Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления о дисбиозе кишечника и печёночной энцефалопатии у больных циррозом печени (обзор литературы) 12
1.1 Этиология и распространенность печёночной энцефалопатии 12
1.2 Классификация печёночной энцефалопатии 13
1.3 Патогенез печёночной энцефалопатии 14
1.4 Микробиоценоз кишечника как фактор, определяющий здоровье человека 19
1.4.1 Дисбиоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы у больных хроническими диффузными заболеваниями печени 21
1.4.2 Принципы диагностики дисбиоза кишечника 24
1.5 Характеристика клинических проявлений печёночной энцефалопатии 26
1.6 Диагностика печёночной энцефалопатии 27
1.7 Лечение печёночной энцефалопатии 30
Глава 2 Общая характеристика больных материалы и методы исследования 36
2.1 Общая характеристика больных 36
2.2 Материалы и методы исследования 39
Глава 3 Изучение микробиоценоза кишечника у больных вирусными циррозами печени 45
3.1 Особенности микробиоценоза толстой кишки у больных вирусными циррозами печени по результатам бактериологического и молекулярно-генетического методов исследования 45
3.2 Особенности микробиоценоза тонкой и толстой кишок у больных вирусными циррозами печени по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой 51
Глава 4 Оценка взаимосвязи между микробиологическими нарушениями кишечника и тяжестью течения заболевания у больных вирусными циррозами печени .53
4.1 Характеристика основных клинико-лабораторных и инструментальных показателей у больных вирусными циррозами печени 53
4.2 Характеристика качества жизни больных вирусными циррозами печени. 63
4.3 Анализ взаимосвязи клинико-лабораторных параметров течения цирроза печени вирусной этиологии и показателей микробиоценоза кишечника 66
4.4 Анализ психоневрологического статуса и качества жизни больных вирусными циррозами печени в зависимости от микробиологических нарушений кишечника 71
Глава 5 Влияние средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии на динамику микробиологических, клинико-лабораторных, психоневрологических показателей и качества жизни больных вирусными циррозами печени 78
5.1 Динамика показателей микробиоценоза кишечника у больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств его коррекции 78
5.2 Изменение клинико-лабораторных и психоневрологических показателей у больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии 87
5.3 Анализ динамики качества жизни больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии 94
Заключение 96
Выводы 114
Рекомендации 116
Перспективы дальнейшей разработки темы 117
Сокращения 118
Список литературы 120
- Патогенез печёночной энцефалопатии
- Характеристика основных клинико-лабораторных и инструментальных показателей у больных вирусными циррозами печени
- Анализ психоневрологического статуса и качества жизни больных вирусными циррозами печени в зависимости от микробиологических нарушений кишечника
- Изменение клинико-лабораторных и психоневрологических показателей у больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии
Введение к работе
Актуальность исследования. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) являются одной из важнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с их повсеместной распространенностью и высокой частотой формирования неблагоприятных исходов – цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы [Жданов К.В. и соавт., 2011; Шахгильдян И.В. и соавт., 2003; Walter S.R. et al., 2011]. На земном шаре количество больных хронической HBV и HCV инфекцией, по экспертным оценкам, составляет 240 млн. и 170 млн. человек, соответственно [Pol S. et al., 2012; WHO, 2012]. В России количество больных ХВГ В и С, по расчетным данным, составляет порядка 5 млн. и 3 млн., соответственно, из которых до 97,8 % - это лица в возрасте 19-39 лет [Шахгильдян И.В. и соавт., 2008].
В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости ХВГ с преобладанием в общей структуре хронического гепатита С [Muhlberger N. et al., 2009; Te H.S. et al., 2010], увеличение числа вирус-ассоциированных (вирусных гепатитов микст, вызываемых двумя или тремя гепатотропными вирусами) и алкоголь-ассоциированных поражений печени [Абдурахманов Д.Т., 2010; Ивашкин В.Т. и соавт., 2007]. При этом именно ХВГ в большинстве стран мира является ведущим фактором риска развития ЦП [El-Serag H.B., 2012; Mutimer D.J. et al., 2012] – стадии хронических диффузных заболеваний печени, представляющей более значимую проблему для современной медицины в связи с формированием тяжелых осложнений, высокой частотой инвалидизации и смертности, колоссальными экономическими затратами, связанными с диагностикой и лечением [Подымова С.Д., 2005; Chung R.T., 2005; Starr S.P. et al., 2011].
Прогноз ЦП зависит от тяжести его течения, этиологии и значительно ухудшается при развитии декомпенсации заболевания [Подымова С.Д., 2005; Chung R.T., 2005]. Одним из наиболее частых и тяжелых проявлений печёночно-клеточной недостаточности и (или) портальной гипертензии является печёночная (портосистемная) энцефалопатия (ПЭ), представляющая собой комплекс потенциально обратимых психоэмоциональных и нервно-мышечных расстройств [Ferenci P. et al., 2002; Ong J.P. et al., 2001].
Интерес к изучению ПЭ обусловлен не только высокой ее распространенностью, неблагоприятным влиянием на прогноз жизни больных ЦП, трудностью диагностики и лечения [Bustamante J. et al., 1999; Khungar V. et al., 2012; Poordad F.F., 2007; Romero-Gomez M. et al., 2001], но и крайне негативным влиянием на качество жизни пациентов [Bajaj J.S. et al., 2012; Prasad S. et al., 2007; Wein C. et al., 2004]. Следовательно, прогнозирование развития ПЭ, своевременная её диагностика, лечение и профилактика являются приоритетными направлениями медицины.
Между тем, несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении патогенеза ПЭ, многие его аспекты, по-прежнему, остаются предметом многочисленных научных дискуссий. Среди факторов, определяющих формирование психоневрологических расстройств у больных ЦП, особое внимание уделяется продуктам жизнедеятельности микрофлоры кишечника, которые в условиях гепатоцеллюлярной недостаточности и (или) портокавального шунтирования крови способствуют развитию отёка астроглии и нарушению процессов нейротрансмиссии с последующим угнетением центральной нервной системы [Butterworth R.F., 2002; Khungar V. et al., 2012; Poh Z. et al., 2012; Sundaram V. et al., 2009].
В свете современных представлений о микроэкологии кишечника любые нарушения его микробиоценоза неизбежно отрицательно сказываются на функционировании пищеварительной системы и организма в целом [Бондаренко В.М. и соавт., 2006; Лобзин Ю.В. и соавт., 2006; Шендеров Б.А., 1998]. По данным литературы, дисбиоз кишечника выявляется у 60-80 % больных ЦП [Закиров И.Г., 2002; Bures J. et al., 2010; Pande C. et al., 2009], однако его роль в развитии и прогрессировании ПЭ на сегодняшний день окончательно не определена.
Многофакторный механизм развития ПЭ у больных ЦП [Butterworth R.F., 2002; Mas A., 2006; Mittal V.V. et al., 2009] должен предусматривать использование комплексного подхода в её лечении. В мировой клинической практике убедительную эффективность терапии продемонстрировали такие препараты как рифаксимин [Bajaj J.S. et al., 2011; Sidhu S.S. et al., 2010], неомицин [Strauss E. et al., 1992], метронидазол [Bajaj J.S., 2008; Morgan, M.H. et al., 1982], лактулоза [Dhiman R.K. et al., 2000; Prasad S. et al., 2007], L-орнитин – L-аспартат [Poo J.L. et al., 2006], аминокислоты с разветвленной боковой цепью [Ijichi C. et al., 2003; James J.H., 2002], а также пробиотические и синбиотические препараты [Liu Q. et al., 2004; Sharma P. et al., 2009]. Однако на сегодняшний день существует ряд открытых вопросов, касающихся выбора препарата в лечении ПЭ, эффективности и длительности её терапии.
Таким образом, проблема ПЭ у больных вирусными ЦП остается открытой, а разработка новых подходов в лечении данного синдрома, которые одновременно с высокой клинической эффективностью должны способствовать восстановлению нормальной микрофлоры кишечника и, соответственно, улучшать качество жизни больных, является одним из актуальных направлений современной гепатологии.
Степень разработанности темы. В настоящее время патогенез ПЭ при ЦП рассматривается как результат комплексного воздействия и взаимного усиления множества факторов: эндогенных нейротоксинов – прежде всего аммиака, системного воспаления, окислительного стресса, аминокислотного дисбаланса, нарушений энергетического и минерального видов обмена, расстройств мозгового кровообращения и передачи нервного импульса [Binesh N. et al., 2006: Sundaram V. et al., 2009; Williams R., 2007]. При этом, учитывая высокую распространенность дисбиоза кишечника у больных ЦП, в научной литературе лишь фрагментарно обсуждаются возможные механизмы развития ПЭ на его фоне.
Особенности микробиоценоза толстой кишки у больных вирусными ЦП, в том числе эффективность коррекции его нарушений препаратами различных фармакологических групп недостаточно изучены.
Дискутабельными остаются вопросы этиопатогенеза, эпидемиологии, диагностики и лечения дисбиоза тонкой кишки, в частности, синдрома избыточного бактериального роста (СИБР).
На сегодняшний день отсутствуют единые подходы к фармакотерапии ПЭ у больных ЦП. В литературе представлено мало работ, посвященных изучению эффективности пробиотических препаратов в лечении ПЭ, особенно манифестных её стадий, отсутствуют объективные сведения об эффективности комбинированной терапии данного синдромокомплекса, что, в целом, определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования. Изучить влияние дисбиоза кишечника на течение печёночной энцефалопатии у больных вирусными циррозами печени.
Задачи исследования.
1. Изучить микробиоценоз тонкой и толстой кишок у больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией.
2. Определить взаимосвязь между микробиологическими нарушениями кишечника и выраженностью клинико-лабораторных синдромов у больных вирусными циррозами печени.
3. Оценить когнитивные функции и проанализировать характер изменения психоневрологического статуса и качества жизни больных вирусными циррозами печени в связи с микробиологическими нарушениями кишечника.
4. Оценить влияние средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии на динамику микробиологических, клинико-лабораторных и психоневрологических показателей у больных вирусными циррозами печени, а также на качество жизни.
5. Разработать оптимальную схему лечения печёночной энцефалопатии с учётом микробиологических нарушений кишечника у больных вирусными циррозами печени.
Научная новизна. Установлено, что дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией. При этом у 23 % пациентов в тонкой кишке определяется избыточный рост бактерий с сахаролитической активностью. Доказано, что качественные и количественные нарушения состава толстокишечной микрофлоры и когнитивные расстройства наиболее выражены при HBV и HBV+HCV инфекциях в сравнении с HCV моноинфекцией. Показано, что дисбиоз толстой кишки 2-3 степени чаще развивается при субкомпенсированном и декомпенсированном течении цирроза печени (84,8 % и 80,9 % случаев, соответственно), а содержание условно-патогенных микроорганизмов достоверно больше (в среднем на 1,3 [lg] КОЕ/г) при длительности цирротической стадии хронических вирусных гепатитов более 3 лет.
Доказано, что повышенное содержание условно-патогенных микроорганизмов в толстой кишке у больных вирусными циррозами печени ассоциируется с воспалительно-некротической активностью в печени и гематологическими нарушениями, а нарастание качественных и количественных изменений микробиоценоза толстой кишки сопровождается развитием мальабсорбции углеводов, ускорением моторики кишечника, прогрессированием печёночной энцефалопатии и снижением качества жизни пациентов.
Установлено, что использование пробиотического препарата линекс в комплексном лечении больных циррозом печени вирусной этиологии приводит к значимой коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника, восстановлению его пищеварительной и моторной функций, купированию кишечной диспепсии, регрессии астении, достоверному улучшению белково-синтетической функции печени, пигментного обмена, процессов костномозгового кроветворения, психоневрологического статуса и, соответственно, качества жизни пациентов.
Определено, что комбинированная терапия линексом и метронидазолом в сравнении с монотерапией данными препаратами способствует увеличению содержания в толстой кишке лактобацилл, типичных эшерихий, энтерококков при уменьшении концентрации условно-патогенных микроорганизмов и полной элиминации Clostridium difficile, купированию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и, вместе с тем, более значимому улучшению клинического течения печёночной энцефалопатии (80 % против 44 % и 48 % случаев, соответственно).
Теоретическая и практическая значимость. Дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией и ухудшает течение заболевания, что требует проведения соответствующей корригирующей терапии. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке определяется у 23 % пациентов.
Научно обоснована необходимость комплексного изучения микробиоценоза кишечника у больных вирусными циррозами печени, включающего проведение не только культурального, но и молекулярно-генетического исследования фекальной микрофлоры, а также выполнение водородного дыхательного теста с лактулозой.
Оценка содержания трудно культивируемых (некультивируемых) бактерий, общего числа бактерий в фекалиях, а также анализ концентрации молекулярного водорода в выдыхаемом воздухе позволяют более точно определить характер и выраженность кишечного дисбиоза, его влияние на течение заболевания и оптимизировать тактику лечения данной категории пациентов.
Значимые лечебные эффекты комбинированной терапии пробиотическим поликомпонентным препаратом линекс и метронидазолом (улучшение микробиологических и функциональных характеристик кишечника, клинико-лабораторных показателей течения заболевания, психического и физического компонентов здоровья) определяют необходимость её использования в комплексном лечении больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией.
Методология и методы исследования. В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные, психометрические, социально-психологические методы оценки состояния пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией и в ряде случаев сочетается с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Качественные и количественные изменения состава толстокишечной микрофлоры в большей степени выражены при HBV и HBV+НCV инфекциях, нарастают по мере прогрессирования печёночно-клеточной недостаточности и увеличения продолжительности цирротической стадии заболевания.
2. Микробиологические нарушения кишечника ухудшают течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов за счёт усиления воспалительно-некротической активности в печени, гематологических расстройств, нутритивной недостаточности, а также печёночной энцефалопатии, что значимо снижает качество жизни пациентов.
3. Применение в комплексном лечении больных вирусными циррозами печени пробиотического препарата линекс в комбинации с метронидазолом способствует коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника и уменьшению выраженности печёночной энцефалопатии с улучшением качества жизни.
Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объёмом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.
Материалы диссертационного исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ВМедА имени С.М. Кирова.
Материалы проведенного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии – 2011» (Санкт-Петербург, 2011), на XI Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2011), а также на III, IV и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012, 2013 гг.).
По материалам исследования опубликовано 17 печатных работ, в том числе 5 статей в изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов ВАК РФ.
Личное участие автора в получении результатов. Личный вклад автора заключался в разработке формализованной карты наблюдения, наборе больных циррозом печени вирусной этиологии, их самостоятельном обследовании, включавшем проведение клинического осмотра, функциональных проб, психометрического тестирования, водородного дыхательного теста, анкетного опроса, а также в динамическом наблюдении и лечении пациентов. Автор принимал непосредственное участие в организации проведения комплексного лабораторного исследования микрофлоры кишечника, самостоятельно формировал базу данных, выполнял их статистическую обработку, анализировал и обобщал результаты исследования.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), обсуждения, выводов, рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 21 рисунком. Список литературы включает 235 работ, из которых 33 принадлежат отечественным, а 202 – иностранным авторам.
Патогенез печёночной энцефалопатии
В настоящее время патогенез ПЭ рассматривается как сложный многофакторный процесс. Наиболее полно патофизиологические механизмы формирования ПЭ объясняет теория «отёка глии», согласно которой эндогенные нейротоксины, являющиеся преимущественно продуктами жизнедеятельности кишечных бактерий, вызывают отёк и функциональные нарушения астроглии. При этом ведущая церебротоксическая роль отводится NH3 [90, 98], образующемуся в кишечнике, печени, мышцах и почках при дезаминировании аминокислот, биогенных аминов и нуклеотидов [28]. По данным литературы, гипераммониемия встречается у 90 % больных ЦП, однако уровень NH3 не всегда коррелирует с тяжестью ПЭ [69].
В физиологических условиях около 90 % NH3 обезвреживается путём синтеза мочевины в печени (орнитиновый цикл), а 10 % - за счет образования глутамина, протекающего при участии глутаминсинтетазы как в печени, так и в клетках ГМ и мышцах [28]. В условиях хронической ПКН и (или) при формировании портокавального шунтирования крови большая часть NH3 метаболизируется в астроцитах, что в конечном итоге приводит к интенсивному накоплению в них глутамина, истощению запасов таурина, миоинозитола, а-глицерофосфохолина и, соответственно, развитию по закону осмоса отёка-набухания [112, 209]. Как следствие, нарушается трофика и энергообеспечение нейронов за счёт выраженного снижения утилизации глюкозы [176, 200, 211], повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с развитием микроциркуляторных расстройств — перераспределением кровотока между корой ГМ и подкорковыми структурами [128, 225]. Помимо избыточного образования глутамина развитию отёка астроцитов также способствует окислительный стресс - за счёт прямого цитотоксического действия NH3 на клетки ГМ с последующим нарушением витальных функций астроглии [68, 209]. Установлено, что уже в низких концентрациях NH3 вызывает продукцию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) с последующим избыточным образованием оксида азота (NO) и активацией нуклеарного фактора кВ (NFKB), способствующего повреждению мембран астроцитов и развитию их отёка-набухания [199]. Действительно, окислительный стресс, индуцированный гипераммониемией, является основным патогенетическим фактором отёка-набухания ГМ при острой ПКН [112]. Однако ПЭ при ЦП не сопровождается развитием отека ГМ [156], что, по мнению ряда исследователей, связано с компенсаторным уменьшением в астроцитах внутриклеточной концентрации осмотически активного вещества миоинозитола [142].
В развитии ПЭ немаловажное значение имеет нарушение процессов передачи нервного импульса. Так, на фоне гипераммониемии возникают дефицит и нарушение обратного захвата возбуждающего нейромедиатора глутамата, снижается экспрессия его рецепторов [39, 70], увеличивается поступление в ГМ ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), являющихся предшественниками гораздо менее активных «ложных» неиротрансмиттеров (Р-фенилэтаноламина, тирамина, октопамина) [67, 114]. В целом, это приводит к ингибированию нервного импульса, преобладанию процессов торможения.
Считается, что развитие дисбаланса между процессами возбуждения и торможения в коре ГМ также обусловлено нарушением ГАМКергической и серотонинергической нейротрансмиссии. Так, в общем каскаде патологических реакций на фоне гипераммониемии повышается чувствительность рецепторов нейронов к бензодиазепинам, увеличивается плотность и активность рецепторов к тормозному нейромедиатору у-аминомасляной кислоте (ГАМК) [36, 39, 70], нарушается синтез и метаболизм серотонина - медиатора, регулирующего циркадные ритмы, поведение, двигательную активность [73]. В результате снижения печеночного клиренса данных нейромедиаторов, а также эндогенных бензодиазепинов, являющихся продуктами жизнедеятельности интестинальной микрофлоры, при хронической ПКН параллельно увеличивается их содержание в крови, что приводит к формированию порочного круга и дальнейшему угнетению ЦНС [57, 134]. Подтверждением ГАМК - бензодиазепиновой теории развития ПЭ h служит тот факт, что использование в комплексном лечении больных ЦП конкурентных антагонистов бензодиазепиновых рецепторов флумазенила [106, 122] и рифаксимина, корригирующего микробиоценоз кишечника и, следовательно, уменьшающего продукцию эндогенных бензодиазепинов [57, 58], значительно улучшает клиническое течение ПЭ.
На сегодняшний день в развитии и прогрессировании психоневрологической симптоматики у больных ЦП широко обсуждается роль системного воспалительного ответа, являющегося принципиально новым и мало изученным звеном патогенеза ПЭ. В ряде научных работ показано, что такие провоспалительные цитокины, как интерлейкины (IL) 1, 6, 10, фактор некроза опухоли-а (TNF- а), интерферон - у (IF) способны повышать проницаемость митохондриальных мембран астроцитов с последующим развитием окислительного стресса, потенцировать нейротоксическое действие NH3 [42, 195]. При этом избыточная концентрация провоспалительных цитокинов определяется уже при МПЭ [204, 209].
Кроме того, в роли нейротоксинов, потенцирующих действие NH3, рассматриваются такие метаболиты кишечных бактерий, как производные фенола и ароматических аминокислот, меркаптаны, скатол, индол, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) [16, 24, 39, 62, 69]. К тому же в настоящее время в формировании и прогрессировании ПЭ активно изучается роль кишечных бактерий, являющихся связующим звеном между системным воспалением и эндотоксинемией [130, 235]. По данным литературы, у большинства больных ЦП с МПЭ выявляется синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке [108], определяется чрезмерная контаминация толстой кишки условно-патогенными энтеробактериями. При этом коррекция микробиологических нарушений кишечника у данной категории пациентов сопровождается значительным уменьшением концентрации NH3 в крови, выраженности эндотоксинемии, достоверным улучшением функций печени и клинического течения ПЭ [130, 235].
Экспериментальным путем доказано, что фенолы - производные аминокислот фенилаланина, тирозина и триптофана в высоких концентрациях приводят к развитию у лабораторных животных печеночной комы, однако в развитии ПЭ у человека они самостоятельного значения не имеют [101]. Меркаптаны, образующиеся в результате бактериального гидролиза в толстой кишке серосодержащих аминокислот (метионин, цистеин, цистин) и пищевых жиров, за счет угнетения активности Na+/K+-ATO-a3bi в мембранах нейронов способствуют повышению проницаемости ГЭБ и увеличению транспорта в ГМ ароматических аминокислот [62]. Также установлено, что ПЭ ассоциируется с высокой концентрацией в крови КЦЖК, образующихся при бактериальной ферментации жиров [16, 114]. Механизм нейротоксического действия КЦЖК связывают с торможением нейрональной Na /К+-АТФ-азы, повышением проницаемости ГЭБ, угнетением синтеза мочевины в печени, вытеснением ими триптофана из связи с альбуминами, что, в целом, приводит к развитию и усилению гипераммониемии, аминокислотного дисбаланса и, соответственно, угнетению функций ЦНС [39, 98]. Вышеуказанные церебротоксические вещества действуют как синергисты, в связи с чем у большинства больных ЦП отсутствует значимая корреляция между их концентрацией в крови и тяжестью ПЭ [101].
Кроме того, на сегодняшний день в развитии ПЭ широко обсуждается роль дефицита цинка - важнейшего субстрата ферментов орнитинового цикла [232], а также избыточной концентрации марганца, обладающего нейротоксическим действием и способствующего развитию у больных ЦП когнитивных и экстрапирамидных расстройств [83, 175]. Ряд авторов полагают, что у больных ЦП с ПЭ уровень марганца положительно коррелирует с гиперинтенсивностью сигнала от бледного шара, выявляемого при проведении магнитно-резонансной спектроскопии [123]. Между тем другие исследователи определяли подобные изменения у больных ЦП и при отсутствии у них ПЭ [95].
Таким образом, патогенез ПЭ при ЦП на современном этапе изучения данной проблемы рассматривается как результат комплексного воздействия и взаимного усиления множества факторов: эндогенных нейротоксинов - прежде всего NH3, дисбиоза кишечника, системного воспаления, окислительного стресса, нарушений мозгового кровообращения, нейротрансмиссии, энергетического и минерального видов обмена, аминокислотного дисбаланса.
Характеристика основных клинико-лабораторных и инструментальных показателей у больных вирусными циррозами печени
Как видно из данных, представленных в таблицах 5 и 6, большинство больных имели декомпенсированное течение ЦП и ПЭ I стадии, соответственно.
Печёночная энцефалопатия I стадии была выявлена у 46,8 % (78/167), а ПЭ II и ПЭ III стадии - у 24,5 % (41/167) и 10,2 % (17/167) пациентов, соответственно. У 18,5 % (31/167) больных отсутствовали явные клинические проявления ПЭ, однако по результатам комплексного обследования у данной категории пациентов была диагностирована МПЭ. Время выполнения ТСЧ и ТЛ больными ЦП с МПЭ составляло 53,5 (47-59) и 49,5 (47-57) с, соответственно, а КОтл - 2,0 (2-4), что было достоверно больше в сравнении с группой контроля, у которой данные показатели составляли 37.0 (31-38) и 33,0 (30-37) с и 1,0 (1-2) ошибок, соответственно (р 0,05).
Тяжесть ЦП и ПЭ у больных ЦП в зависимости от этиологии заболевания значимо не различалась (р 0,05). При этом МПЭ чаще регистрировалась у больных компенсированным ЦП в сравнении с пациентами, имевшими субкомпенсированное течение заболевания: 51,4 % (18/35) против 21.1 % (11/52) случаев, соответственно (%2=7,32; р=0,006), а ПЭ II - у больных ЦП класса С в сравнении с больными ЦП класса В: 40,0 % (32/80) против 11,5 % (6/52) случаев, соответственно (х2=5,85; р=0,01). ПЭ III была диагностирована исключительно у больных декомпенсированным ЦП (рисунок 5).
Так, нарушение сознания было выявлено у 81,4 % (136/167) больных ЦП. Причём лёгкое его угнетение, проявляющееся в виде расстройства ритма сна и бодрствования, было отмечено в 71,2 % (119/167) случаев. У 10,2 % (17/167) больных уровень сознания соответствовал умеренному оглушению. Дезориентация во времени и в пространстве была выявлена у 34,7 % (58/167) и 9,0 % (15/167) больных ЦП, соответственно.
Расстройство оптико-пространственной деятельности, свидетельствующее о нарушении интеллекта, было зафиксировано у 60,5 % (101/167) больных ЦП. Раздражительность, ребячливость и эйфория, характеризующие изменения личности, имели место у 27,5 % (46/167), 20,3 % (34/167) и 13,7 % (23/167) пациентов, соответственно. Наиболее частым неврологическим нарушением было нарушение почерка в виде изменения размера, формы, наклона букв, их раздельного написания, изменение полей строки, выявленное у 68,8 % (115/167) больных ЦП. Лёгкий постуральный тремор пальцев рук, нарушение координации движений и (или) равновесия, а также нарушение темпа, ритма, интонационно-мелодической структуры речи: её замедленный, смазанный характер, преимущественно носовой оттенок были выявлены в 58,1 % (97/167), 57,5 % (96/167) и 47,3 % (79/167) случаях, соответственно. Астериксис имел место у 9,6 % (16/167) пациентов.
Повышение сухожильных рефлексов, а также патологические кистевые и (или) стопные рефлексы были отмечены у 9,0 % (15/167) и 8,4 % (14/167) больных ЦП, соответственно.
Встречаемость отдельных признаков ПЭ у больных сравниваемых групп значимо не различалась (р 0,05), однако когнитивный дефицит по результатам психометрического тестирования в большей степени был выражен у больных HBV-ЦП и HBV+HCV-ЦП в сравнении с больными HCV-ЦП.
Так, время выполнения ТСЧ и ТЛ, а также КОтл были достоверно больше при ХГВ и ХГВ+С в сравнении ХГС (в 1,4 раза) (р 0,05) (таблица 8).
При анализе жалоб больных ЦП вирусной этиологии в клинической картине заболевания помимо астенического, отечно-асцитического, холестатического, геморрагического, гепатолиенального и интоксикационного синдромов преобладали явления желудочно-кишечной диспепсии и трофологической недостаточности (таблица 9). Так, отсутствие аппетита, тошноту, а в ряде случаев рвоту до 1-2 раз в сутки, несвязанную с приёмом пищи, отмечали 55,7 % (93/167), 26,9 % (45/167) и 11,4 % (19/167) пациентов, соответственно.
Признаки кишечной диспепсии: повышенное газообразование, урчание и боль в животе с локализацией в околопупочной области и (или) по ходу толстой кишки, преимущественно ноющего, реже схваткообразного характера, несколько ослабевающую после акта дефекации, отмечали 47,9 % (80/167), 42,5 % (71/167) и 25,1 % (45/167) больных, соответственно. Эпизоды непоследовательной диареи с частотой дефекаций более 4-5 раз в сутки, 7-го типа по Бристольской шкале, а также склонность к запорам - стул 3-5 раз в неделю, 1-2-го типов по Бристольской шкале имели место у 39,5 % (66/167) и 7,2 % (12/167) больных, соответственно.
Жалобы на снижение массы тела предъявляли 50,9 % (85/167) больных ЦП. Из них: в 35,3 % (30/85) случаев потеря массы тела составляла до 3 кг, а в 45,9 % (39/85) и 18,8 % (16/85) случаев - до 5 и 10 и более кг, соответственно.
По результатам карболенового теста у больных ЦП с эпизодами непоследовательной диареи и с запором время транзита кишечного содержимого составляло (14,5±0,6) и (57,3±1,6) ч, соответственно. У большинства пациентов -в 53,3 % (89/167) случаях было выявлено нормальное время пассажа кишечного содержимого, которое в среднем составляло (29,7±0,5) ч. Простые сахара в фекалиях были обнаружены у 79,0 % (79/100) пациентов. Частота регистрации дисахаридазной недостаточности в изучаемых группах значимо не различалась и составляла 27 (27/34) случаев - при HBV-ЦП, 24 (24/33) - при HCV-ЦП и 28 (28/33) - при HBV+HCV-ЦП. Содержание простых Сахаров у больных ЦП в зависимости от этиологии также достоверно не различалось и составляло (0,17+0,4) %, (0,2+0,02) % и (0,18+0,01) % -при HBV-ЦП, HCV-ЦП и HBV+HCV-ЦП, соответственно (р 0,05).
Встречаемость проявлений вышеуказанных клинических синдромов в сравниваемых группах больных ЦП значимо не различалась (р 0,05). При этом такие признаки желудочной и кишечной диспепсий, как тошнота, метеоризм, боль в животе, диарея, а также трофологическая недостаточность в виде потери массы тела достоверно чаще встречались у больных декомпенсированным ЦП в сравнении с пациентами, имевшими компенсированное и субкомпенсированное течения заболевания в совокупности (р 0,05). Так, тошнота у больных ЦП класса С имела место в 36,2 % (29/80) против 18,4 % (16/87) случаев - при ЦП классов А и В в совокупности (х2=5,88; р=0,01), метеоризм - в 61,2 % (49/80) против 35,6 % (31/87) случаев, соответственно (х2=9,96; р=0,001), урчание в животе - в 51,2 % (41/80) против 34,5 % (30/87) случаев (х2=4,13; р=0,04), абдоминальная боль - в 35,0 % (28/80) против 16,1 % (14/87) случаев (х2=6,94; р=0,008), диарея -в 52,5 % (42/80) против 27,6 % (24/87) случаев (х2=9,81; р=0,001), похудение - в 61,2 % (49/80) против 41,3 % (36/87) случаев, соответственно (х2=5,81; р=0,01).
Результаты инструментального обследования больных вирусными ЦП представлены в таблице 10. Так, помимо асцита, диагностированного у 71,9 % (120/167) больных, в 90,4 % (151/167) случаев было выявлено увеличение диаметра портальной вены - до (1,3±0,7) см, а в 85,6 % (143/167) случаев -спленомегалия до (14,9±0,6) см.
Гепатомегалия до (17,5±0,1) см имела место у 67,6 % (113/167) больных. При этом у 17,3 % (29/167) пациентов было отмечено уменьшение размеров печени до (11,7±0,4) см. Варикозное расширение вен пищевода было выявлено у 86,8 % (145/167) больных ЦП. Так, I степень ВРВП была диагностирована в 54,5 % (79/145), а II и III степени - в 29,6 % (43/145) и 15,8 % (23/145) случаев, соответственно.
Портальная гипертензивная гастропатия была диагностирована у 79,1 % (132/167) больных. Причём лёгкая степень изменений слизистой оболочки желудка имела место в 88,6 % (117/132) случаев, а средней тяжести и тяжелая степени - в 9,1 % (12/132) и 2,3 % (3/132) случаев, соответственно.
Результаты клинического и биохимического исследований крови у больных вирусными ЦП представлены в таблицах 11 и 12, соответственно. Так, у подавляющего большинства пациентов: в 71,8 % (120/167) случаев было отмечено увеличение СОЭ, причём её величина была достоверно больше при HBV-ЦП и HBV+HCV-ЦП в сравнении с HCV-ЦП (р 0,05). Тромбоцитопения, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз и абсолютная лимфопения были выявлены у 62,8 % (105/167), 53,3 % (89/167), 40,7 % (68/167) и 38,3 % (64/167) пациентов, соответственно. При этом количество форменных элементов крови и уровень гемоглобина в изучаемых группах значимо не различались (р 0,05).
Анализ психоневрологического статуса и качества жизни больных вирусными циррозами печени в зависимости от микробиологических нарушений кишечника
Структура микробиологических нарушений толстой кишки в зависимости от тяжести ПЭ представлена в таблице 19.
Содержание и частота регистрации основных представителей микрофлоры толстой кишки у больных вирусными ЦП в зависимости от тяжести ПЭ представлены в таблице 20 и на рисунке 8, соответственно.
Как следует из данных, показанных в таблице 20, диагностически значимое уменьшение количества лактобацилл и типичных эшерихий при увеличении относительно возрастных норм содержания атипичных, слабоферментирующих кишечных палочек, энтеробактерий, клостридий, в том числе Clostridium difficile, золотистого стафилококка и дрожжеподобных грибов рода Candida было отмечено при всех стадиях ПЭ. Содержание данных микроорганизмов, за исключением атипичных эшерихий, клостридий и золотистого стафилококка, в зависимости от выраженности ПЭ у больных достоверно не различалось (р 0,05), однако их рост чаще определялся при прогрессивных стадиях синдрома (рисунок 8).
Так, кишечные палочки с низкой ферментацией и с атипичными свойствами, а также грибы Candida достоверно чаще встречались при ПЭ II в сравнении с МПЭ и ПЭ I: в 73,1 % (19/26) против 26,1 % (6/23) и 33,4 % (15/45) случаев (х2=8,99; р=0,002), в 73,1 % (19/26) против 34,8 % (8/23) и 37,8 % (17/45) случаев (х2=5,77; р=0,01 и х2=6,86; р-0,008) и в 77,0 % (20/26) против 39,1 % (9/23) и 40,0 % (18/45) случаев (х2=5,74;р=0,01 и х2=7,61; р=0,005), соответственно. Данные микроорганизмы были выявлены у всех больных ЦП с ПЭ III. Концентрация атипичных эшерихий была достоверно больше при ПЭ II (р 0,05).
Рост энтеробактерий достоверно чаще определялся при ПЭ II в сравнении с МПЭ: в 80,7 % (21/26) против 48,0 % (11/23) случаев (х2=4,48; р=0,03), а золотистого стафилококка и Clostridium difficile - при ПЭ II в сравнении с МПЭ и ПЭ I: в 61,5 % (16/26) против 21,7 % (5/23) и 20,0 % (16/45) случаев (х2=6,35; р=0,01 и х2=Ю,7; р=0,001) и 61,5 % (16/26) против 26,1 % (6/23) и 22,3 % (10/45) случаев (х2=4,85; р=0,02 и х2=9,35; р=0,001), соответственно. При этом содержание Clostridium difficile в группах значимо не различалось (р 0,05), а общее количество клостридий и золотистого стафилококка было также больше при ПЭ II (р 0,05). Данные бактерии в избыточной концентрации были выявлены у всех больных ЦП с ПЭ III. Содержание бактероидов, энтерококков, негемолитических стафилококков, а также количество кокковых форм микроорганизмов и ОБЧ были достоверно больше при манифестных стадиях ПЭ в сравнении с МПЭ (р 0,05).
При изучении взаимосвязи между содержанием микроорганизмов толстой кишки и основными клиническими признаками астенического синдрома и ПЭ у больных вирусными ЦП слабость, повышенная утомляемость - проявления астении, а также диссомния, дисграфия, дизартрия, тремор, атаксия отрицательно коррелировали с содержанием лактобацилл и положительно с содержанием энтеробактерий, атипичных кишечных палочек, клостридий, дрожжеподобных грибов рода Candida и ОБЧ (таблица 21).
У больных ХВГ с субкомпенсированным и декомпенсированным течением ЦП время выполнения психометрических тестов было обратно пропорционально содержанию лактобацилл и прямо пропорционально содержанию клостридий, энтеробактерий, атипичных кишечных палочек и золотистого стафилококка. При компенсированном течении ЦП подобные взаимосвязи не имели статистической значимости (таблица 22).
При анализе КЖ больных вирусными ЦП было показано, что уровень физической активности, общего здоровья и боли был достоверно ниже при дисбиозе толстой кишки 3-й степени: 48 (42-55) против 56 (48-60) и 54 (47-58) баллов - при 1-й и 2-й степени дисбиоза по шкале PF, соответственно (р=0,02 и р=0,03), 42 (33-46) против 48 (38-52) и 46 (36-50) баллов - по шкале GH (р=0,01 и р-0,02) и 30 (20-30) против 40 (30-40) и 40 (30-40) баллов - по шкале ВР (р=0,01), соответственно.
Уровень жизнеспособности, психологического здоровья и ролевого эмоционального функционирования был достоверно ниже при 3-й и 2-й степени дисбиоза толстой кишки: 36 (38,5-40) и 38 (34-43) против 43 (36-48) баллов - при 1-й степени по шкале VT, соответственно (р=0,01 и р=0,03), 46 (35-51) и 48 (37-53) против 54 (39-60) баллов - по шкале МН, соответственно (р=0,001 и р=0,02) и 33 (30-33,3) и 33 (30-33,3) против 66 (60-66,6) баллов - по шкале RE, соответственно (р=0,01). Значения других шкал опросника в зависимости от выраженности дисбиоза толстой кишки достоверно не различались (р 0,05) (рисунок 9).
Изменение клинико-лабораторных и психоневрологических показателей у больных вирусными циррозами печени на фоне применения средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии
Динамика основных клинических проявлений диспепсии на фоне проведенного лечения представлена на рисунке 16.
Так, полное восстановление аппетита и купирование проявлений кишечной диспепсии: абдоминальной боли, урчания в животе, метеоризма, диареи с нормализацией консистенции фекалий было отмечено только у больных 2-й и 3-й групп. У больных 1-й группы отмечалась лишь регрессия диареи, метеоризма и урчания в животе - в 73,7 % (14/19), 75,0 % (9/12) и 66,7% (8/12) случаев, соответственно, Ос2 McNemar= 12,07; р 0,001, %2 McNemar=7,11; р=0,007 и X McNemar=6,13; р=0,01). Значимого улучшения аппетита и купирования абдоминальной боли у больных 1-й группы выявлено не было (р 0,05).
При контрольном исследовании время пассажа кишечного содержимого в изучаемых группах было в пределах диагностической нормы и значимо не различалось: 26 (23-27), 28 (24-30) и 29 (26-31) ч, соответственно (р 0,05). При этом достоверное увеличение времени транзита карболена было отмечено только у больных 2-й и 3-й групп (в 1,6 раза) (р 0,05) (рисунок 17).
Как следует из данных, показанных в таблице 26, в результате проведенного лечения во всех изучаемых группах было отмечено достоверное уменьшение числа лейкоцитов и величины СОЭ, причём значения данных показателей крови значимо не различались (р 0,05). Между тем у больных 2-й и 3-й групп было выявлено значимое увеличение числа тромбоцитов и лимфоцитов, однако их количество в группах достоверно не различалось (р 0,05).
В таблице 27 показано, что у больных 2-й и 3-й групп имело место значимое увеличение величины АГК и ПТИ: в 1,3 и 1,1 раз, соответственно (р 0,05). Однако значения данных параметров белково-синтетической функции печени у больных изучаемых групп достоверно не различались (р 0,05).
Достоверное уменьшение активности показателей цитолиза — АсАТ и АлАТ, а также показателей холестаза - ЩФ и ГГТП было выявлено во всех группах больных (р 0,05). При этом значимое уменьшение уровня общего билирубина было отмечено лишь у больных 2-й и 3-й групп (р 0,05). Величина данных биохимических параметров в изучаемых группах значимо не различалась.
На фоне проведенной терапии улучшение клинического течения ПЭ — регрессия психоневрологических нарушений, сопровождавшаяся переходом более продвинутой стадии синдрома в клинически менее выраженную стадию, вплоть до полного его купирования, достигнутого у 18,0 % (18/100) больных (ПЭ 0), было выявлено в 58,0 % (58/100) случаев. Причём положительный ответ на терапию достоверно чаще встречался у больных 3-й группы в сравнении с больными 1-й и 2-й групп: 80,0 % (28/35) против 48,3 % (15/31) и 44,1% (15/34) случаев, соответственно (х2=5,91; р=0,01 и =1,99; р=0,004).
Тяжесть ПЭ в сравниваемых группах при контрольном исследовании достоверно не различалась (р 0,05) (рисунок 19). При этом ПЭ II стадии определялась лишь у больных 1-й и 2-й групп: в 12,9 % (4/31) и 5,9 % (2/34) случаев, соответственно. У больных 3-й группы в результате проведенного лечения было достигнуто купирование данной стадии синдрома.
Динамика основных клинических проявлений ПЭ и астенического синдрома на фоне лечения представлена на рисунке 20.
Так, достоверное купирование проявлений астенического синдрома имело место лишь у больных 2-й и 3-й групп: в 53,1 % (17/32) и 51,6 % (16/31) случаев, соответственно (х2 McNemar=15,06; р 0,001 и х2 McNemar=14,06; р 0,001). У больных 1-й группы купирование астении было отмечено в 17,2 % (5/29) случаев, что не имело статистической значимости (х2 McNemar=3,20; р=0,07).
Нормализация ритма сна и бодрствования в виде увеличения продолжительности и глубины ночного сна при низкой потребности в дневном сне также достоверно отмечалась лишь у больных 3-й и 2-й групп: в 57,1 % (16/28) и 30,7 % (8/26) случаев, соответственно (Х2 McNemar= 13,07; р 0,001 и х2 McNemar=6,13; р=0,01). У больных 1-й группы нормализация циркадных ритмов не имела статистической значимости — 26,1 % (6/23) случаев, соответственно (х2 McNemar=2,29; р=0,1).
Восстановление пространственного мышления достоверно чаще отмечалось у больных 2-й группы: в 55,0 % (11/20) случаев (х2 McNemar=9,09; р=0,002). При этом у больных 3-й группы имело место полное купирование апраксии (21/21). У больных 1-й группы подобная динамика интеллектуальных расстройств не имела статистической значимости - 26,3 % (5/19) случаев (х2 McNemar=3,20; р=0,07).
Достоверное купирование постурального тремора и восстановление координации движений было выявлено лишь у больных 3-й группы: в 43,5 % (10/23) и 55,0 % (11/20) случаев, соответственно (Х2 McNemar=8,10; р=0,004 и х2 McNemar=9,09; р=0,002). Улучшение нервно-мышечной регуляции у больных 1-й и 2-й групп не имело статистической значимости: 26,1 % (6/23) и 30,7 % (8/26) случаев, соответственно (х2 McNemar=l,50; р=0,2 и х2 McNemar=2,50; р=0,1).
Полное восстановление речи в виде ускорения ее темпа, ритма, усиления голоса и нормализация почерка - в виде слитного написания букв с сохранением полей строки отмечались лишь у больных 3-й группы. В группах 1 и 2 дизартрия с дисграфией сохранялись в 4 (12,9 %) и 2 (5,9 %) случаев, соответственно.
Достоверное уменьшение времени выполнения ТСЧ, ТЛ, а также КОтл было выявлено во всех изучаемых группах больных (р 0,05) (таблица 28).
Похожие диссертации на Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с печеночной энцефалопатией
