Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Система сурфактанта 9
1.2. Патогенетические механизмы развития РДС 13
1.3. Анатомо-физиологические особенности недоношенных детей,
способствующие развитию дыхательной недостаточности в ранний период адаптации 14
1.4. Патофизиологические механизмы развития бронхообструктивного синдрома у
недоношенных с РДС 18
1.5 Гомотоксикология, основные понятия 21
2 Глава. Материалы и методы 31
2.1 Критерии включения и исключения из исследования 31
2.2 Критерии оценки 31
2.3 Характеристика обследованных групп детей 32
2.4 Методы лечения и контроля за состоянием пациентов 41
2.5 Методики проводимой респираторной терапии 43
2.6 Состав, действие отдельных компонентов и методика введения препарата Мукоза композитум 44
2.7 Методы оценки эффективности проводимой респираторной терапии 47
2.8 Обработка результатов 49
3 Глава. Оценка эффективности препарата Мукоза композитум в эксперименте in vivo .50
3.1 Методика проведения и результаты эксперимента 51
4 Глава. Собственные результаты 54
4.1. Оценка динамики показателей кислотно-основного состояния 54
4.2. Оценка динамики параметров ИВЛ и показателей биомеханики дыхания 55
4.3. Динамика интегральных индексов 61
4.4. Течение клинической картины РДС у детей исследуемых групп 64
CLASS Глава 5. Обсуждение полученных результатов 7 CLASS 0
Выводы: 78
Практические рекомендации 80
Список литературы
- Система сурфактанта
- Патогенетические механизмы развития РДС
- Критерии включения и исключения из исследования
- Методика проведения и результаты эксперимента
Введение к работе
Актуальность темы
Респираторный дистресс синдром (РДС) является ведущей причиной высокой заболеваемости и смертности недоношенных детей в периоде ранней адаптации (56). При этом летальность тем выше, чем ниже гестационный возраст и масса ребенка при рождении. Он развивается у 20% недоношенных новорожденных, а у детей, родившихся до 28 недели гестации, эта цифра достигает 80 %. Частота развития РДС обратно пропорциональна сроку гестации (8,36). Во всем мире уделяется большое внимание вопросам профилактики и лечения РДС у недоношенных (36,111,259), а также предупреждению формирования хронических бронхолегочных заболеваний у этих детей.
На сегодняшний день пренатальная стимуляция синтеза сурфактанта в легких плода синтетическими стероидами является основным методом профилактики РДС (54), однако она не всегда дает ожидаемый клинический эффект (89, 126, 197).
Интенсивные научные исследования и многочисленные клинические наблюдения за последние годы внесли некоторые изменения в понимание механизмов развития РДС. В настоящее время, наряду с основной концепцией дефицита сурфактанта и незрелости легочной паренхимы, большое внимание уделяется гемодинамическим нарушениям при РДС (92). Было доказано, что гипоксия способствует формированию и поддержанию кровотока по открытым фетальным коммуникациям, гипоксически-ишемическому поражению сердца (транзиторная дисфункция миокарда). Гипоксия вследствие ателектазирования альвеол из-за дефицита сурфактанта обуславливает спазм легочных артерий и развитие легочной гипертензии, сопровождающейся право-левым шунтированием венозной крови через открытый артериальный проток и овальное окно.
Заметное снижение летальности недоношенных детей отмечено за последние 10 лет благодаря непрерывному совершенствованию технологии терапии РДС. Основными методами лечения РДС на современном этапе являются постнатальная заместительная терапия препаратами сурфактанта и искусственная вентиляция легких (175). Но, наряду с положительными результатами заместительной сурфактантной терапии, врачи сталкиваются с недостаточной ее эффективностью и осложнениями от проводимого лечения (20).
Проведение ИВЛ позволило существенно снизить летальность среди недоношенных детей с РДС в ранний период адаптации. В тоже время, ИВЛ признается одним из самых сложных методов лечения, что обусловлено трудностями в подборе эффективных и безопасных параметров вентиляции. Использование объективных методов исследования адекватности проводимой терапии (анализ газов артериальной крови) зачастую затруднен, высок риск развития ранних и поздних осложнений (баро- и волюмотравмы, ретинопатии недоношенных, внутрижелудочковых кровоизлияний, бронхолегочной дисплазии).
Известно, что у детей, которым в неонатальном периоде проводилось искусственная вентиляция, в 10-40% случаев (32,71,268) формируется хроническая бронхолегочная патология, на первое место в клиническом течении которой выходит бронхообструктивный синдром (бронхиальная астма, бронхолегочная дисплазия, рецидивирующий бронхит). В формировании данных состояний большую роль играют повреждение слизистой, интерстициальный фиброз, гипертрофия гладкой мускулатуры в мелких дыхательных путях, что требует в дальнейшем назначения стероидной, бронходилатирующей и диуретической терапии, обладающей большим количеством побочных эффектов (7,71,109).
Выше перечисленное говорит о необходимости поиска новых путей в лечении и профилактике дыхательных нарушений у новорожденных, что и определило цель и задачи данного исследования.
Цель исследования
Оптимизация выхаживания новорожденных с респираторным дистресс синдромом в раннем пеонатальном периоде с помощью разработки терапевтических программ с добавлением препарата Мукоза композитум в комплексную терапию.
Задачи:
Провести многофакторный анализ анте- и иптранатальных факторов в развитии респираторного дистресс синдрома новорожденных и выявить наиболее информативные из них.
Изучить в эксперименте in vivo бронхолитическую активность препарата Мукоза композитум.
Оценить влияние комплексной терапии респираторного дистресс синдрома на механические свойства легких и параметры искусственной вентиляции.
Оценить клиническую эффективность применения препарата Мукоза композитум как составной части комплексной терапии респираторного дистресс синдрома.
Разработать показания, алгоритм и методику применения препарата.
Научная новизна полученных результатов:
Данное исследование позволило оптимизировать выхаживание новорожденных с респираторным дистресс синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких.
Впервые проведенная оценка бронхолитической активности препарата Мукоза композитум в эксперименте in vivo на модели гистамининдуцированного бронхоспазма выявила его высокую как терапевтическую, так и профилактическую эффективность.
Впервые проведенное исследование по изучению клинической эффективности препарата Мукоза композитум у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом выявило бронхолитическое и дегидратирующее действие препарата.
В результате проведенных исследований установлено положительное влияние
препарата Мукоза композитум на клиническое течение респираторного дистресс синдрома, сопровождающееся улучшением аэродинамического сопротивления и динамической растяжимости системы легкие-грудная клетка.
Практическая значимость:
В результате проведенных исследований разработаны терапевтические программы с использованием комплексного препарата Мукоза композитум в лечении новорожденных с респираторным дистресс синдромом.
Внедрение полученных результатов в работу отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных позволило оптимизировать помощь недоношенным детям с респираторным дистресс синдромом.
Результаты проведенной работы позволили рекомендовать введение препарата Мукоза композитум в комплексную терапию новорожденных в качестве профилактики бронхообструктивного и отечного синдромов.
Практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в работу отделения реанимации новорожденных родильного дома при ГКБ№70 г.Москвы, в учебный процесс на кафедре госпитальной педиатрии Московского факультета с курсом ТМЛ ФУВ РГМУ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 работы, 1 работа принятаа в печать в центральных журналах.
Система сурфактанта
Неонатальный респираторный дистресс синдром (РДС) — заболевание, связанное с незрелостью легочной паренхимы и дефицитом сурфактанта. РДС является одной из самых распространенных причин развития тяжелой дыхательной недостаточности в ранний период адаптации у недоношенных детей. За последние годы, благодаря совершенствованию тактики лечения и внедрению мер по профилактике удалось существенным образом снизить летальность при данном состоянии у недоношенных детей с гестационным возрастом более 32 недель. Однако для детей с гестационным возрастом менее 32 недель РДС остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в ранний период адаптации. (29,36,56,259)
В настоящее время считается, что основной причиной развития РДС является дефицит сурфактанта. (280) Сурфактант - поверхностно-активное вещество на границе раздела между легочным эпителием и воздухом, основным компонентом которого, является дипалмитоил-фосфатидилхолин (ДПФХ). Впервые сурфактант был выделен из легких животных Clements в 1957 году. Между тем, первые сообщения о наличии поверхностно активного вещества легких относятся к 1903 г. Hochheim Концепция дефицита сурфактанта, как ведущей причины нарушения легочного газообмена, особенно укрепилась после появления сообщений об успешном применении экзогенного сурфактанта для лечения больных с РДС.(200,210,239)
Однако, до настоящего времени остается неясным, имеется ли у пациентов с РДС количественный дефицит сурфактанта или основную роль в патологии играет его качественный дефект. (166) В литературных источниках имеются сообщения о том, что при РДС в легких уменьшается количество насыщенных фосфатидилхолина и фосфатидилглицерола и происходит уменьшение уровня белков сурфактанта SP-A и SP-В (179, 238).
Одной из основных функций сурфактанта является противодействие коллабированию альвеол в конце выдоха, благодаря созданию низкого поверхностного натяжения на поверхности альвеол (140,165,188). Так, например, кривые соотношения давления объема легких у новорожденных с РДС характеризуются: а) уменьшением объема легких при высоком давлении на вдохе из-за того, что их большая часть находится в коллабированном состоянии и б) неспособностью к удержанию воздуха при низком давлении на вдохе (246). Относительно малая величина поверхностного натяжения в альвеолах, создаваемая сурфактаитом, не только препятствует их коллабированию, но и снижает фильтрацию жидкости внутрь альвеол за счет уменьшения величины давления альвеолярной жидкости (142). При РДС гидростатическое давление в легочных капиллярах остается в пределах нормы при относительно более низком давлении тканевой жидкости, обусловленным высоким поверхностным натяжением в альвеолах. Вследствие этого происходит увеличение фильтрации жидкости в интерстициальное пространство легких (242). Наряду с перечисленными выше функциями сурфактанта, существуют данные о том, что он может принимать участие в защите легких от бактериальной инфекции, облегчая в них процесс фагоцитоза. (195). Дефицит сурфактанта приводит к ателектазированию легкого, что сопровождается неоднородностью вентиляции и возникновением вентиляционно-перфузионных нарушений, гипоксемии и гипоксии. (253)
Сурфактант синтезируется альвеолярными эпителиальными клетками II типа. Эти клетки выстилают внутреннюю поверхность альвеол и характеризуются большим количеством микроворсинок обращенных в респираторный просвет. Они составляют примерно 16% от общего числа клеток альвеол. Клетки II типа являются предшественниками для клеток I типа, которые покрывают 93% поверхности альвеол (118). Клетки I и II типа плотно соединены друг с другом, создавая относительно непроницаемый барьер для крупных молекул. Альвеоциты II типа характеризуются наличием в них осьмиофильных пластинчатых включений цитоплазмы (ламеллярных телец) (133). Дифференциация пластинчатых включений (ламеллярных телец) начинается приблизительно с 20-й недели беременности. Ламеллярные тельца представляют собой внутриклеточную форму сурфактанта (133). До 32 недели синтез сурфактанта происходит метилтрансферазным путем. В более поздние сроки и после рождения преобладает более эффективный фосфохолинтрансферазный способ (237). С 24 недели гестации внеклеточный сурфактант появляется в дыхательных путях. Важную роль в регулировании адекватной секреции сурфактанта играет р-адренергическая система (132,153,191)
Адренергические агонисты увеличивают секрецию сурфактанта в респираторный просвет клетками II типа (157,211) Кроме того, раздувание легких при дыхании является важным стимулом для секреции сурфактанта (229) Важную роль в регуляции высвобождения сурфактанта (непосредственно либо через адренергическую систему) могут играть холинергические агонисты, простагландины, лейкотриены и вещества, активирующие протеинкиназу С (191), Dobbs (1986) сообщает, что количество внеклеточного сурфактанта влияет на его секрецию (153). Кроме этого, в ряде экспериментальных работ на животных было установлено, что глюкокортикоиды играют опосредованную роль в стимуляции сурфактанта за счет увеличения количества адренергических рецепторов в легких плода (138) После секреции в респираторный просвет ламеллярные тельца изменяют свое пространственное строение. Эта структура (тубулярный миелин) состоящая из липидов и гликопротеида SP 28-36 напоминает ряд сложенных в штабеля прямоугольных трубочек (280) Роль пускового механизма в процессе преобразования ламеллярных телец в тубулярный миелин, возможно, принадлежит кальцию (183). Как ламеллярные тельца, так и тубулярный миелин обладают свойствами поверхностно активных веществ (Benson 1984).
В структуре сурфактанта различают две зоны: поверхностную, "ламеллярную" и глубокую, хлопьевидную, названную "гипофазой", которая содержит липиды, белки, полисахариды, глюкозоаминогликаны, глюкогалактозу, фруктозу, воду в связанном состоянии. Обнаружена тесная связь "гипофазы" со слоем гликокаликса клеток альвеолярной выстилки, что дало возможность объединить сурфактант, гипофазу и гликокаликс в сурфактантный альвеолярный комплекс. Существует непрерывный обмен молекул между поверхностной фазой слоя сурфактанта и гипофазой в процессе естественной легочной вентиляции, при которой слой, соприкасающийся с воздушной средой, изменяет свою толщину и протяженность. Во время выдоха поверхностное натяжение снижается, поверхностноактивный слой погружается в гипофазу. В момент вдоха сурфактант снова размещается на поверхности гипофазы увеличенных в размере альвеол.
В процессе дыхания во время выдоха с поверхности пленки происходит «выдавливание» наружу белков и ненасыщенных жирных кислот (174). Большая часть поверхностно-активных фосфолипидов после инактивации сурфактанта впоследствии реутилизируется пневмоцитами II типа, что является основным путем клиренса альвеолярного сурфактанта, остальная часть фагоцитируется альвеолярными макрофагами и выводится через дыхательные пути (184). Скорость обновления поверхностно-активных фосфолипидов в легких у взрослых составляет 14 часов, а у новорожденных она в несколько раз выше, что обусловлено повышенной частотой дыхания (232).
В нормальных условиях процессы синтеза, транспорта, распада и ресинтеза сурфактанта находятся в динамическом равновесии. Любое нарушение баланса в этих процессах проявляется как сурфактантная недостаточность (152).
Увеличению скорости распада сурфактанта способствует проведение ИВЛ за счет контакта альвеол с высокими концентрациями кислорода и перерастяжения легочной ткани (181).
Разрушение сурфактанта происходит за счет инактивирующих белков, включающих, продукты деградации фибрин, фибриноген и альбумин (194,257). Кроме того, инактивации сурфактанта способствуют инфекции (особенно грамотрицательная и микоплазменная) (64,87,100,111,144), и некоторые лекарственные препараты, в частности барбитураты (279).
Патогенетические механизмы развития РДС
Легкое при РДС характеризуется повреждением альвеолярно-капиллярной мембраны, увеличением микрососудистой циркуляции, отеком, альвеолярными кровоизлияниями, ателектазами, формированием гиалиновых мембран и изменением растяжимости.
У новорожденных дыхательный объем в первые часы жизни поддерживается преимущественно за счет баланса между эластической тягой самих легких и наружной тягой грудной клетки и дыхательных мышц (224,243). При сокращении диафрагмы недостаточное усилие межреберных мышц приводит к западению нижней части грудной клетки и неадекватному расправлению легких (225). В результате альвеолярного коллапса уменьшается дыхательный объем, функциональная остаточная емкость и динамическая растяжимость легких, снижается кровоток в участках ателектаза и возрастает легочное сопротивление (101,205)
Гипоксия и ацидоз вызывают спазм легочных артерий и вен (23,57,61,66,192), который приводит к развитию отека легкого (185,200,243,254). При этом в альвеолярное пространство начинает фильтроваться жидкость и белки плазмы, которые в комплексе с сывороточным фибрином образуют на поверхности альвеол гиалиновые мембраны (8,44,55,182). Туда же диффундируют и белки-ингибиторы сурфактанта (198).
Увеличивающийся внутрилегочный шунт венозной крови, вследствие уменьшения кровотока через ателектазированные участки легких, усугубляет уже имеющуюся гипоксемию (5,60,214). Гипоксия и ацидоз обусловливают спазм легочных артерий и развитие легочной гипертензии, сопровождающейся появлением внелегочного шунтирования венозной крови через открытые артериальный проток и овальное окно. На внутри- и внелегочное шунтирование крови может приходиться до 80% сердечного выброса (71,72,145,209). Нарастающая гипоксемия и ацидоз отрицательно влияют на сократительную способность миокарда (6,66,74,208). Более чем у половины новорожденных с РДС развивается транзиторная дисфункция миокарда левого желудочка (36). Прогрессирование недостаточности левого желудочка приводит к развитию отека легких, а в наиболее тяжелых случаях - к легочному кровотечению (216,222,270).
Частота развития РДС обратно пропорциональна сроку гестации (137,276). Анатомо-физиологические особенности недоношенных детей в ранний период адаптации могут оказывать существенное влияние на течение РДС.
Одной из основных особенностей недоношенного ребенка является незрелость легочной паренхимы. Выживаемость их зависит от формирования эффективной площади поверхности для газообмена и функциональной системы легочного сурфактанта. Легкие недоношенного ребенка характеризуются сниженным количеством альвеол по сравнению с доношенными новорожденными (190). Хотя число альвеол у разных детей любого гестационного возраста и может варьировать в довольно широких пределах (159). Формирование терминального мешочка и альвеол как структурной единицы начинается с 24 недели гестации, в это же время происходит интенсивная дифференциация незрелого кубовидного эпителия в альвеоциты I и II типа (111). Развитие крупных артерий и вен в паренхиме легкого следует за развитием бронхиальных дыхательных путей и завершается на 16 неделе гестации. Разрастание капиллярной сети происходит одновременно с развитием будущих воздушных промежутков (мешочков и альвеол) (173). Радиус формирующихся альвеол, у недоношенных детей тесно связан с гестационным возрастом. Согласно закону Лапласа, чем меньше радиус, тем большее давление требуется для поддержания альвеол в расправленном состоянии (263,264). У преждевременно родившихся детей, контакт легкого с атмосферным кислородом приводит к нарушению процесса образования новых альвеол, в результате чего общее количество альвеол становится меньше, но размер их может увеличиться (280). При этом, у недоношенных детей наиболее эластичной структурой легкого являются трахеальные сегменты, а в легочной ткани происходят разрывы даже при малом давлении (159). Это может привести к развитию синдрома утечки воздуха и усугублению имеющейся дыхательной недостаточности. Устойчивость дыхательных путей к разрывам зависит от появления и переплетения волокон коллагена и эластина в них. В экспериментах на животных установлено, что образование эластина несколько отстает от формирования коллагена в респираторных путях формирующихся легких (284). Таким образом, на фоне ателектаза альвеол крупные воздухоносные пути глубоко недоношенного становятся наиболее растяжимой частью легкого, а вентиляция паренхимы превращается в вентиляцию мертвого пространства (159).
Критерии включения и исключения из исследования
Объект, критерии включения: недоношенные 1-х суток жизни, гестационный возраст 36 недель, масса тела при рождении 900 г, клинический и/или рентгенологический диагноз респираторный дистресс синдром: Критерии исключения: врожденные пороки развития, влияющие на течение клинической картины (врожденные пороки сердца со значимым изменением гемодинамики, врожденные пороки развития дыхательных путей и легких и т.д.) интраперивентрикулярные кровоизлияния III-IV степени; Критерии оценки включали следующие параметры: Клинические (динамика клинических признаков дыхательной недостаточности, аускультативной картины в легких, окраски кожных покровов, массы тела, диуреза, увеличение объема питания); Скорость изменения параметров ИВЛ (Юг, Pin, VR); Динамику параметров механики дыхания (Raw - аэродинамическое сопротивление, С - динамическая растяжимость системы легкие - грудная клетка) Динамика вычисляемых индексов оксигенации, SpC /FiCb, инвазивности и эффективности ИВЛ Мониторирование показателей гемодинамики, пульсоксиметрии (ЧСС, АД и БрОг); лабораторные данные (общий анализ крови, газы крови и КОС). После проведенного лечения оценивали: Длительность ИВЛ и длительность ИВЛ с использованием гипероксических газовых смесей (FiC 2 0,3), Частоту развития осложнений интенсивной терапии Длительность лечения в отделении интенсивной терапии С целью исключения врожденных пороков развития и оценки мозгового кровотока детям проводились нейросонография и эхокардиография.
Для решения поставленных задач нами было обследованы 67 новорожденных, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии городской больницы № 70 г. Москвы в 2002-2005 г.г., с респираторным дистресс синдромом, потребовавшим проведения искусственной вентиляции легких. Гестациопный возраст детей составлял от 27 до 36 недель, масса тела при рождении от 900 до 2950 г, из них мальчиков - 36, девочек -31. Из двойни родилось 21 детей. Средняя масса тела при рождении обследуемых детей составила в основной группе 1863,0±68,3 г, в контрольной - 1906±88,7, средний гестациопный возраст 32,5±0,47 и 33,5±0,34 недели соответственно.
Сразу после проведения в родильном блоке комплекса первичных и реанимационных мероприятий (на основе приказа № 372 МЗ РФ.) все дети были переведены в специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных на базе родильного дома городской больницы № 70 г. Москвы, где им проводилась интенсивная посиндромная терапия. Учитывая расположение отделения реанимации и родильного блока негативные факторы транспортировки (переохлаждение, снижение концентрации кислорода в воздушной смеси) были сведены к минимуму.
В зависимости от характера проводимой терапии недоношенные новорожденные были разделены на 2 группы. Основная группа получала комплексную терапию РДС + Мукоза композитум; контрольная группа - комплексную терапию РДС.
При анализе анамнеза достоверных различий в возрасте матерей отмечено не было, однако в основной группе преобладали повторнобеременные женщины (72,7%), при чем у 30,3% женщин это была 4 беременность и более, в группе контроля количество первобеременных и повторнобеременных распределилось примерно поровну.
Все обследованные дети родились от женщин с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, осложненным течением беременности и родов.
Как видно из таблицы 1, в основной группе экстрагенитальная патология встречалась у 63,6% матерей (хронический тонзиллит, хронический бронхит, холецистит, вегетососудистая дистония, хронический пиелонефрит, цистит, эндокринная патология и др.). В контрольной группе у 70,6% женщин наблюдался соматически отягощенный анамнез. Существенных различий по характеру патологии в группах не отмечено.
При анализе анамнеза матерей выявлена высокая частота гинекологической патологии, отягощенного акушерского анамнеза, неблагоприятного течения данной беременности и родов (таблицы 2 и 3). Таблица 2 Характеристика акушерско-гинекологического анамнеза матерей Параметры Основная группа (п=33) Контрольная группа (п=34) абс % абс % Отягощенный гинекологический анамнез 24 72,7% 30 88,2% Отягощенный акушерский анамнез 24 72,7% 21 61,8% Медаборты 14 42,4% 12 35,9% Самопроизвольные выкидыши 9 27,3% 6 17,7% Хронический аднексит 10 30,3% 4 11,8% Эрозия шейки матки 8 24,2% 15 44,1% Дисфункция яичников 4 12,1% 6 17,7% Первичное бесплодие 6 18,2% 5 14,7% Кольпит 2 6,1% 1 2,9% Миома матки 1 3,0% 2 5,9% Таблица З Частота неблагоприятных факторов в течении беременности и родов у матерей Параметры Основная группа (п=33) Контрольная группа (п=34) абс % абс % Отягощенный акушерский анамнез 24 72,7% 23 67,7% Токсикоз в 1 триместре 12 36,4% 9 26,5% Истмико-цервикальная недостаточность 5 15,2% 3 8,8% Гестоз 13 30,4% 13 38,2% Угроза в 1 триместре беременности 21 63,6% 17 50% Угроза во 2 триместре беременности 20 60,6% 14 41,2% Угроза в 3 триместре беременности 11 33,3% 9 26,5% ОРВИ 9 27,3% 15 44,1% Анемия 5 15,2% 5 14,7% 1 роды 22 66,7% 26 76,5% 2 роды 11 33,3% 8 23,5% Осложнения в родах 30 90,9% 29 85,3% ПРПО 12 36,4% 15 44,1% Кесарево сечение 28 84,9% 22 67,7% Экстренное кесарево сечение 25 75,8% 19 55,9% Отслойка плаценты 8 24,2% 4 121,8% Декомпенсация ХФПН 5 21,2% 9 26,5%
Из проведенного анализа историй родов (данные по группам обобщены в таблицах 2-3) выяснено, что до 73% женщин в основной и 68% женщин в контрольной группах имели осложненный акушерский анамнез (повторные медицинские аборты, самопроизвольные выкидыши). Неблагоприятное течение беременности отмечено в 93,9% случаев в основной и 91,2% в контрольной группах (угроза прерывания, токсикозы I и II половины, гестоз). 27,3 % женщин основной группы во время данной беременности перенесли ОРВИ или отмечали обострение хронических воспалительных процессов, в контрольной группе - 44,1%. Роды были первыми в 66,7% и 76,5% случаев в основной и контрольной группах соответственно. У 90,9% женщин в основной и 85,3% в контрольной группах встречались такие осложнения родов, как: частичная или полная отслойка плаценты, декомпенсация ХФПН, аномалии предлежания, преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО), роды двойней. В 100 % случаев роды были преждевременными.
Частота встречаемости различных неблагоприятных анте- и интранатальных факторов в исследуемых группах достоверно не различалась, что свидетельствует о репрезентативности групп обследованных больных.
Таким образом, сопоставлялись особенность течения РДС и эффективность его терапии в 2-х группах детей, характеристика которых представлена в таблицах 4-6.
Наблюдаемые дети родились с массой тела при рождении от 900 до 2950 г и гестационным возрастом от 27 до 36 недель, большинство из них были с массой тела до 2000 г и гестационным возрастом 32-35 недель.
Внутри групп частота рождения мальчиков была выше, чем девочек. Около 30% случаев в каждой группе дети были от многоплодной беременности. У всех исследуемых детей оценка по шкале Сильвермана в первые 10 минут жизни была не выше 6 баллов.
Методика проведения и результаты эксперимента
Для выявления бронхолитической активности Мукоза композитум проведено исследование в условиях in vivo на морских свинках самцах и самках массой 550-800 г на модели гистамин-индуцированного бронхоспазма. Регистрацию дыхания осуществляли с помощью плетизмографа.
При введении препарата на фоне развившегося бронхоспазма (доза гистамина 40 мкг/кг - летальная доза) эффект наступал очень быстро, продолжительность полного бронхоспазма не превышала 20 сек. К концу первой минут достигалось 50%-ное восстановление амплитуды дыхания, а концу 2-3 минуты - дыхания восстанавливается полностью.
Животные, которым вводили внутрибрюшинно 0,5 мл физиологического раствора (группа контроля) погибали от гистаминового бронхоспазма в 4-х случаях из 6 (66,7%). На фоне введения Мукоза композитум погибли только 2 животных из 8 (25%).
Как показано в таблице, превентивное внутрибрюшинном введение Мукоза композитум замедляло скорость развития гистаминового бронхоспазма (р 0,01). Введение препарата Мукоза композитум ускоряло разрешение бронхоспазма, индуцированного гистамином.
Таким образом, введение препарата Мукоза композитум в дозе 0,5 мл морским свинкам достоверно облегчало течение бронхоспазма, индуцированного внутритрахельным введением гистамина, увеличивало скорость разрешения бронхоспазма и снижало летальность.
Учитывая данные наших экспериментальных исследований, которые показали высокую терапевтическую эффективность препарата Мукоза композитум, а также большое количество работ отечественных и зарубежных авторов по применению данного лекарственного средства, было принято решение использовать его в комплексной терапии респираторного дистресс синдрома у новорожденных. Как было представлено в главе 2, нами было обследовано и пролечено в динамике 67 детей. Все новорожденные были разделены на 2 группы. В основной группе (п=33) дети получали комплексную терапию РДС, в состав которой входил препарат Мукоза композитум. В контрольной (п=34) - комплексную терапию РДС
При оценке динамики показателей кислотно-основного состояния было выявлено, что, несмотря на проводимую терапию, в первые 3 часа жизни в обеих группах сохранялся компенсированный ацидоз. В обеих группах в этот же промежуток времени отмечалась гипоксемия (Таблица 11).
К шести часам жизни показатели рН достигали значений нормы в обеих группах и оставались стабильными на протяжении всего периода наблюдений.
Вместе с тем средний уровень рСЬ оставался относительно низким в течение первых суток жизни в контрольной группе. При анализе средних показателей рОг внутри групп минимальные значения были зарегистрированы у детей основной группы в возрасте 3 часов жизни, а в контрольной в возрасте 6 часов, что может косвенно указывать на нарушенную диффузию кислорода через альвеолярные мембраны. Динамика изменения рОг и рСОг представлена в таблице 11.
Тенденция к нормализации рОг на фоне проводимого лечения появлялась у детей основной группы с 6 часов жизни, а у детей контрольной группы только со 2 суток жизни. Достоверно выше значения показателя рОг были у детей основной группы только в возрасте 6,12 и 48 часов жизни.
Обращает на себя внимание тот факт, что в обеих группах средние значения рС02 не выходили за пределы физиологической нормы. Кроме того, динамическая характеристика изменения газового состава крови указывает на то, что в обеих группах происходило ухудшение оксигенации в интервале от 3 до 12 часов жизни при удовлетворительной вентиляции, что может быть объяснено разницей диффузионной способности кислорода и углекислого газа. Достоверных различий внутри групп выявлено не было.
Нами был проведен динамический анализ основных параметров ИВЛ, использовавшихся при ведении детей рассматриваемых групп.
Оценка динамики изменения FiC 2 выявила, что максимальные концентрации кислорода (в среднем 60%) использовались в течение первых 6-12 часов жизни у всех обследованных новорожденных. В контрольной группе данный показатель постепенно снижался до 50% (48,62+6,15) к 7 суткам. В основной группе происходило более динамичное снижение концентрации кислорода в дыхательной смеси, что привело к достоверным различиям между группами на 2, 4, 5 и 6 сутки. (Рисунок 1). К 7 суткам жизни этот показатель составлял около 30% (32,0+3,18) у детей основной группы.
