Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс] Федорова Ольга Сергеевна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Федорова Ольга Сергеевна. Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс] : Диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.09

Введение к работе

Актуальность. В последнее десятилетие в связи с неуклонным ростом заболеваемости, высокой инвалидизацией и причиняемым экономическим ущербом по причине бронхиальной астмы (БА) в детском возрасте остается актуальным изучение вопросов первичной профилактики данной патологии [Prevention of Allergy and Asthma, 1999] Результаты многоцентровых программ, посвященных оценке эффективности мер по развитию толерантности, элиминационных мероприятий и специфической иммунотерапии, оказались противоречивыми, что вызвало необходимость разработки принципиально новой стратегии [Custovic А , 2002].

Направление ранней фармакотерапии в настоящее время является приоритетным в первичной профилактике БЛ [Longueville М , 2000] Механизм превентивного эффекта связан с предупреждением манифестации заболевания посредством блокирования гиперреактивносги дыхательных путей и каскада атопическою воспаления Многоцентровое проспективное исследование Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) предоставило уникальные данные об эффективности фармакопрофилактики БА препаратом цетиризин у больных атопическим дерматитом (АД) с бытовой и пыльцевой сенсибилизацией

Учитывая перспективность и практическую значимость подобных исследований становится актуальной разработка новых способов профилактической фармакотерапии. Однако специфика метода диктует обоснованность его назначения, то есть формирование групп высокого риска развития БА для последующей реализации превентивных мероприятий. С достижением этой задачи тесно связано понятие о факторах риска заболевания

Поскольку БА является мультифакториальным заболеванием, ее этиология суммируется из взаимовлияния множества средовых и генетических факторов [Cookson W О С М , 2000, Edlors-Luhs М, 1997] Потенциальные факторы риска БА включают значительное количество клинико-анамнестических сведений, вклад которых в развитие заболевания обсуждается Попытка систематизации указанных факторов привела к созданию в 2001 г критериев оценки индивидуального риска развития БА зарубежными авторами Silverman М и Martinez F Однако прогностическая ценность данных шкал -предикторов для больных АД в российской клинической практике не изучена

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА (

Важным фактором риска БА является атопия, в большинстве случаев ранним клиническим проявлением которой является АД. Риск реализации БА у детей с АД в первые 3-4 года жизни составляет 20-30% и возрастает при сочетании с дополнительными факторами [Warner J.О., 2001]. В связи с этим наиболее оправдан поиск биологических предикторов БА у детей, страдающих АД, т.к они представляют собой группу риска по развитию данного заболевания

Ключевыми участниками воспаления при БА являются провоспалительные цитокины, основная функция которых - обеспечение межклеточной кооперации в иммунном ответе [Медуницын Н В , 1999] Особое место в патогенезе БА отводится провоспалительным цитокинам IL-4 и IL-5, т к они являются инициаторами каскада реакций, приводящих к выбросу медиаторов и миграции эффекторных клеток в очаг атопического воспаления. Биологические эффекты IL-4 связаны с регуляцией синтеза IgE [Corrigan C.J., 1997] Гиперпродукция 1L-5 при БА ассоциирована с антигениндуцированным эозинофильным воспалением в респираторном тракте [Hamelmann Е., 1999].

Значительный интерес вызывает изучение молекулярно-генетических основ предрасположенности к повышенной продукции данных цитокинов, а также ассоциации обнаруженных генетических предикторов с развитием БА.

Основные функции IL-4 реализуются посредством его рецептора на клетках-мишенях (нейтрофилах, макрофагах, Т- и В-лимфоцитах). Ген а-цепи рецептора IL-4 (IL4RA) локализован на участке 16р12.1-11.2 [Kishimoto Т., 1994]; популяционные исследования позволили установить ассоциацию ряда его полиморфизмов с атопической патологией и БА. Несколькими авторами подтверждена предиктивная значимость полиморфизма 551Q/R гена IL4RA в формировании астмы [Oiso N , 2000; Hershey G.K., 1997].

Ген IL5 расположен на участке 5q31.1 в тандемном кластере генов медиаторов аллергического ответа [Campbell Н D et al, 1987; Tanabe Т et al 1987] При генотипировании пациентов с семейной эозинофилией в промоторной области данного гена обнаружен полиморфизм -703С/Т [Rioux Y.D et al., 1987]. В совместном исследовании НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН и Сибирского государственного медицинского университета установлена связь между полиморфизмами -703С/ТгенаЯ,5, 551Q/R гена IL4RA и БА [Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., 2001]

Таким образом, изучение роли клинико-анамнестических и биологических факторов прогноза БА представляет определенную ценность, т.к дает дополнительную информацию о риске развития заболевания Положительные результаты поисков предикторов БА позволят более обоснованно формировать группы риска, что является очень важным при использовании превентивной фармакотерапии в целях первичной профилактики данной патологии

Цель исследования. Установить значение клинико-апамиестических и генетических факторов риска БА для первичной профилактики заболевания в группе детей, больных АД.

Задачи: 1. Изучить обоснованность (практическое значение) шкал-предикторов БА, предложенных Martinez F (2001). Silverman М (2001), для больных АД

Оценить роль полиморфизмов -703С/Т гена IL5 и 551Q/R гена IL4RA в подверженности к БА у детей, больных АД
Сопоставить вклад генетических и внешнесрсдовых компонент в реализацию БА в группе детей, больных АД.
Провести первичную профилактику БА препаратом цетиризин и оценить ее эффективность у больных АД в зависимости о г выявленных клинико-генетических факторов риска.

Научная новизна. Впервые в российской клинической практике изучена обоснованность применения шкал-предикторов развития БЛ, предложенных Martinez F. (2001), Silverman М (2001); установлено, что данные шкалы являются высокочувствительными и высокоспецифичными в оценке прогноза БА у больных АД.

Получены дополнительные доказательства повышенного содержания эозинофилов в назальном секрете больных АД как прогностического критерия для БА.

Впервые установлена ассоциация аллеля -703С полиморфизма -703С/Т гена IL5 с подверженностью к БА у детей, страдающих АД Сочетание генотипов -703СС / 551RR связано с высоким риском развития БА у детей с АД.

Полиморфизм 551Q/R гена IL4RA ассоциирован с формированием атопической патологии (АД, БА в сочетании с АД) в детском возрасте.

Расширены представления об эффективности использования превентивной фармакотерапии препаратом цетиризин БА у больных АД Получены новые данные о том, что у пациентов с положительными результатами тестирования по критериям Martinez и Silverman эффективность первичной профилактики БА выше Впервые выявлено, что носительство аллеля -703Т полиморфизма -703С/Т гена IL5 сопряжено с низкой эффективностью мероприятий превентивной фармакотерапии.

Практическая значимость работы. Оценка степени риска развития БА у больных АД с помощью критериев Martinez F. и Silverman М , а также выявление генетических предикторов данной патологии могут быть рекомендованы для использования в широкой клинической практике Выявление дополнительных биологических маркеров у детей, больных АД, необходимо для обоснованного формирования групп риска и реализации мероприятий превентивной фармакотерапии. Внедрение программ первичной профилактики БА у детей с АД и прогнозирование ее течения повысит качество оказания профилактической помощи детскому населению и позволит решить ряд социально-экономических проблем, связанных с «атопическим маршем»

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (Областная детская больница, г Томск), а также в учреждениях практического здравоохранения г. Сургута и г. Тюмени. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, используются в программах учебного процесса для студентов лечебно-профилактического, педиатрического и медико-биологического факультетов на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ

Апробация. Материалы исследования доложены и обсуждены на ежегодных конгрессах молодых ученых и специалистов сНауки о человеке» (Томск. 2003, 2004, 2005 гг.), на межрегиональных научно-практических конференциях молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее» (Томск, 2003, 2004 г г), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), на проблемной комиссии по педиатрии, на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2003, 2004, 2005 г г.). Результаты исследования получили высокую оценку и заняли призовые места в рамках

конкурсов научных работ молодых ученых XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г) и конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005 г) Опубликовано 20 печатных работ, 13 из которых посвящены основным разделам диссертации, в том числе 3 журнальные статьи в центральной печати

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания клинических групп и методов исследования, характеристики обследованных больных, результатов собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа включает 39 таблиц и 16 рисунков. Список литературы содержит 187 источников, из них 139 зарубежных.