Введение к работе
Актуальность проблемы
Конец XX столетия ознаменовался возросшим интересом к проблеме вирусных гепатитов, крупными достижениями в ее изучении. Разработанные иммунобиологические методы ИФА-диагностики с использованием тест-систем для индикации специфических маркеров вирусов-возбудителей, а также молекулярно-генетические методы позволили не только раздельно оценить их распространенность, но и охарактеризовать особенности течения и исходов каждого из гепатитов: А, В, С, Д, Е и др. Почти повсеместно, в т. ч. и в России, пристального внимания требуют парентеральные гепатиты, обладающие высоким хрониогенным потенциалом с формированием хронических форм болезни. Именно HBV-, HCV-, HDV-инфекции в основном формируют группу хронических болезней печени в целом – хронические гепатиты, цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному. Цирроз печени (ЦП) как конечная стадия хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) является наиболее частым показанием к трансплантации печени.
История ортотопической трансплантации печени (ОТП) берет начало с 1 марта 1963 г., когда в г. Денвере (США) Tomas Starzl предпринял первую в мире попытку трансплантации печени у человека [Starzl T.E. et al., 1963]. С тех пор ОТП пережила разное к себе отношение. Исходно доминировал скепсис со стороны многих врачей к этой операции ввиду ее дороговизны, высокой летальности в начальные годы внедрения. Постепенно с совершенствованием хирургической техники, анестезиологического пособия, методов и средств послеоперационной иммуносупрессии трансплантация печени стала общепризнанным и высокоэффективным методом лечения многих тяжелых заболеваний печени, как у взрослых, так и у детей. Так, в 80-е годы XX века противопоказанием к ОТП считалась HBV-инфекция в связи с высокой частотой ее рецидива в посттрансплантационном периоде и, как следствие, потери трансплантата с неблагоприятным прогнозом [Jiang L.S. et al., 2009]. Однако в настоящее время около 5-10% всех трансплантаций печени выполняются в связи с терминальным поражением печени, ассоциированным с HBV [Yilmaz N. et al., 2008]. Это стало возможным благодаря разработке профилактики и лечения HBV-инфекции в посттрансплантационном периоде, принципиально изменившим прогноз больных. Внутривенное введение иммуноглобулина против гепатита В, например, позволило в значительной степени повысить выживаемость больных и трансплантата, а последующее добавление ламивудина вывело показатели выживаемости больных на уровень невирусных поражений печени. В то же время широкое применение ламивудина, как до-, так и после ОТП, привело к высокой частоте формирования резистентности к препарату. Появление современных аналогов нуклеоз(т)идов (адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин) вселяют надежду на изменение к лучшему перспективы трансплантации печени при HBV-инфекции.
Трансплантация печени в лечении HCV-ассоциированного ЦП стала использоваться активно, несмотря на 100% рецидив HСV-инфекции с быстрым естественным течением хронического гепатита С в трансплантате. В настоящее время ЦП, как исход хронического гепатита С, является лидирующей нозологической единицей в структуре заболеваний, по поводу которых выполняется трансплантация печени (40-45% от общего числа) [Terrault N.A. et al., 2006]. Это обусловлено совершенствованием и успешно используемой комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином [Berenguer M., 2008].
Таким образом, очевидна насущная необходимость решения вопроса о широком внедрении трансплантации печени в Российской Федерации, в том числе у столь сложной категории пациентов, как больные вирусным ЦП.
Цель исследования: изучение клинико-лабораторных показателей возвратных инфекций и частоты реактивации инфекций герпесвирусной группы у больных, перенесших ортотопическую аллотрансплантацию печени по поводу цирроза печени HCV-, HBV- и HBV/HDV-этиологии, для совершенствования лечебно-профилактических мероприятий в до- и посттрансплантационном периоде.
Задачи исследования:
1. Определить факторы риска развития возвратной HCV-инфекции в трансплантате.
2. Выявить особенности течения острого гепатита С в трансплантате в зависимости от генотипа HCV, уровня виремии до и после операции, степени ишемического реперфузионного повреждения трансплантата.
3. Оценить эффективность и безопасность комбинированной противовирусной терапии рекомбинантными интерферонами альфа-2 и рибавирином у больных с возвратной HCV-инфекцией на фоне иммуносупрессивной терапии.
4. Оценить эффективность профилактики возврата HBV-инфекции в трансплантате с использованием иммуноглобулина человека против гепатита В (HBIg) отечественного производства у больных циррозом печени HBV- и HBV/HDV-этиологии.
5. Проанализировать частоту и структуру реактивации инфекций герпесвирусной группы после трансплантации печени на фоне иммуносупрессии и уточнить показания к назначению противовирусного лечения.
6. Изучить отдаленные результаты ортотопической аллотрансплантации печени у пациентов, оперированных по поводу цирроза печени HCV-, HBV- и HBV/HDV-этиологии.
Основные положения, выносимые на защиту
При выявлении репликации вируса гепатита С в дотрансплантационном периоде у реципиентов циррозом печени HCV-этиологии и трансформацией в ГЦР после ортотопической аллотрансплантации печени всегда развивается возвратная HCV-инфекция трансплантата.
На фоне иммуносупрессии у больных с возвратной HCV-инфекцией проведение комбинированной противовирусной терапии пегилированными интерферонами альфа-2 и рибавирином в комплексе с гемопоэтическими факторами роста возможно с получением стойкого вирусологичекого ответа.
Комбинированная иммунопрофилактика возврата HBV-инфекции после трансплантации печени с применением иммуноглобулина человека против гепатита В (HBIg) в сочетании с аналогами нуклеозидов позволяет в большинстве случаев предотвратить инфицирование пересаженной печени вирусом гепатита В.
При определенных схемах комбинированной иммунопрофилактики инфицирования пересаженной печени вирусом гепатита В с применением иммуноглобулина человека против гепатита В (HBIg) в сочетании с аналогами нуклеозидов можно добиться уменьшения риска возврата HBV-инфекции после трансплантации печени.
Виремия цитомегаловируса, герпесвирусная инфекция, виремия Эпштейна-Барр вируса и сочетание реактивации инфекций герпесвирусной группы могут определять особенности течения посттрансплантационного периода у больных после ортотопической аллотрансплантации печени.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике проанализирована динамика вирусологических и серологических показателей, характеризующих инфекцию вирусами гепатитов В, С, D и герпесвирусную группу инфекций у больных, перенесших трансплантацию печени по поводу цирроза печени HCV-, HBV- и HBV/HDV-этиологии.
Впервые показана возможность проведения эффективной комбинированной противовирусной терапии возвратного гепатита С печеночного трансплантата с использованием пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина на фоне иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени по поводу цирроза печени HCV-этиологии.
Впервые продемонстрирована возможность применения иммуноглобулина человека против гепатита В (HBIg) отечественного производства в комбинированной схеме иммунопрофилактики инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В (HBIg в сочетании с ламивудином) у больных, перенесших трансплантацию печени по поводу цирроза печени HBV- и HBV/HDV-этиологии.
Уточнены показания для противовирусной терапии при реактивации оппортунистических герпесвирусных инфекций у пациентов после трансплантации печени по поводу цирроза HCV-, HBV- и HBV/HDV-этиологии.
Практическая значимость работы
Проведение комбинированной противовирусной терапии, начатой не ранее, чем через 3 месяца после трансплантации печени, пегилированными интерферонами альфа-2 и рибавирином на фоне иммуносупрессии больным с возвратной HCV-инфекцией является эффективной и безопасной. Частота развития острого криза отторжения на фоне лечения полными дозами противовирусных препаратов не повышается при сравнении с группой пациентов, не получавших противовирусную терапию. Стойкий вирусологический ответ после проведенной противовирусной терапии был зарегистрирован у 40% пациентов.
Комбинированная иммунопрофилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В с применением иммуноглобулина человека против гепатита В (HBIg) в течение 7-12 месяцев в сочетании с аналогами нуклеозидов в течение 18 месяцев у пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу цирроза печени HBV- и HBV/HDV-этиологии, достигших уровня HBsAb более 50 МЕ/мл со 2-й послеоперационной недели, позволяет избежать возврата HBV-инфекции в первые 24 месяца после ортотопической аллотрансплантации печени.
Посттрансплантационное ведение пациентов требует строгого соблюдения протокола мониторинга герпесвирусной, цитомегаловирусной и Эпштейна-Барр вирусной инфекций с помощью серологических и молекулярно-биологических методов диагностики и проведения противовирусного лечения в случае реактивации оппортунистических герпесвирусных инфекций.
Внедрение результатов исследования в практику
Мероприятия по профилактике и лечению возвратной HBV- и HCV-инфекции в трансплантате у больных, перенесших трансплантацию печени по поводу цирроза печени HCV-, HBV- и HBV/HDV-этиологии, а также проведение мониторинга герпесвирусной группы инфекций, используются в работе отделения трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.
Материалы диссертационной работы используются в лекционном и учебном процессе кафедры трансплантологии и искусственных органов ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Федерального агентства по Здравоохранению и социальному развитию.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в виде статей и тезисов в журналах, сборниках трудов конференций, съездов, сессий, в том числе 8 статей в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на IV (2001 г.), V (2003 г.), VI (2005 г.), VII (2007 г.), VIII (2009 г.) Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты – проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики»; XXX научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (2003 г.); на 8-й (2003 г.), 9-й (2004 г.), 10-й (2005 г.), 11-й (2006 г.), 12-й (2007 г.), 13-й (2008 г.) и 14-й (2009 г.) Российской конференции «Гепатология сегодня»; на 4-м (2004 г.), 5-м (2005 г.), 6-м (2006 г.), 7-м (2007 г.) съезде научного общества гастроэнтерологов России; на московском городском обществе инфекционистов (2006 г.); на II съезде Российского общества патологоанатомов (2006 г.); на научно-практической конференции «Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего Севера» (Якутск, 2006 г.); на конференции «Осложнения цирроза печени» (Суздаль, 2008 г.); на городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансплантации органов» (2008 г.); на 1-ой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (2008 г.); на 1-ой (2009 г.) и 2-ой (2010 г.) конференции межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов»; на конференции «Иммунная система и заболевания печени» (Московская обл., Нахабино, 2009 г.); на 8-ой Московской ассамблее «Здоровье столицы» (2009 г.); на V Всероссийском съезде трансплантологов (2010 г.); на проблемно-плановой комиссии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского (Протокол №6 от 14 декабря 2010 г.); на заседании Совета по предварительной экспертизе диссертационных работ по проблеме «Общая вирусология и инфекционные болезни» при ФГУ «НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского» Минздравсоцразвития РФ (Протокол №13 от 18 января 2011 г.).
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Профилактика и лечение возвратных вирусных инфекций после ортотопической аллотрансплантации печени у больных циррозом печени HBV- и HCV-этиологии
