Введение к работе
Актуальность изучения диабетической ПЫЛ обусловлена рядом причин: 1) ПНП угяжеляет течение инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД), вызывая длительный болевой синдром, нарушение трофики конечностей с развитием диабетической остсоартропатии или нейропатической язвы CTonbi.(Grecne D.A.,1992; Дедов И.И. с соавт., 1993 г; Apfel S.C., 1993; Строков И.А. с соавт., 1999г; Bao Х.Н., 1999; Балаболкин М.И с соавт., 2000г). Данные осложнения влияют на качество жизни больных и их трудоспособность, т.е. являются медико-социальной и экономической проблемой. 2) Вегетативная ПНП приводит к развитию синдрома дизавтономии, вызывающему сердечные аритмии, синдром внезапной смерти, ортостатическую гипотензию, острый гастропарез. ( Вейн A.M., 2000; EwingD.J.,1991; Low P.А., 1994; Barkai L.,1998)
Недостаточно изученной является проблема исследования ряда патогенетических звеньев диабетической ПНП у детей. Не разработаны инструментальные дифференциальные критерии истинной диабетической и гипергликемической ПНП, появление симптомов которой свидетельствует о декомпенсации ИЗСД и служит основанием для изменения тактики сахаросиижающей терапии. Не исследованы механизмы взаимодействия центрального и периферического отделов нервной системы в плане прогрессирования диабетической ПНП и развития трофических осложнений.
Частым и наиболее серьезным осложнением ПНП является кардиоваскулярная невропатия (КВН). Не разработаны комплексные инструментальные критерии диагностики КВН у детей с ПНП. Обсуждается вопрос субклинической диагностики КВН, основанной на использование кардиоваскулярных тестов (КВТ) (Меркулова Д.М., 1989; Данилов А.Б. с соавт., 1991; Вейн А.М., 2000; Braune H.G., 1998; Linden D., 1998; Рябыкина Г.В., 1998). Актуальным является правильный выбор тестов. Тест с глубоким дыханием и проба Вальсальвы зависят от дыхательных характеристик, которые могут быть нарушены при ПНП с поражением диафрагмальных и межреберных нервов. Существует необходимость разработки комплексной
системы диагностики КВН при ПНП с поражением диафрагмальпых нервов с введением поправки на дыхательные пробы.
Изучение токсической ПИП у детей на этапе лечения цитостатиками онкологической патологии является актуальным, так как невропатия ухудшает состояние больных, вызывая сильный болевой синдром, двигательные и трофические расстройства. Тяжелая ПНП часто требует отсрочки в пазпачепии химиотерапии, нарушая временные интервалы между введением цитостатиков, которые заложены в разработанных протоколах.
ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: на основании
клинико-нейрофизиологических и лабораторных данных изучить патогенетические механизмы развития первичных и вторичных ПНП у детей и подростков и разработать комплексные критерии их ранней диагностики, оценки тяжести течения и прогнозирования исходов.
-
Изучить клипико-нейрофизиологические особенности возникновения и развития острых воспалительных ПНП у детей в различных возрастных группах с выделением факторов предикторов их осложненного течения
-
Исследовать в динамике характер раннего и позднего восстановительного
периодов синдрома Гийепа-Барре и дифтерийной ПНП и разработать прогностические критерии, определяющие темны восстановления двигательных функций.
-
На основании анализа ЭНМГ и полимодальных вызванных потенциалов определить патогенетические варианты острой воспалительной нейропатии лицевого нерва у детей с изучением их влияния на процессы восстановления
-
Изучить патогенетические механизмы развития диабетической ПНП у детей и подростков по данным комплексного клинико-нейрофизиологического и лабораторного исследований
-
Разработать комплексные критерии ранпей диагностики, оценки темпов ирогрессирования и прогнозирования трофических осложнений при диабетической ПНП
-
Изучить динамику возникновения и развития ПНП, связанных с токсическим воздействием химиотерапии онкологических заболеваний у детей
-
Разработать комплексные критерии ранней диагностики кардиоваскулярной нейропатии у детей с ПНП
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые у детей разработаны прогностические ЭНМГ критерии, позволяющие диагностировать бульбарный синдром и дыхательные расстройства на субклинической стадии синдрома Гийена-Барре и дифтерийной ПНП и определять их тяжесть и длительность
Выделен комплекс ЭНМГ параметров, определяющих темпы восстановления двигательных функций при ОВДП у детей и составлены динамические ЭНМГ кривые типов восстановительного периода
Впервые в динамике изучены ЭНМГ особенности отдаленного периодов ОВДП у детей и исследовано влияние на состояние функции нервов таких факторов как сезонность, перепесенные инфекции и определен период после перенесенной ПНП, когда воздействие данных факторов максимально.
У детей с дифтерией изучена роль ПНП с поражением добавочных и диафрагмальных нервов в возникновении кардиоваскулярной нейропатии с нарушениями ритма и проводимости в остром периоде и после перенесенной инфекции.
В ходе исследования разработана комплексная система диагностики
кардиоваскулярной невропатии на фоне ПНП с применением
кардиоваскулярных тестов и дополнительным ЭНМГ исследованием проводимости по диафрагмальным нервам для адекватного выбора тестов. При обнаружении увеличения латентности и снижения амплитуды М-ответа при стимуляции диафрагмальных нервов более чем на 3 сигмальных отклонения от нормы для диагностики кардиоваскулярной невропатии используются коэффициент «30:15» и показатели прироста ЧСС в
ортоположении и после физической нагрузки, без учета данных дыхательных проб.(патснт на изобретение № 2165235 от 20.04.01)
На основе анализа данных ЭНМГ и полимодальных ВП определены нейрофизиологические варианты нейропатии лицевого нерва у детей, отличающиеся характером восстановления, частотой развития осложнений и склонностью к рецидивам
Составлены динамические ЭНМГ кривые колебания моторной и сенсорной проводимости по нервам конечностей, позволяющие дифференцировать диабетическую ПНП от функциональной ПНП декомпенсации диабета у детей
Впервые, на основании ЭНМГ, ишемического сенсорного теста и анализа ССВП изучен патогенетический механизм, заключающийся в нарушенном взаимодействии между центральными и периферическими структурами нервной системы и определена роль центрального контроля за состоянием периферии при прогрессировании диабетической ПНП и развитии трофических осложнений у детей. Научно обоснована необходимость терапии, улучшающей состояние ЦНС, у больных с диабетической ПНП уже на ранних стадиях.
Изучена роль аутоиммунных процессов в развитии неврологических осложнений ИЗСД у детей и проведено сравнительное клинико-пейрофизиологическое исследование в группах больных с наличием аутоантител к ОБМ и без них.
Впервые у детей с ИЗСД для диагностики начальных проявлений КВН применена комплексная система, включающая анализ КВТ с дополнительным исследованием проводимости по диафрагмалышм нервам
Впервые исследованы клинико-нейрофизиологические механизмы и определены факторы риска (поздняя диагностика опухоли, наличие костно-суставного синдрома, высокий инициальный лейкоцитоз, повышение креатинина сыворотки) развития токсической ПИП при полихимиотерапии онкологической патологии у детей.
Предложен комплекс ЭНМГ параметров, позволяющих определять тяжесть течения ОВДП у детей и прогнозировать темпы восстановительного процесса. При СГБ и дифтерийной ПНП разработана диагностика бульварного синдрома и дыхательных расстройств на субклинической стадии с прогнозированием их тяжести и длительности.
Для диспансерного наблюдения больных, перенесших ОВДП, определен временной период, в течение которого такие факторы как перенесенные инфекции могут привести к клинико - нейрофизиологическому ухудшению.
Разработана комплексная система диагностики КВН на фоне ПНП с применением кардиоваскулярных тестов и дополнительным ЭНМГ исследованием проводимости по диафрагмальным нервам для адекватного выбора тестов (патент на изобретение № 2165235 от 20.04.01)
Определен комплекс нейрофизиологических параметров, позволяющих прогнозировать темпы восстановления двигательных функций у детей с острой невропатией лицевого нерва и определять степень риска развития рецидивов и осложнений.
Предложены комплексные критерии, позволяющие диагностировать диабетическую ПНП у детей на ранней стадии, дифференцировать ее от функциональной нейропатии декомпенсации диабета и прогнозировать развитие трофических осложнений.
Для диспансерного наблюдения определены периоды, в которые наступает ухудшение течения ПНП у детей и определен возраст, в котором, начавшийся диабет быстро приводит к неврологическим осложнениям.
Научно обоснована необходимость проведения терапии, улучшающей состояние ЦНС у детей на ранней стадии диабетической ПНП.
Разработан комплекс факторов, позволяющих прогнозировать тяжесть течения токсической ПНП у детей на этапе лечения онкологических заболеваний.
Материалы диссертации доложены на 3-й научной конференции
«Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии»
(Киров, 1994); VII съезде неврологов России (Нижний Новгород, 1995);
Международном симпозиуме «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями»
(Санкт-Петербург, 1995); IV международной конференции "Современное
состояние методов неинвазивной диагностики в медицине» (Украина, Крым,
Ялта-Гурзуф, 1997); конференции молодых ученых России с
международным участием «Фундаментальные науки и прогресс
клинической медицины», посвяіценной 240-летию ММА им. И,М. Сеченова
(Москва 1998); научно-практической конференции «Актуальные вопросы
детской неврологии и медицинской генетики» (Нижний Новгород , 1998); II
Областной конференции "Актуальные проблемы практической
кардиологии" (Нижний Новгород, 1999); научно-практической конференции «Совершенствование методов профилактики, диагностики, лечения, прогнозирования осложнений и реабилитации при дифтерии» (Нижний Новгород, 1999); заседании Нижегородского отделения Российского общества неврологов и психиатров (Нижний Новгород, 1999); обществе эндокринологов (1999); конгрессе «Детская кардиология 2000» (Москва, 2000); Всероссийском семинаре "Болезни миокарда у детей", посвященном памяти Н.А.Белоконь (Нижний Новгород, 2001); VIII Международной конференции «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине» (Сочи, 2001); научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Сахарный диабет: реальность и перспективы» (Нижний Новгород, 2001) ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Данные диссертационного исследования используются в работе
неврологических, эндокринологических, кардиологических и
онкологических отделений детских учреждений Нижнего Новгорода. Рекомендации по диагностике ПНИ у детей, оценке тяжести и прогнозирования исходов внедрены в учебный процесс кафедр неврологии и
психиатрии, факультетской и поликлинической педиатрии Нижегородской медицинской академии; неврологическом и педиатрическом отделениях Государственного Учреждения «Детская областная клиническая больница»; Детском консультативном диагностическом центре, Городской детской больнице №1, педиатрическом отделении центральной районной больницы г.Дзержинска.
Материалы диссертации вошли в учебное пособие для врачей МЗ РФ «Осложнения дифтерии у детей. Клиника, диагностика и лечение» (Нижний Новгород, 1997), монографию Костинов М.П. «Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья»: Руководство для врачей (Москва,2000); книгу В.М.Трошин, В.Д.Трошин «Неотложные психоневрологические состояния у детей»: Руководство для врачей (Москва, 1998).
Получен патент на изобретение «Способ диагностики кардиоваскулярной вегетативной нейропатии» № 2165235 от 20.04.01.
По материалам диссертации опубликовано 27 научных работ. СРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация представляет собой рукопись па русском языке объемом в 316 машинописных страниц и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и указателя литературы, в котором содержится 402 наименования работ, из них 134 работы отечественных и 268 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 48 рисунками 67 и таблицами СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методы и объём исследования
В соответствии с поставленной целью осуществлено комплексное клинико - нейрофизиологическое и лабораторное исследование 272 детей в возрасте 1 года - 17 лет с различными формами ПИП. По характеру патологии больные разделялись на 5 клинических групп (см. табл.1)
Таблица 1.
Исследуемые группы больных
Всего
Неврологическое исследование включало оценку неврологического статуса больного. Для детального анализа состояния нервно-мышечной системы использовались шкала балльной оценки мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, трофики мьпнц. У детей с диабетической ПНП использовалась шкала оценки субъективных и объективных симптомов, разработанная Строковым И.А. с соавт. (1999)
Степень тяжести двигательного дефицита у детей старте 3 лег с СГБ и дифтерийной ПНП оценивали по североамериканской шкале: 0 баллов -норма; 1 балл - минимальные двигательные нарушения; 2 балла способность проходить 5 метров без поддержки или опоры; 3 балла -способность проходить 5 метров с поддержкой или опорой; 4 балла -невозможность проходить 5 метров с поддержкой или опорой; 5 баллов -необходимость проведения ИВЛ; 6 баллов — летальный исход.
Исследования проведены на базе неврологического отделения Государственпого учреждения «Нижегородская областная детская клиническая больница» (ГУ «НДОКБ») и отделения функциональной диагностики детского консультативно-диагностического центра (КДЦ). Больные с дифтерией в острый период заболевания наблюдались в стационаре инфекционной клинической больницы №8.
Больные с СГБ во время госпитализации в ГУ «НДОКБ» проходили клинико-инструментальное обследование каждые 5-7 дней. После выписки
наблюдались на базе КДЦ в течение 1,5-2 лет каждые 3-4 месяца. После полного восстановления показателей 14 детей наблюдались еще в течение 4 - 4,5 лет с кратностью обследований каждые 3-5 месяцев. Дети с дифтерийной ГШП в период поздних осложнений наблюдались в стационаре каждые 7 дней. После выписки диспансерное наблюдение осуществлялось каждые 2 месяца в течение первого полугодия, далее 1 раз в 3 - 4 месяца в течение 1,5-2 лет. После выздоровления дети наблюдались на базе КДЦ в течение 3 лет с кратностью исследований 5-6 месяцев. Больные с острой невропатией лицевого нерва за время госпитализации исследовались каждые 7 дней и далее в течении 4-6 месяцев амбулаторно.
Дети с ИЗСД за время госпитализации исследовались двукратно: при поступлении и выписке. Дальнейшее наблюдение за детьми осуществлялось в течение 4-5 лег с кратностью обследования каждые 6 месяцев.
Дети с токсической ПНИ за время госпитализации проходили обследование через 2-4 дня после очередного введения винкристина. Инструментальные методы исследования
Для объективной оценки состояния периферических нервов больным проведено элсктронейромиографическое (ЭПМГ) обследование на автоматизированной диагностической системе «Нейромиограф» («МБН», Россия) и четырехканальном комплексе для анализа ЭНМГ и вызванных потенциалов (ВП) Neuropack Four mini (Nihon Kohden, Япония).
Анализировалась проводимость по двигательным волокнам большеберцового, малоберцового, бедренного, срединного, добавочного, диафрагмалыюго, лицевого нервов с двух сторон, а также проводимость по сенсорным волокнам срединного и глубокого малоберцового нервов.
Определялись моторная скорость проведения импульса (СПИ), терминальная и резидуальная латентности (ТЛ и РЛ). Анализировались показатели амплитуды суммарпого мышечного потенциала (М-ответа) в дистальной и проксимальной точке, его форма и число фаз. Вычислялось соотношение амплитуд проксимального М-ответа к дистальному в процентах.
Для лицевого нерва при прямой стимуляции вычислялся показатель соотношения амплитуды М-ответа на больной стороне по отношению к здоровой, выраженный в процентах. Кроме того, состояние лицевого нерва оценивалась по параметрам мигательного рефлекса с определением латентностей компонентов R1 и R2 (ипсилатерального и контрлатерального).
Проводимость по сенсорным волокнам нервов исследовалась ортодромным методом с вычислением сенсорной скорости проведения и амплитуды вызванного потенциала (ВП) нерва
Исследовалась реакция сенсорных волокон срединного нерва на ишемию. Анализировались показатели СПИ на уровне запястья и предплечья, амплитуда ВП нерва без манжеты, на фоне и после ишемии. Вычислялись процент падения СПИ и амплитуды ВП нерва на фоне ишемии и через минуту после ишемии по отношению к исходным показателям.
Исследовались зрительные вызванные потенциалы на реверсивный шахматный паттерн (ЗВШП), акустические стволовые вызванные потенциалы (АСВП), соматосенсорные ВП дальнего и ближнего поля (ССВП).
Анализ ЗВІІШ включал определение латептности компонента Р100 и его амплитуды относительно пика N75 с вычислением показателей амплитудной асимметрии на левый и правый глаз «межокулярные амплитудные соотношения» и межполушарной асимметрии.
Анализ АСВП включал определение латентностей пиков І, Ш, Y и межпиковых интервалов І-Ш, III-Y, I-Y, а также амплитуды волн I и Y.
Афферентный сенсорный путь при стимуляции срединного нерва оценивался по данным ССВП, полученных с трех уровней: точки Эрба, шейного уровня С7, скальпа. При стимуляции болыпеберцового нерва получали вызванный корковый потенциал с отведения Cz.
Для анализа состояния центрального и периферического отделов афферентного сенсорного пути измерялись следующие параметры: 1) Амплитуда и латентность ВП в точке Эрба и С7; 2) время проведения от плечевого сплетения до шейного уровня; 3) время проведения от шейного уровня до нижних отделов ствола (центральное время проведения, ЦВП)
Для коркового ВП анализировались латеитности и амплитуда компонентов H0P1N1P2N2P3N3 и межпиковые интервалы.
Комплексная диагностика кардиоваскулярной нейропатии при ПНП проводилась с помощью кардиоваскулярных тестов (КВТ) с учетом состояния проводимости по диафрагмальным нервам. (Патент на изобретение №2165235 от 20.04.01) КВТ включали пробу Вальсальвы, пробу с глубоким дыханием, ортостатичсскую пробу с вычислением соответствующих коэффициентов.
Перед началом проведения КВТ каждому больному с ПНП выполнялось ЭНМГ исследование проводимости по диафрагмальным нервам. При выявлении их патологии в виде снижения амплитуды и увеличения латеитности более чем на 3 сигмальных отклонения от нормы, для диагностики КВН использовалась проба «30:15» без учета дыхательных тестов. При нормальной проводимости но диафрагмальным нервам использовались ортостатическая и дыхательные пробы. Кроме соотношения интервалов определяли ЧСС с вычислением прироста ЧСС в процентах от исходной в ортоположении и после физической нагрузки
КВТ проводили с использованием электрокардиографов «Малыш» (Россия), «Esa Ote Biomedica» (Италия) Методы проведения лабораторных исследований
Уровень в крови холестерина, ЛПВП -холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, гикозилированного гемоглобина определяли спектрофотометрическим мегодом
Содержание антител класса IgG к ОБМ определяли методом твердофазного ИФА по методикам, разработанным в лаборатории НИИ вакцин и сывороток им. ИИМечникова РАМН Использовался набор реагентов, производства ТОО «Навина», г. Москва.
Математическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета статистических модулей «Statistica for Windows» и программ «Биостат» (Москва, Россия).
