Введение к работе
Актуальность проблемы. В течение многих лет актуальность проблемы ювенального ревматоидного артрита (ЮРА), как одного из наиболее частых и тяжёлых системных заболеваний соединительной ткани у детей, не уменьшается (Л. Г. Кожарская, 1996; А. А. Яковлева, 1987; I. Т. Cassidy, 1990; С. Simon, 1991; Т. R. Soutwood, 1995). На современном этапе развития ревматологии особое значение отводится ранней диагностике и своевременно начатому адекватному лечению больных ревматоидным артритом (РА), существенно изменяющим прогноз жизни, социальной адаптации и трудоспособности (В. А. Насонова, 1989; G. I. Morgan, 1993). Научное обоснование и разработка более эффективных диагностических и прогностических критериев ЮРА возможны лишь при условии использования новых технологий научного поиска. Таковыми, по нашему мнению, являются системный подход к решению данной проблемы с всесторонним анализом комплекса клинических, лабораторных и других признаков, использованием иммуногенеги-ческих исследований.
Одним из оптимальных путей оценки характера поражения "шокового" органа - суставов при ЮРА является интегральное изучение клеточного и биохимического состава синовиальной жидкости (СЖ). Несмотря на доступность для исследования данного компонента синовиальной среды суставов, в педиатрической литературе приводятся немногочисленные и разноречивые сведения по данному вопросу (С. В. Акбаров с соавт., 1987; И. М. Хмара, 1990; А. А. Яковлева с соавт., 1978). К сожалению, и в настоящее время остаётся до конца невыясненной информативная значимость основных цитобиохимических показателей СЖ для раннего прогнозирования характера патологического процесса. Наряду с исследованием иммунологических механизмов РА, в последние годы пристальное внимание уделяется неиммунным звеньям патогенеза, в частности, функциональному состоянию лизосомных ферментов (ЛФ) (Г. П. Матвейков с соавт., 1988; Н. Ф. Сорока, 1992; A. Alavi et al., 1995; G. M. Keyszer et al., 1995). У детей, больных ЮРА, энзимологические гесты применяются пока весьма редко, к тому же спектр определяемых ЛФ невелик, а опубликованные данные об их диагностической информативности порой противоречивы (О. В. Улыбина, 1982; Д. О. Тубацадзе, 1988).
Перспективным направлением в изучении проблемы ювенильного ревматоидного артрита считается выявление иммуногенетических маркёров данного заболевания (прежде всего, - HLA-антигенов). Накопленные сведения о распределении HLA-антигенов при ЮРА весьма разнообразны (И. В. Румба с соавт., 1990; S. Scholz et al., 1993; V. Wahn, 1994). Данный факт объясняется этническими различиями обследуемых групп больных (У. Пол, 1988; J. Jacobs, 1994). Информации о распределении HLA-антигенов у детей, больных РА, в Республике Беларусь нет.
2 Связь работы с крупными научными программами, темами. Данная диссертация выполнена по утверждённому плану НИР Белорусского института усовершенствования врачей (протокол № 10 заседания Учёного Совета от 21 декабря 1994 г.).
Лель исследования - выявить особенности клинического течения и разработать прогностические критерии различных вариантов ревматоидного артрита у детей на основе интегрального изучения комплекса цитобиохимических и иммуно-генетических показателей.
При реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить особенности клинического течения различных форм и вариантог
ювенильного ревматоидного артрита.
2. Проанализировать клеточный и биохимический состав синовиально*
жидкости в зависимости от клинических проявлений ЮРА.
-
Провести сравнительное исследование активности лизосомных ферментої синовиальной жидкости и сыворотки крови при различных клинических вариантах ревматоидного артрита у детей.
-
Выявить характер распределения и ассоциативные связи иммуногенетиче-ских маркёров системы HLA у больных ЮРА.
-
Сопоставить особенности клиники ювенильного ревматоидного артрита ( комплексом цитобиохимических и иммуногенетических показателей обследованных больных.
-
На основе комплекса выявленных наиболее информативных маркёро ЮРА разработать формализованную карту для ранней диагностики и прогноза бы стро прогрессирующего течения данного заболевания.
Научная новизна полученных результатов. Впервые при РА у детей в масшта бах Республики Беларусь и стран СНГ проведено интегральное изучение комплек са лабораторных параметров (цитобиохимического состава СЖ, активности ЛФ антигенов системы HLA), отражающих различные звенья патогенеза ЮРА.
Установлено, что состав СЖ по большинству показателей достоверно изме няется в зависимости от формы ЮРА, иммунологического варианта и коррелируй со степенью активности патологического процесса. Проведенное впервые изуче ние уровня сиаловых кислот (СИК) в СЖ детей с ЮРА выявило большую диагно стическую информативность данного теста. Высокая значимость обнаружена так же у таких признаков, как цитоз, отношение цитоз/лейкоциты крови, СИК сыво ротки крови (СЮ/СИК СЖ, СИК СЖ/СОЭ, уровень полиморфно-ядерных лей коцитов (ПМЯЛ) и рагоцитов, которые рекомендованы для прогнозирования те чения заболевания.
Научно обоснован тот факт, что некоторые ЛФ являются биохимическими
маркёрами различных клинических вариантов ЮРА. Активность р-маннозидазы ((3-МАН), кислой дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы), кислой фосфатазы (КФ) в СЖ и гиалуронидазы (ГИА) в сыворотке крови (СК) достоверно коррелирует с быстро прогрессирующим течением ЮРА. Показатель активности сывороточной ГИА может использоваться как индикатор пролиферативных изменений в суставах. Развитие полиартрита сопряжено с активацией сразу нескольких ЛФ в СЖ (р-МАН, КФ, ДНК-азы, (3-ГАЛ). Синовиальные кислые гидролазы находятся между собой в тесном и многостороннем взаимодействии, что подтверждено высокодостоверными коэффициентами корреляции.
Впервые у детей с ЮРА, проживающих в Республике Беларусь, изучено распределение антигенов системы HLA. Достоверно установлено наличие ассоциативной связи ЮРА с рядом антигенов HLA-системы, позволяющей выделить среди детского населения группу лиц повышенного риска развития данного заболевания. Обнаружены HLA фенотипы, коррелирующие с вариантами течения ЮРА, органной патологией и полом больных.
Практическая значимость полученных результатов. С позиций клинического полиморфизма дана современная характеристика различных форм и вариантов ревматоидного артрита у детей. По результатам комплексного изучения питобио-химического состава СЖ, энзимологических и иммуногенетических показателей сформированы основные группы информативных признаков ранней диагностики и прогноза характера течения патологического процесса. При этом обнаружено значительное отличие информативности предлагаемых критериев у больных с медленно и быстро прогрессирующим течением ЮРА, что послужило основой для разработки и создания диагностической таблицы для прогнозирования быстро прогрессирующего течения заболевания. Использование выявленных закономерностей клинико-лабораторных параллелей будет способствовать рациональной индивидуализации лечения и оптимизации вторичной профилактики ревматоидного артрита у детей.
Материалы диссертации внедрены в практику кардиоревматологического отделения на базе 4-й детской клинической больницы, детских поликлиник г. Минска, детском санатории "Неман". Теоретические положения и практические рекомендации диссертационной работы используются в программе обучения врачей-педиатров в Белорусском институте усовершенствования врачей МЗ РБ и студентов в Минском государственном медицинском институте.
Экономическая значимость полученных результатов. Внедрение результатов исследования позволит получить экономический эффект, выражающийся в уменьшении "стоимости болезни", т. е. финансовых затрат на лечение больных ЮРА и вторичной профилактики в связи с ранней диагностикой и оптимизацией терапии.
4 Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Клинический полиморфизм ювенильного ревматоидного артрита характеризуется особенностями функционирования системы лизосомных ферментов, играющих важную роль в патогенезе заболевания.
-
Иммуногенетическое исследование детей с ювенильным ревматоидным артритом позволило обнаружить тесную ассоциацию антигенов А2, В27, Cw2 и га-плотипов А2В27, А2В40, A2Cw2 системы HLA с развитием заболевания, а индикатором минимального риска данной патологии является антиген В5.
-
Предложен комплекс новых информативных биохимических (кислая де-зоксирибонуклеаза, кислая фосфатаза, р-маннозидаза, гиалуронидаза) и иммуно-генетических (антигены локусов А, В и С системы HLA) маркёров для диагностики и прогноза ювенильного ревматоидного артрита.
Личный вклад соискателя. Диссертантом лично проведен сбор и обработка данных о больных ювенильным ревматовдным и реактивным артритом, освоена методика забора синовиальной жидкости и её цитобиохимического анализа. Диссертант принимал участие в иммуногенетическом типировании обследуемых детей по HLA-системе. С использованием ПЭВМ диссертантом создана база данных о больных ЮРА и реактивным артритом (РеА), лично проведена статистическая обработка материала, разработана компьютерная программа для математического анализа результатов HLA типирования.
Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-м и 3-м съездах детских онкогематологов Республики Беларусь (Минск, 1994, 1995); на 3-м съезде Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов (Гродно, 1994); на 4-й международной конференции "Чернобыльская катастрофа: прогноз, профилактика, лечение и медикопсихологи-ческая реабилитация пострадавших" (Минск, 1995); на пленуме научного медицинского общества детских врачей Беларуси (Минск, 1995); на республиканской научно-практической конференции "Заболевания нервной системы, опорно-двигательного аппарата и органов пищеварения" (Бобруйск, 1996).
Опубликованность результатов. Результаты проведенных исследований опубликованы в 17 научных работах (из них в сборниках-12; в тезисах конференций-5).
Структура и объём диссертаиии. Диссертация изложена на 145 страницах машинописи (из них 101 страница основного текста), состоит из 6 глав, содержиі введение, общую характеристику работы, обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, анализ и обобщение полученных результатов, выводы, список использованной литературы, включающий 228 источников (116 отечественных и стран СНГ, 112 иностранны} авторов). Работа иллюстрирована 30 таблицами, 8 рисунками, имеет приложение (№1 - клинические примеры; №2 - формализованная карта для прогнозирование
5 быстро прогрессирующего течения ЮРА; №3 - акты внедрений результатов диссертационной работы).
![Особенности выявления, клиники и лечения заболеваний глаз у больных туберкулезом и саркоидозом органов дыхания [Электронный ресурс]](/i/i/4264/175992.png "Особенности выявления, клиники и лечения заболеваний глаз у больных туберкулезом и саркоидозом органов дыхания [Электронный ресурс] Попова Светлана Геннадьевна")
![Дифференциально-диагностические критерии при заболеваниях, сопровождающихся болевым абдоминальным синдромом у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4357/186726.png "Дифференциально-диагностические критерии при заболеваниях, сопровождающихся болевым абдоминальным синдромом у детей [Электронный ресурс] Волков Игорь Евгеньевич")
