Введение к работе
Актуальность проблемы. На протяжении последних десятилетий, в связи с возрастанием частоты хронических неспецифических заболеваний легких, все больший научный интерес вызывают вопросы значимости му-ковисцидоза (MB) в патологии детей. Пристальное внимание к изучению данной патологии обусловлено также частотой муковисцидоза, являющегося одним из самых распространенных наследственных заболеваний. Считается, что носительство гена MB встречается в среднем с частотой 1:25, браки между носителями - 1:625, рождение больных (в разных странах) колеблется от 1:1000 до 1:9000 (Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 1998). Заболевание характеризуется поражением экзокринных желез жизненно важных органов, имеет обычно тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. Несмотря на значительные успехи современных методов лечения MB, средняя продолжительность жизни таких больных составляет 30 лет в странах Западной Европы, США и Канаде, и 16 лет в России. Определяющим для прогноза является тип генной мутации MB и состояние дыхательной системы больного. Хроническое воспаление в бронхолегочной системе с формированием распространенного бронхоэктатического процесса и пневмосклероза приводит к легочно-сердечной недостаточности и гибели больных (Капранов Н.И., 1995). Вязкий секрет экзокринных желез формирует кистозный фиброз поджелудочной железы, поражает ткань печени, вызывает тяжелую недостаточность пищеварительных ферментов и нарушение всасывания в тонком кишечнике. Работы, посвященные клинической картине MB, и патолого-анатомические протоколы включают описание изменений практически во всех органах. Как правило, при этом не рассматривается состояние почек.
У большинства больных MB действительно отсутствуют симптомы первичного поражения почек. Между тем, основные звенья патогенеза MB - поражение экзокринных желез, нарушение электролитного и кислотно-основного равновесия, состояние прогрессирующей гипоксии - не позволяют почкам оставаться интактными. Хроническое воспаление в бронхолегочной системе стимулирует процессы свободнорадикального окисления (СРО). Реактивные продукты кислорода инактивируют ферменты ан-тиоксидантной системы (АОС), приводят к изменению важнейших свойств биомембран таких, как текучесть, ионный транспорт и ферментативная активность (Baund L., Ardaillov R.,1986), а также к снижению уровня АТФ (Sragg R.J. et al.,1985). Эти процессы универсальны для всех тканей организма. Большинство функций почечных канальцев, как известно, осуществляется за счет энергозависимых ферментов - АТФаз, встроенных
в биомембрану и функционально зависимых от её состояния. Поэтому есть все основания полагать, что почки также вовлекаются в патологический процесс при MB. Однако вопросы оценки функционального состояния почек остаются практически не изученными. Литературные данные о механизмах нарушения функции почек при MB довольно противоречивы. Одни исследователи отмечают увеличение скорости клубочковой фильтрации у больных MB (Berg U. et al., 1982; Stenvikel R., 1991), другие указывают на нормальные или пониженные значения этого показателя (Shino М., 1985). Обнаружена повышенная реабсорбция натрия при MB (Bear С.Е., 1992; Robson А.М. et al., 1971). Во многих работах показано, что при MB существует повышенный риск уролитиаза и нефрокальциноза (Kaiss-lingB., 1982; Tanssing М. А., 1984; Katz S., Leshe M.A., 1988). Как правило, в проведенных исследованиях не учитывается тяжесть течения болезни, состояние дыхательной и пищеварительной систем, выраженность окси-дативного стресса. Неизвестно, почему при наличии дефектного хлорного канала почки остаются относительно сохранными.
Таким образом, изучение механизмов поражения почек и компенсаторных возможностей нефрона, оценка свободнорадикальных процессов, непосредственно влияющих на состояние клеточных мембран, делает шаг к более полному пониманию патогенеза MB и может помочь найти новые подходы к лечению этого тяжелого заболевания.
Цель работы. Изучение функционального состояния почек, механизмов их повреждения и компенсаторных возможностей у детей с MB, в зависимости от тяжести клинических проявлений, выраженности оксида-тивнодо стресса.
Задачи исследования:
-
Исследовать комплекс парциальных функций почек в обычном режиме и в условиях белковой нагрузки у больных муковисцидозом, сопоставить данные с аналогичными исследованиями у детей с неспецифическими бронхообструктивными процессами и с первичной патологией почек (группы сравнения), определить специфические особенности функцио-нального состояния почек при муковисцидозе.
-
Установить зависимость функционального состояния почек от тяжести поражения дыхательной и пищеварительной систем.
-
Определить активность специфического ингибитора "почечной" ai-изоформы Na+, К+-АТФазы - маринобуфагенина в плазме крови и моче у здоровых детей, больных муковисцидозом и в группах сравнения.
-
Определить состояние системы свободнорадикального окисления у больных муковисцидозом, оценить ее влияние на функцию почек.
-
Исследовать влияние комплексных антиоксидантных препаратов на состояние системы свободнорадикального окисления у больных MB.
Научная новизна работы. Впервые выделены специфические особенности функционального состояния почек у больных муковисцидозом. Установлена зависимость парциальных функций нефрона от тяжести поражения дыхательной и пищеварительной систем. Впервые в отечественной педиатрии при изучении процессов свободнорадикального окисления (СРО) у больных MB рассмотрены показатели окислительной модификации белков, что позволяет более полно судить об оксвдативном статусе пациентов. Впервые определены особенности реакции почек на нагрузку соевым изолятом SUPRO 760 у здоровых школьников по сравнению со взрослыми. Определено функциональное состояние почек в условиях белковой нагрузки у детей с муковисцидозом. Впервые при муковисцидозе определялась активность ингибитора D 1-изоформы №+,К+-АТФазы - ма-ринобуфагенина, оценивалось его влияние на показатели парциальных функций почки. Проводилось определение влияния проводимой базисной терапии на функции почек.
Теоретическая значимость работы. Теоретическое значение работы заключается в углублении представлений о патогенезе MB в отношении вовлечения почек в патологический процесс, несмотря на отсутствие явных клинических проявлений со стороны мочевыделительной системы.
Практическая значимость работы. Проведенные исследования показывают необходимость систематического определения функции почек в обычном режиме с определением креатинина, мочевины и электролитов в плазме крови и моче с расчетом их клиренсов и экскретируемых фракций для оценки глубины патологического процесса у каждого конкретного больного. Показана возможность подбора индивидуальных доз ферментов и муколитиков, применяемых в базисной терапии, с учетом показателей обработки хлора в нефроне. Установлено, что систематическая оценка оксидативного статуса больным MB позволяет оценить компенсаторные возможности антиоксидантной защиты (АОЗ) организма в условиях хронического оксидативного стресса, целенаправленно проводить коррекцию АОЗ путем назначения комплексных антиоксидантных препаратов.
Внедрение результатов исследования. Разработанный комплекс методик для изучения процессов свободнорадикального окисления, включающий показатели состояния перекисного окисления липидов и окисли-
тельной модификации белков внедрен в практику отделения пульмонологии ДГБ Святой Ольги.
Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами кафедры педиатрии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на заседании Общества Нефрологов Санкт-Петербурга (март 2000г.); VIII ежегоднодном Санкт-Петербургском Нефрологическом семинаре (июнь 2000г.); IX Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена (сентябрь 2001г.); VIII Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (апрель 2001г.); заседаниях проблемных комиссий по нефрологии (1999, 2000, 2001гт.); заседаниях кафедры педиатрии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (1999, 2000, 2001 гг.), отражены в 11 публикациях.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Особенностью функции почки при MB у детей являются: повышенная скорость клубочковой фильтрации по креатинину со снижением или отсутствием почечного резерва в ответ на белковую нагрузку; нарушение клубочко-канальцевого баланса, преобладание гиперреабсорбции над гиперфильтрацией в обычном режиме и в условиях белковой нагрузки.
-
Степень изменения функции почек при MB у детей в основном определяется тяжестью поражения бронхолегочной системы. Состояние органов пищеварительной системы менее значимо влияет на работу почек.
-
При MB резко снижена активность эндогенного игибитора cti-изоформы Na,K-ATOa3bi - маринобуфагенина, что свидетельствует об изменение активности самого фермента. Это, очевидно, явлуяется компенсаторным механизмом повышения трансмембранного транспорта электролитов в нефроне и, в определенной степени, обусловливает отсутствие выраженных клинических проявлений со стороны почек при MB.
4. Показатели системы свободнорадикального окисления свиде
тельствуют о наличии признаков хронического оксидативного стресса и
снижении резервных возможностей АОЗ организма при MB. Свободно-
радикальные процессы оказывают значимое влияние на функциональное
состояние почек при MB.
Объем и структура. Диссертации. Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 149 страницах, иллюстрирована 44 таблицами, 26 рисунками,
выпиской из истории болезни. Указатель литературы содержит 178 источников (отечественных 64, иностранных 114).
![Состояние парциальных функций почек и функционального почечного резерва при дизметаболических и обструктивных нефропатиях у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4480/177079.png "Состояние парциальных функций почек и функционального почечного резерва при дизметаболических и обструктивных нефропатиях у детей [Электронный ресурс] Михайлова Татьяна Владимировна")
