузлы - множественные, эластичные, безболезненные, размером до 0,5 см. В легких - пуэрильное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, число сердечных сокращений 126 в минуту. Живот умеренно вздут, при пальпации безболезненный. Наружный край печени +2 сантиметра от края реберной дуги, эластичный, ровный. Селезенка не пальпируется. Мочеиспускание не нарушено, безболезненное. Стул - 2-3 раза в сутки, кашицеобразный, без патологических примесей.
Результаты лабораторно-инструментального обследования: На основании жалоб, данных анамнеза и осмотра поставлен диагноз: Атопический дерматит, младенческая форма, распространенный, среднетяжелый, период обострения. Назначено лечение (согласно рандомизационной группе в рамках проспективного исследования - группа 2.1.): ? элиминационная диета; ? Зиртек 2,5 мг 2 раза в сутки; наружно - адвантан, 2 раза в день, тонким слоем на поражённые участки кожи; Бепантен - 2 раза в день тонким слоем на поражённые участки кожи и участки с признаками ксероза. На фоне проводимой терапии уменьшились зуд и беспокойство, нормализовался сон, на коже исчезли инфильтрация, отек, сохранялись лишь участки умеренной гиперемии и единичные экскориации на щеках, тыле кистей и стоп. Индекс интенсивности клинических проявлений снизился до 16,5 баллов. Через 13 дней девочка выписана домой в удовлетворительном состоянии. Даны необходимые рекомендации для продолжения дальнейшего лечения в амбулаторных условиях.
![Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс]](/i/i/4305/180140.png "Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс] Федорова Ольга Сергеевна")
![Роль аутоиммунных процессов в течении атопического дерматита у детей и оптимизация методов наружной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4478/187993.png "Роль аутоиммунных процессов в течении атопического дерматита у детей и оптимизация методов наружной терапии [Электронный ресурс] Сурков Александр Геннадьевич")
![Клинический и иммуномодулирующий эффекты магнитоинфракрасной лазерной терапии при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4327/207552.png "Клинический и иммуномодулирующий эффекты магнитоинфракрасной лазерной терапии при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста [Электронный ресурс] Ковязина Наталья Анатольевна")
