Введение к работе
Актуальность проблемы
Перед отечественной и мировой медициной по-прежнему стоит нерешенная проблема борьбы с такой социально значимой болезнью как туберкулёз (A. Zumla, 1998; G.B. Migliofi, 1999; G.L Rider, 2001; M.C. Ravglione, 2001; М.И. Перельман, 2001; М.А. Карачунский, 2001; В. Якубовяк, 2002; М.В. Шилова, 2004). Неблагополучие эпидемиологической ситуации по туберкулёзу в России сохраняется на протяжении более 10 лет.
В Пермской области сохраняется неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу. Выше среднероссийского уровня находятся показатели заболеваемости туберкулёзом и смертности от него. Вследствие отрицательного патоморфоза чаще встречаются остропрогрессирующие варианты со склонностью к генерализации, внелёгочному поражению, хронизации. Недостаточно эффективное лечение заболевания приводит к ежегодному пополнению резервуара инфекции бактериовыделителями с хроническими формами туберкулёза. Причинами сложившейся ситуации является позднее выявление больных вследствие дефектов в организации противотуберкулёзных мероприятий, иммунные и генетические нарушения, длительное сохранение активности специфического и усиление неспецифического компонентов воспаления из-за токсико-аллергических реакций и сопутствующей неспецифической инфекции, лекарственная устойчивость возбудителя, экзо- и эндоэкологическое неблагополучие. При неэффективной терапии увеличиваются количество летальных исходов, уровень инвалидизации, затраты на лечение из-за увеличения его длительности, необходимости включения в схемы химиотерапии резервных препаратов (В.И. Чуканов, 2001, 2003; Г.Б. Соколова 2000, 2002; СЕ. Борисов, 2001; В.Ю. Мишин 2002, 2003; В. А. Краснов, 2004). Поэтому в центре внимания фтизиатрической науки находится поиск методов лечения, которые, с одной стороны, обеспечивали бы воздействие на микобактерии туберкулёза, особенно расположенные внутриклеточно, а с другой - усиливали резистентность организма. Таких лечебных технологий в клинике легочного туберкулёза пока недостаточно. Обеим задачам отвечают методы лимфологического профиля, прямая и непрямая эндолимфатическая (лимфотропная) терапия. Несмотря на то, что уже в течение 20 лет ее используют как путь доставки противотуберкулёзных АБП к очагу воспаления (А.М. Убайдуллаев, 2000; В.Я. Джугостран, 2001; М.С. Рабинович, 2001 и др.), лимфотропная терапия пока не получила повсеместного распространения. Всестороннее теоретическое обоснование ЛТТ стала приобретать лишь недавно (Ю.М. Левин, 1986, 2001; Ю.И. Бородин, 2001; Н.А. Гаряева, 2005), что является сдерживающим фактором для ее широкого применения в практическом здравоохранении вообще и в лечении туберкулёза в частности. Следовательно, необходимы разносторонние экспериментально-методологические подходы, обосновывающие механизм лечебного действия лимфотропной терапии, в частности, при заболеваниях лёгких.
Лимфатическая система лёгких и средостения служит мишенью для МВТ, так как они липофильны и лимфотротия. Лимфатическая, система первично поражается у детей, участвует в реаетивад^ЭДщ^^^ввании тубер-
I ,"?№%)
кулёза, обусловливает характер течения специфического процесса у взрослых (В.Ґ. Штефко, 1937; А.И. Струков. 1948). Она же обеспечивает механизмы са-ногенеза, выполняя дренирующую, защитную, метаболическую функции (Ю.И. Бородин, 1998, 2005). Дренирующая функция лимфатической системы -это отведение из околоклеточного пространства крупномолекулярных соединений, в частности, токсинов, микробных тел, по лимфатическим сосудам. Защитная функция обеспечивается барьерными и иммунными свойствами лимфатических узлов. Метаболическая функция реализуется через возможности лимфатической системы регулировать водный и энергетический гомеостаз. Следовательно, для успешной химиотерапии при туберкулёзе важно восстановить функции лимфатической системы.
Лимфатическая система начинается прямо от интерстиция, содержащего несосудистые пути микроциркуляпии, проводящие прелимфу (Г.Ф. Иванов, 1937; J. Casley-Smith, 1980; Ю.И. Бородин, 1998, 2001). Интерстиций - это не просто окружающая работающие клетки соединительная ткань, но и активная среда, модулирущая их функцию. Именно в интерстиций разворачиваются экологически зависимые и иммунные заболевания лёгких. С патологическими процессами в лёгочном интерстиций связывают возникновение многих заболеваний: туберкулёз, саркоидоз, альвеолиты, пневмокониозы и т.д. (SJ. Lai-Fook, 1991; А.Д. Таганович, 1998; R.J. Mason, 1998; Б.Т. Величковский, 2000; А.Б. Шехтер, 2000) С состоянием интерстиция связано прогрессирующее и хроническое течение воспалительных процессов в лёгочной ткани. Вместе с тем интерстиций является наименее изученной частью системы микроциркуляции, интимно связанной с лимфатической системой. Ведутся дискуссии между морфологами и физиологами о существовании «интерстициальных каналов» для внеклеточной жидкости (Г.Ф. Иванов, 1937; В.В. Федяй, 1957; J. Casley-Smith, 1977; С. Wiederhielm, 1977; А.С. Guyton, 1980; Р.А. Гареев, 1991; В.В. Банин 2000; М.Р. Сапин, 1986-2004). Недостаточно изучены процессы массопереноса в интерстиций. Вместе с тем, при проведении лимфотропной терапии одним из необходимых условий является продвижение препарата от места подкожного введения (интерстиция зоны лимфатического доступа) в сосудистую часть лимфатического русла, а затем в орган-мишень.
Дальнейшая оптимизация лечебных технологий во фтизиатрии, по мнению М. А. Пальцева (2004), связана с'развитием фундаментальных наук. Методики лимфатического доступа должны усовершенствоваться вместе с развитием нового направления в лимфологии - интерстициологии (Н.А. Гаряева, 2000). Доказано, что именно физико-химические свойства матрикса интерстиция обеспечивают транспортные процессы по потребности региона. Следовательно, для улучшения интерстициального транспорта препаратов, вводимых лимфотропно, необходимо достичь активного функционирования тканей (Ю.И. Бородин, 1998,2001; М.Л. Кононова, Н.А. Гаряева, 2001).
Прямое и непрямое эндолимфатическое введение лекарственных средств позволяет обеспечить более длительное сохранение высокой концентрации противотуберкулёзных препаратов в пораженном органе и санировать лимфатический регион органов дыхания (М.Ф. Губкина, 1996; Ю.М. Левин, 1986-
2004). Большинство методов предусматривает введение 10% изониазида и имеет свои достоинства и недостатки. Известны несколько транскутанных доступов к лимфатическому региону органов дыхания для лимфотропного введения: подмышечная впадина, претрахеальная клетчатка, позадимечевидная клетчатка, предложены межостистые промежутки (А.А. Смагин, 2001). Однако неясно, какие из них следует предпочесть при проведении лечения. До сих пор не разработаны методологические подходы к выбору тактики при лимфотропной химиотерапии.
Среди причин прогрессирования и неполного заживления специфического процесса особое место занимают нарушения нереспираторных функций лёгких, включая повреждение сурфактантной системы лёгких. Её дефект обусловлен дисметаболическими механизмами, развивающимися при специфическом воспалении. Нарушение лёгочного сурфактанта приводит к дистелектазам в очаге воспаления (Е.Н. Нестеров, 2000; J.S. Ferguson, 2000; В.В. Ерохин, 2000, Л.Н. Лепеха, 2003), предрасполагает к прогрессированию туберкулёза, длительному сохранению бактериовыделения, массивному фиброобразованию, неполному рассасыванию, отсутствию рубцевания полостей. До сих пор патология лёгочного сурфактанта не рассматривалась как суть синдрома метаболических нарушений лёгкого при туберкулёзе и причина неблагоприятного течения заболевания. Функционирование сурфактантной и лимфатической систем лёгких взаимосвязаны, но пока не изучены.
Таким образом, технологии лимфатического доступа при туберкулёзе лёгких нуждается в глубоком теоретическом и практическом обосновании. Изучение закономерностей и особенностей интерстициального транспорта, определение показаний, сроков начала, длительности терапии позволит создать прочное основание для широкого внедрения в клинике этой патогенетически обоснованной терапии, что качественно изменит подход к методам лечения больных туберкулёзом лёгких.
Цель исследования: разработать клинико-экспериментальное обоснование технологиям лимфатического доступа, раскрывающее механизмы лечебного действия непрямой эндолимфатической терапии и направленное на повышение эффективности лечения больных туберкулёзом лёгких.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить топографоанатомические взаимоотношения путей лимфотранспор-та и органа-мишени для лимфатического региона органов дыхания с помощью прижизненных и постмортальных методов визуализации.
-
Морфологически охарактеризовать подкожную клетчатку анатомических доступов к лимфатическому региону органов дыхания с помощью гистологических и морфометрических методик.
-
Выявить факторы, влияющие на создание активного функционирования ин-терстиция зон лимфатического доступа с помощью комплекса физиологических методов исследования.
-
Исследовать распределение изониазида в тканях и лимфатических узлах при лимфотропном введении биохимическим методом.
-
Оценить состояние сурфактантной системы лёгких в эксперименте и клиническом исследовании при проведении лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких в материалах экстрактов лёгких лабораторных животных и бронхоальвеолярных смывов пациентов хроматографически.
-
Сравнить результаты стационарного этапа лечения больных инфильтратив-ным и диссеминированным туберкулёзом лёгких при лимфотропном и традиционном путях введения препаратов.
-
Изучить состояние плевральных полостей ультразвуковым методом у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких и их изменения при лимфотропной терапии.
-
Исследовать отдаленные результаты лимфотропного лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.
Научная новизна исследования. Впервые на основании анатомотопо-графических данных предложена тактика выбора анатомических доступов при лимфотропной терапии. Установлено, что окологрудинная зона и позадимече-видная клетчатка характеризуются большей емкостью интерстиция и способностью к формированию депо препарата при лимфотропном введении.
Впервые проведено комплексное морфофункциональное исследование, включающее сравнительное изучение морфологии и физиологии анатомических зон лимфатического доступа. Обнаружены существенные различия в строении интерстиция подкожной клетчатки зон-доступов к лимфатическому региону лёгких.
Впервые доказано значение активного функционирования интерстиция зон лимфотропного введения в лимфотранспорте изонизида.
Впервые обоснована и применена окологрудинная зона в региональной лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких, как один из близких к воротам лёгких доступов, дополняющих загрудинные. Показана необходимость сочетания зон лимфотропного введения в условиях длительной химиотерапии при туберкулёзе лёгких и при плохой ее переносимости.
При исследовании фармакологических свойств изониазида впервые определено его содержание в лимфатических узлах в сопоставлении лимфотроп-ных и традиционных путей введения. Установлено, что при лимфотропном введении изониазида его концентрация в лёгких и прикорневых лимфатических узлах превышает бактерицидный уровень, что способствует адекватной санации региональных к легким лимфатических узлов, лимфопротекции и усилению противовоспалительного эффекта лимфотропной терапии.
Впервые изучены косвенные показатели лимфоинтерстициальных взаимоотношений на модели сурфактантной системы лёгких. Показан сурфактант-негативный эффект изониазида, и снижение его интенсивности при лимфотропном введении препарата. Подчеркнуто значение легочного сурфактанта в течении и исходах специфического процесса, исследованы прогностические характеристики соотношений фосфолипидов лёгочного сурфактанта.
Экспериментально разработана смесь изониазида с контролируемым уровнем рН (6,9-7,4). Его применение у больных инфильтративным туберкуле-
зом лёгких способствует более быстрому рассасыванию инфильтрации, закрытию полостей деструкции и прекращению бактериовыделения.
Впервые выявлена реакция листков плевры, как на стороне специфического поражения, так и на противоположной. Отмечено усиление противовоспалительного и антифибротического эффекта лимфотропного введения изо-ниазида на плевру.
Впервые прослежены отдаленные результаты лимфотропного лечения больных туберкулёзом лёгких в сравнении с традиционными путями применения изониазида.
Теоретическая и практическая значимость работы. Создана новая методология изучения лимфотропной терапии для других лимфатических регионов. Новые данные о структуре интерстиция зон лимфатического доступа в сопоставлении с их функциональными характеристиками, а также сведения о регулирующей роли рН и химической структуры вводимых препаратов на гидравлическую проводимость интерстиция вносят вклад в развитие теории ин-терстициального массопереноса и самой интерстициологии. Полученные сведения о топографоанатомических взаимоотношениях лимфотранспорта и органа-мишени позволяют сформировать базовые представления о путях поступления препаратов в лёгкое при непрямом эндолимфатическом введении. Экспериментальные данные служат теоретическим обоснованием лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких, но могут быть учтены при разработке методов непрямого эндолимфатического лечения при других заболеваниях лёгких, а также при заболеваниях специфической и неспецифической этиологии различных органов и систем. Обнаруженные закономерности функционирования интерстиция помогут в разработке методик лимфотропного введения для других препаратов. Физиологические методы исследования интерстиция необходимы для тестирования препаратов, предполагаемых для непрямого эндолимфатического введения. Предложенная нами модель для изучения лимфоинтерстици-альных взаимоотношений по особенностям метаболизма лёгочного сурфактан-та может быть использована для прижизненной оценки состояния лёгочного интерстиция как в эксперименте, так и в клинике.
Проведенные исследования являются методологической базой, позволяющей практикующим врачам использовать принципы эффективности непрямой эндолимфатической терапии, а также определить показания, противопоказания, выбрать доступы, составить растворы для лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких. Данные клинических исследований позволяют применить лимфотропную антибиотикотерапию пациентам с плохой переносимость химиопрепаратов при традиционных путях введения. Включение в схемы химиотерапии лимфотропного введения противотуберкулёзных препаратов способствуют снижению материальных затрат на лечение.
Положения, выносимые на защиту.
1. Выбор тактики лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких зависит от морфофункционального состояния подкожной клетчатки зон лим-
фатического доступа, а также отдаленности от места лимфотропного введения до ворот лёгких.
-
Для достижения эффекта лимфотропности решающее значение имеет создание активного функционирования интерстиция зон анатомического доступа к лимфатическому региону органов дыхания.
-
Санация региональных к лёгким лимфатических узлов обеспечивает противовоспалительный эффект лимфотропной терапии и лежит в основе успешного ее применения при туберкулёзе лёгких.
-
Лимфотропная терапия улучшает лимфоинтерстициальные взаимоотношения, уменьшает мембранотоксический эффект изониазида, нормализует метаболизм сурфактантной системы лёгких.
-
Независимо от наличия отягощающих факторов, лимфологические методы лечения улучшают непосредственные и отдаленные результаты лечения больных туберкулёзом лёгких.
Апробация работы и публикации Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на научных сессиях Центрального НИИ туберкулёза и Уральского НИИ фтизиоггульмонологии; в работе научных сессий 111 МА; научных конференциях с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии» (Новосибирск, 2002, 2003, 2004); I и II съездов лимфологов России (Москва, 2003); I и II межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению» (Пермь, 2001,2003), IV съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья (Казань, 2003). О ходе работы над докторской диссертацией доложено на заседании республиканской проблемной комиссии 53.03 «Морфология» (Пермь, 2003).
Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 34 работы, из них 7 - в центральных рецензируемых изданиях, 9 - в республиканских сборниках, 8 - в региональной и межрегиональной печати, 4 патента на изобретение, 1 интеллектуальный продукт.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 340 страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, и 111 рисунками. Список литературы содержит 539 наименование работ, в том числе 377 отечественных и 162 зарубежных.
