Введение к работе
Актуальность темы
Лимфопролиферативные опухоли - лимфома Ходжкина (ЛХ), неходжкинские лимфомы (НХЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - являются наиболее распространенной онкопатологией у подростков и лиц молодого возраста (Румянцев А Г, 2004, Лория С С, 2005) В целом, на их долю приходится более 20% всех злокачественных опухолей в данном возрасте (Bleyer А , 2006)
По данным эпидемиологических исследований в России в 2004 г в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужчин в возрасте 15-39 лет на 1-м месте были злокачественные лимфомы (17,3%), а на 3-м - лейкозы (7,8%) У женщин 3-е место занимали злокачественные лимфомы (9,8%) Среди основных причин смертности от злокачественных опухолей в этой возрастной группе на 1-м месте у мужчин были лимфомы (12,7%), а на 3-м как у мужчин (12,1%), так и у женщин (9,1%) -лейкозы (Давыдов М И, Аксель Е М, 2006)
Согласно исследованиям SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Национального института рака США (NCI) для больных в возрасте 15-45 лет за последние четверть века не было достигнуто столь значимого прогресса в лечении онкологических заболеваний, как это произошло в отношении детей до 15 лет и взрослых старше 45 лет Для пациентов 25-35 лет вообще не было зарегистрировано улучшения показателей выживаемости (Bleyer А, 2006)
К числу основных причин ограниченной эффективности лечения злокачественных опухолей у подростков и лиц молодого возраста по сравнению с детьми относят отсутствие адаптированных для этого возраста протоколов лечения (Лория С С , 2006), неадекватное, а часто и вовсе паллиативное лечение, практикуемое во взрослых клиниках (Румянцев А Г, 2004), низкий процент включения молодых пациентов в клинические исследования (Bleyer А, 2006), особенности переносимости терапии (Relling MV, 2001, Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, 2001, Evans WE, 2004), клинико-биологические особенности опухолей и различную чувствительность малигнизированных клеток к химиопрепаратам (Nachman J В , 1993, Pieters R, 1998)
Наибольшие успехи в терапии лимфопролиферативных заболеваний достигнуты в отношении ЛХ Современная комбинированная химиолучевая терапия позволяет излечить до 90-100% больных с ранними и 70-85% с генерализованными стадиями ЛХ (Josting А, 2003, Hehn S Т, 2004, Демина Е А, 2007) Современная концепция терапии ЛХ в детском и подростковом возрасте направлена на минимизацию острой токсичности
и снижение риска отдаленных осложнений (Schellong G, 1999, Tebbi С К, 2006> Воплощением данной концепции стал педиатрический протокол DAL-HD-90
В России накоплен большой опыт применения модифицированного протокола DAL-HD-90m в детской практике (Самочатова Е В , 1997, Тгокалова Н Р, 2001) К сожалению, подросткам и больным молодого возраста до последнего времени протокольное лечение практически не проводилось Проведенный нами ретроспективный анализ результатов их лечения в городских стационарах Москвы за период с 1991 по 2003 г показал неудовлетворительную 5-летнюю бессобытийную выживаемость (event free survival - EFS) - 62% (Иванова E П, 2003)
Сведений, касающихся результатов терапии подростков старшей возрастной группы с ОЛЛ, очень мало Как правило, результаты их лечения не выделяются, ,1 обсуждаются вместе либо с детской, либо с взрослой популяцией больных Тем не менее, известно, что результаты лечения ОЛЛ у подростков в целом значительно отличаются от таковых у детей Так, по данным регистра SEER за период 1986-95 гг, 5-летняя общая выживаемость (overall survival - OS) подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ колебалась в диапазоне 40-49% (Bleyer А, 2006) В то же время, применение современных педиатрических протоколов для ОЛЛ позволяет излечить до 80% заболевших детей (Карачунский А Й, 1995, Румянцев А Г, 1996, Мякова Н В , 2002)
Данные отдельных международных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности лечения подростков с ОЛЛ при использовании протоколов, применяемых в педиатрической практике (Nachman J В , 1993, Stock W, 2000, Boissel N, 2003, De Bont JM, 2004) В частности, 6-летняя EFS пациентов в возрасте от 16 до 21 года при лечении по педиатрическим протоколам серии CCG-1800 была значительно выше (68%), чем по взрослому CALGB (40%) (Nachman J В , 1993; Stock W, 2000)
В России, где современные технологии лечения ОЛЛ внедрены лишь в нескольких ведущих центрах, выживаемость пациентов в возрасте 15-29 лет крайне низка Собственный анализ эффективности лечения этих больных в городских стационарах Москвы за период с 1993 по 1996 г показал, что 5-летняя EFS была всего 20,7%, что с большой вероятностью отражает общую для страны неудовлетворительную результативность терапии (Трипутень Н 3, 2004)
НХЛ - гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу (Подцубная И В , 2001)
В настоящее время применение современных педиатрических протоколов в условиях адекватной сопроводительной терапии позволяет излечить до 80-90% детей с агрессивными НХЛ (Patte С, 2001, Attarbaschi А, 2005)
Международные результаты лечения подростков и взрослых больных с агрессивными НХЛ менее оптимистичны По данным ряда кооперированных исследований, 5-летняя OS больных при использовании наиболее часто применяемых во взрослой практике стандартных химиотерапевтических режимов CHOP, МАСОР-В и ProMACE-CytaBOM не превышает 32-52% (Fisher RI, 1993, Le Gouill S , 2003) Более благоприятные результаты получены при применении педиатрических протоколов для лечения лимфомы Беркитга и В-ОЛЛ у взрослых 89% взрослых пациентов с лимфомой Беркитга и В-ОЛЛ, получивших терапию по протоколам LMB-84 и LMB-86 для лечения детей, достигли полной ремиссии - 3-летняя OS составила 74% (Soussam С , 1995)
Основываясь на отечественном и международном опыте педиатрических групп по лечению лимфопролиферативных заболеваний у детей и отдельных публикациях об успешном лечении подростков и взрослых по протоколам, принятым в детской практике, автором предложено новое направление в развитии клинической гематологии. Актуальность и высокая научно-практическая значимость исследованной проблемы и предложенной концепции ее решения очевидны в свете общего неудовлетворительного состояние терапии этой патологии во взрослой городской гематологической службе Москвы
Целью работы явилось научное обоснование рациональности использования высокоэффективных терапевтических протоколов ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m для лечения наиболее распространенных лимфопролиферативных заболеваний (ОЛЛ, агрессивные НХЛ и ЛХ) у подростков и лиц молодого возраста и повышение общей результативности лечения данной категории больных в условиях взрослой гематологической службы г Москвы
Задачи исследования:
-
Внедрить в клиническую практику городских гематологических отделений г Москвы современные технологии лечения подростков и лиц молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями, основанные на применении высокоэффективных международных и отечественных протоколов
-
Оценить результаты лечения подростков и лиц молодого возраста с наиболее часто встречающимися лимфопролиферативными заболеваниями (ОЛЛ,
агрессивные НХЛ и ЛХ) по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m с позиции их эффективности, безопасности и возможности выполнения в практической гематологии
-
Изучить прогностическое значение основных инициальных клинически?,, лабораторных и биологических признаков На основе выявленных неблагоприятных прогностических признаков идентифицировать группы больных с ОЛЛ, агрессивными НХЛ и ЛХ, нуждающиеся в интенсификации терапии
-
Провести анализ случаев неудач в лечении по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m для совершенствования их использования в условиях взрослой городской гематологической службы г Москвы
-
Оценить профиль токсических осложнений протоколов ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m для оптимизации тактики проведения сопроводительной терапии
Научная новизна
Впервые в России на основании анализа проведенных проспективных и ретроспективных исследований представлены современные возможности лечения подростков старше 18 лет и лиц молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями (ОЛЛ, агрессивные НХЛ и ЛХ) в условиях городских гематологических отделений
Впервые оценены особенности течения лимфопролиферативных заболеваний, ответа на проводимую терапию и токсических осложнений в разных возрастных групшіх больных, определены основные причины неудач в лечении и сформулированы подходы к дальнейшему улучшению результативности протокольной терапии, определены инициальные клинические и биологические прогностические факторы, влияющие на показатели 6-летней OS и EFS
Впервые доказана клиническая эффективность протоколов ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m для пациентов старше 18 лет, дано научное обоснование рациональности использования отработанных в педиатрии современных технологий лечения лимфопролиферативных заболеваний для ведения подростков и больных молодого возраста
Предложено новое направление в развитии клинической гематологии, расширяющее рамки использования современных высокоэффективных педиатрических
технологий лечения лимфопролиферативных заболеваний для целей взрослой практики Практическая ценность работы
Разработаны научно-практические рекомендации по использованию педиатрических протоколов ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m для лечения наиболее часто встречающихся у подростков и лиц молодого возраста лимфопролиферативных заболеваний (ОЛЛ, агрессивные НХЛ и ЛХ) Предложено обоснование дозо-временных режимов проведения риск-адаптированной противоопухолевой терапии, особенностей сопроводительного лечения, динамического контроля и коррекции токсических осложнений, тактики ведения больных с разными вариантами ответа на терапию Обоснована правомочность определенной модификации оригинальных протоколов применительно к условиям взрослой практики
Внедрение вышеуказанных протоколов позволило существенно улучшить результативность лечения лимфопролиферативных заболеваний в условиях взрослой гематологической службы г Москвы 5-6-летнюю EFS подростков и больных молодого возраста с ОЛЛ удалось повысить с 21% в 1993-96 гг до 62% в настоящее время, ЛХ с 62 до 82% Доказанная в работе высокая эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний, как у подростков, так и у лиц молодого возраста, является предпосылкой для широкого использования указанных протоколов и их последующих генераций в лечении пациентов данной возрастной категории
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений ГКБ им. С П Боткина и Московского городского гематологического центра
Основные положения и выводы диссертации используются на кафедре клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета для подготовки врачей-гематологов
Материалы исследований реализованы в пособии для врачей «Лечение острого лимфобластного лейкоза и лимфогранулематоза у подростков по протоколам, используемым в детской практике Усовершенствованная медицинская технология» -М 2005
Положения, выносимые на защиту
1 Протоколы ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m
позволяют в полном объеме реализовать системный диагностический и терапевтический мониторинг в рамках риск-адаптированной терапии, обеспечивают высокие показатели OS и EFS подростков и больных молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями, доступны для реализации в условиях взрослой отечественной гематологической службы Клиническая эффективность данных протоколов сопоставима с результатами, полученными и ряде современных международных педиатрических и взрослых исследований
-
Отечественный протокол ALL-MB-91, адаптирован к российским условиям клинической практики, способствует медикосоциальной реабилитации подростков и взрослых больных молодого возраста с ОЛЛ за счет возможности проведения большинства его этапов в амбулаторных условиях
-
Преимуществами протокола DAL-HD-90m, по сравнению с другими подходами при сходных терапевтических результатах у подростков и больных молодого возраста с ЛХ, являются относительно щадящая химиолучевая нагрузка с благоприятным профилем острой токсичности и невысоким риском развития тяжелых отдаленных эффектов
-
Терапия агрессивных НХЛ по протоколу NHL-BFM-90m обеспечивает высокую частоту достижения полных ремиссий (complete response - CR) и показателей 6-летней выживаемости у подростков и молодых больных с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ и АККЛ Для пациентов > 30 лет блоковая терапия по протоколу NHL-BFM-90т для В-НХЛ сопровождается высокой острой токсичностью, что приводит к нарушениям временного режима проведения химиотерапии и, как следствие, к недостаточной эффективности лечения
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции, посвященной 170-летию со дня рождения С П Боткина, 2002 г, юбилейной конференции «25 лет ФУВ РГМУ», 2002 г, V и VI рабочем совещаниях руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России, Москва, 2004 и 2005 гг, научно-практической конференции по актуальным проблемам трансфузиологии и клинической медицины, Киров, 2005 г, 37 м конгрессе Международного общества педиатров-онкологов (International Society of Pediatric Oncology - SIOP) Ванкувер, Канада, 2005 г, 10-м конгрессе Европейской
ассоциации гематологов (European Hematology Association) Стокгольм, Швеция, 2005 г, 30-м конгрессе Международной ассоциации гематологов (International Society of Hematology - ISH), Стамбул, Турция, 2005 г, заседании кооперированной группы по лечению острых лейкозов у детей и взрослых, Москва, 2006 г, съезде гематологов и трансфузиологов, Москва, 2006 г, 38-м конгрессе SIOP, Женева, Швейцария, 2006 г и 31-м конгрессе ISH, Уругвай, 2007 г
Публикации
По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе пять статей в рецензируемых журналах по перечню ВАК Министерства образования и науки РФ и пособие для врачей (усовершенствованная медицинская технология)
Структура и объем диссертации
