Особенности течения онкологических заболеваний у детей с различной экспрессией маркеров опухолевой прогрессии [Электронный ресурс] Моргун Андрей Васильевич

Введение к работе

Актуальность проблемы

Существенные достижения в диагностике онкологических заболеваний и определение молекулярных особенностей отдельных опухолей позволяет прогнозировать успешность терапии после первых циклов химиотерапии Однако результативность применения программ полихимиотерапии при солидных новообразованиях ниже, чем при онкогематологических заболеваниях Так при лейкозах терапия оказывается успешной у 85-90% больных, а при солидных новообразованиях детей успешность терапии варьирует от 40 до 65%

Успех противоопухолевой терапии обеспечивается правильно подобранной комбинацией режимов интенсивной терапии и сопроводительного лечения Эффективность уничтожения опухолевых клеток зависит от их чувствительности к химиотерапии, активности процессов пролиферации и гибели клеток в ткани опухоли (Т Hongo, 1997, 2002)

Результативность лечения значительно возросла в результате разработки высокоагрессивной химиотерапии Но, несмотря на повышение эффективности лечения, многие пациенты получают неадекватную цитостатическую нагрузку вследствие отсутствия оценки эффективности воздействии терапии на саму опухоль Кроме того, отмечается появление резистентных к химиотерапии больных В связи с этим наиболее вероятно, что пути повышения эффективности лечения онкогематологических заболеваний лежат в направлении изучения биологических основ противоопухолевой терапии (D Boer, 1998, D Kravtsov, 1998)

Механизмы действия противоопухолевых препаратов различаются (проникновение сквозь клеточную мембрану, пути внутриклеточного взаимодействия) и направлены на достижение одной цели - включение в клетках программы апоптоза, что является конечным этапом сложного процесса противоопухолевой активности (ЕБ Владимирская, 1997, 1998,

2000, 2003, С Thompson, 1995, J-Ph Vial, 1997, Е Solary, 2000, D M Gorman,

2001, RA Franklm, 2000) Характерной особенностью опухолевых клеток
является нарушение программы апоптоза на различных ее этапах, что мешает
реализации циторедуктивного действия противоопухолевой терапии и лежит
в основе развития лекарственной резистентности (Е Б Владимирская, 1997,
1998, 2003) Также нельзя забывать, что скорость и степень разрушения
опухоли зависит не только от скорости смерти ее клеток, но и от скорости
пролиферации и массы пролиферирующих клеток Предпринимаются
попытки изучения связи гибели опухолевых клеток с их биологическими
особенностями при опухолевой прогрессии у детей Однако, остается

неясной роль отдельных маркеров опухолевой прогрессии (выраженность апоптотической гибели клеток, пролиферативная активность и экспрессия маркеров лекарственной устойчивости) при злокачественных новообразованиях головного мозга, рабдомиосаркомах и остеосаркомах у детей Исходя из этого, настоящее исследование представляется актуальным

Цель исследования Выявить молекулярные механизмы опухолевой прогрессии (эффективность апоптоза, пролиферативная активность, экспрессия маркера лекарственной устойчивости) при отдельных онкологических заболеваниях у детей и обосновать возможность внедрения в практику указанных диагностических технологий

Задачи

1. Изучить клинические особенности дебюта основных онкологических заболеваний с уточнением частоты выявляемое ведущих симптомокомплексов при данной патологии

2. Оценить эффективность апоптоза клеток опухолевой природы у детей с солидными опухолями

3. Определить пролиферативную активность опухоли по результатам регистрации экспрессии антигена Ki-67

4. Уточнить роль экспрессии Р-гликопротеина в развитии лекарственной устойчивости у детей со злокачественными новообразованиями

5. Обобщить данные о значении маркеров пролиферативной активности, лекарственной устойчивости и выраженности апоптоза на исход заболеваний

Научная новизна

1. Впервые в детской онкологии подгверждена концепция прямой взаимосвязи выраженности апоптоза с частотой метастазирования при опухолях головного мозга и обратная зависимость между активностью апоптоза и метастазами рабдомиосарком и остеосарком Установлено отсутствие существенных изменений эффективности апоптоза опухолевых клеток на фоне терапии при злокачественных новообразованиях головного мозга, и доказанное нарасіание интенсивности запрограммированной гибели клеток при рабдомиосаркомах и остеосаркомах после химиотерапии

2. Доказано, по результатам динамического исследования экспрессии антигена Кл-67, отсутствие значимых влияний выраженности пролиферации в опухолевой ткани при рабдомиосаркомах и причастность пролиферативной активности опухоли к бессобытийной выживаемости детей при злокачественных новообразованиях головного мозга (основные возрастные подгруппы 3-6 лет и 11-17 лет) и остеосаркомах независимо от возраста

3. Выявлены особенности экспрессии маркера лекарственной устойчивости Р-гликопротеипа увеличение показателя на фоне проводимого

лечения у больных с рабдомиосаркомами (преимущественно возрастная группа старше 11 лет), отсутствие динамики показателя на фоне терапии при опухолях головного мозга и остеосаркомах, и влияние экспрессии Pgp на выживаемость при всех изучаемых новообразованиях (высокие значения экспрессии Р-гликопротеина в подгруппе умерших пациентов) 4 Установлено, что наиболее информативными тестами для прогнозирования исходов при новообразованиях головного мозга являются исходный уровень апоптоза и экспрессии Pgp в комбинации с динамикой пролиферативной активности, ігри рабдомиосаркомах - исходные значения и динамика апоптотической активности, при остеосаркомах - показатели апоптотического индекса, пролиферативной активности и экспрессии Pgp до начала лечения и на фоне химиотерапии у детей

Личный вклад соискателя Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе Моргуна А В , получены самостоятельно Диссертантом выполнено лично

определение цели, разработка конкретных задач работы и плана их выполнения,

составление протоколов клинического, лабораторного исследований,

набор клинического материала - динамическое клиническое обследование пациентов с солидными новообразованиями,

проведение иммуногистохимических исследований,

создание компьютерной базы данных обследованных и пролеченных больных,

статистическая обработка материала исследований и интерпретация результатов

Практическая значимость работы

4. Проведенное исследование подтвердило возможность использования маркеров опухолевой прогрессии (экспрессия Ki-67, экспрессия Pgp, эффективность апоптоза) для прогностических целей у детей

5. Полученные результаты позволяют оптимизировать терапевтическую тактику ведения пациентов и могут использоваться при планировании комплексного индивидуального лечения детей и в прогнозировании опухолевой прогрессии

6. Обозначены достоверно значимые показатели, характеризующие особенности течения заболеваний (выраженность апоптоза, пролиферации и экспрессия Р-гликопротеина) и позволяющие выделить группу больных с высокой вероятностью неблагоприятных исходов

Положения, выносимые на защиту 1 Выраженность апоптоза в опухолевой ткани отражает прямую его взаимосвязь с частотой развития метастазов опухолей головного мозга и обратную зависимость между активностью апоптоза и метастазами

рабдомиосарком и остеосарком, что является информативным методом прогноза исходов онкологических заболеваний у детей

2. Динамический анализ пролиферативной активности по результатам регистрации антигена Ki-67 позволяет использовать указанный параметр у всех пациентов с остеосаркомами, а также в возрасте 3-6 и 11-17 лет при опухолях головного мозга для оценки эффективности терапии, и выделить группы детей, угрожаемых по развитию метастазов

3. Выраженность экспрессии Pgp характеризует возможность развития лекарственной устойчивости на фоне проводимой химиотерапии и позволяет определить группы пациентов со злокачественными опухолями, изначально устойчивыми к воздействию химиопрепаратов

Внедрения в практику

Практические рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней №1 КрасГМА, в работу отделения гематологии/онкологии КГУЗ «Красноярская краевая детская больница», в учебный процесс кафедры биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, научный процесс НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГОУ ВПО КрасГ МА Росздрава

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на практической конференции педиатров г Красноярска (сентябрь 2006 г), на научных конференциях кафедры детских болезней № 1 с курсом ПО Красноярской государственной медицинской академии (2005-2006 п ), заседании Проблемной Комиссии по педиатрии, акушерству и гинекологии Красноярской государственной медицинской академии (2 апреля 2007 г)

Публикации По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ Из них 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ

Структура и объем диссертации

Похожие диссертации на Особенности течения онкологических заболеваний у детей с различной экспрессией маркеров опухолевой прогрессии [Электронный ресурс]

Кислотозависимые заболевания у детей: особенности течения и нейрогуморальной регуляцииСитникова Елена Павловна

Факторы риска и клинико-иммунологические особенности течения аллергических заболеваний детей в условиях Республики Саха (Якутия)Иванова Ольга Николаевна

Факторы риска развития туберкулеза и особенности клинического течения заболевания у детей и подростков из социально-дезадаптированных семейРусских Наталья Юрьевна

Распространенность и клинические особенности течения аллергических заболеваний у детей в Республике Таджикистан, лечение и профилактикаУмаров Далер Суратович

Особенности течения острых бронхолегочных заболеваний у детей первых трух лет жизни из социопатических семей [Электронный ресурс]Бойченко Татьяна Евгеньевна

Клинико-иммунологическая характеристика и особенности течения поствакцинального периода у детей с ревматическими заболеваниями, привитых против пневмококковой и гриппозной инфекцийКоровкина Татьяна Ивановна

Эпидемиология, клинические особенности течения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей в Республике Северная Осетия - Алания, критерии эффективности антигеликобактериальной терапииБораева Татьяна Темирболатовна

Особенности течения функциональной диспепсии и хронических воспалительных гастродуоденальных заболеваний у детей в условиях Крайнего СевераСыса Елена Ивановна

Заболевания органов мочевой системы у детей экологически неблагополучного района крупного промышленного центра (эпидемиология, клинико-этиологическая характеристика, особенности течения и реабилитация) [Электронный ресурс]Архипова Марина Михайловна

Особенности выявления, клинического течения и эффективность лечения туберкулеза легких у больных с психическими заболеваниями, проживающих в психоневрологических интернатах.Баронова Ольга Дмитриевна